Informe para la Comisión de Infecciones del Hospital Universitario Son Dureta
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Fármaco: Rifaximina Indicación clínica estudiada: Tratamiento de la encefalopatía hepática refractaria a disacáridos no-absorbibles. Autores: Dr. Manel Pinteño. Revisores: Dra. Ana Salas, Dr. José Luis Pérez, Dr. Francesc Puigventós Fecha de redacción: 16/02/05
Facultativo que efectuó la solicitud de inclusión del medicamento: Dr. Moitinho y Dr. Ginard Servicio: Digestivo Fecha recepción de la solicitud: 27/01/04 Petición a título: Individual X Consenso Servicio Consenso + Jefe
Nombre genérico: Rifaximina Nombre comercial: Zaxine® , Spiraxin®. Laboratorio fabricante: Cantabria, Bama Geve Grupo terapéutico. Denominación: Antiinfecciosos intestinales: antibióticos Código ATC: A07AA Vía de administración: Oral Tipo de dispensación: Receta Médica Vía de registro: EMEA X Reconocimiento mutuo Nacional
4.1 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas. - España: Enterocolitis bacteriana resistente al tratamiento sintomático en pacientes de riesgo por patología asociada, inmuno-depresión o edad avanzada. Colitis pseudomembranosa en pacientes resistentes a la vancomicina, diverticulitis aguda. También está indicado como profilaxis pre y post operatoria en cirugía del tracto gastrointestinal y como terapia coadyuvante en la hiperamoniemia. - FDA: Tratamiento de la diarrea del viajero producida por E. coli - Indicación clínica solicitada en HSD: tratamiento de la encefalopatía hepática refractaria a disacáridos no-absorbibles. 4.2 Mecanismo de acción. Antibiótico del grupo de la rifampicina. La rifaximina inhibe la síntesis del ARN bacteriano al unirse a la ARN-polimerasa dependiente de ADN. Aunque las células humanas también tienen este enzima a nivel mitocondrial, parece que las rifamicinas son incapaces de atravesar las membranas mitocondriales, por lo que presenta poca citotoxicidad en seres humanos. Presenta un amplio espectro de acción sobre bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, tanto aerobias como anaerobias, como puede verse en la siguiente tabla (Gillis JC 1995):  4.3 Posología. La posología en adultos es de 200 mg/6 horas, administrados hasta la remisión de los síntomas, aunque no se aconseja sobrepasar los 7 días de tratamiento. Esta dosis puede ser aumentada a 400 mg/8 horas en pacientes con complicaciones. No se recomienda superar los 1600 mg/día. 4.4 Farmacocinética. La Rifaximina tiene una absorción prácticamente nula en el tracto gastrointestinal (<1%) cuando se administra por vía oral. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.Como tratamiento estándar actual, en nuestro Hospital se utilizan los disacáridos no-absorbibles (lactulosa). Como alternativa, en caso de pacientes refractarios a disacáridos no-absorbibles, se utiliza el aminoglucósido neomicina.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. En la actualidad, el tratamiento de elección de la encefalopatía hepática son los disacáridos no-absorbibles (lactulosa y lactitol). Para pacientes refractarios a disacáridos en nuestro hospital se está utilizando el aminoglucósido neomicina. Ensayos clínicos randomizados docle ciego: Se ha recuperado un ensayo clínico que compara disacáridos (lactitol) con rifaximina (Mas 2003), y se dispone de 2 ensayos clínicos que comparan rifaximina con neomicina (Miglio 1997, Pedretti 1991) en el tratamiento de la encefalopatía hepática. a. Mas A, et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial. J Hepatol. 2003 Jan;38(1):51-8
*p<0.01 ; **p<0.05 ; Ns: Nos significativo Las características basales de ambos grupos eran comparables. La eficacia global de ambas terapias fue similar: se obtuvo una mejora o una regresión total del episodio en un 81.6% en el grupo rifaximina y en un 80.4% en el grupo lactitol. En el grupo de pacientes tratados con rifaximina se observó una mejor evolución del índice de PSE, debido a un mayor efecto del fármaco en dos componentes del índice: anormalidades del EEG y niveles de amonio en sangre. No se produjo ningún acontecimiento adverso serio relacionado con cualquiera de los tratamientos durante el estudio. b. Miglio F, et al. Rifaximin, a non-absorbable rifamycin, for the treatment of hepatic encephalopathy. A double-blind, randomized trial. Curr Med Res Opin. 1997;13(10):593-601. Ensayo clínico doble ciego, randomizado y controlado para evaluar la eficacia y la seguridad de rifaximina en comparación con neomicina en el tratamiento a corto y largo plazo de la encefalopatía hepática. Se incluyeron 60 pacientes diagnosticados de cirrosis hepática con encefalopatia hepática grados I-II, asignando a los pacientes aleatoriamente a uno de los tratamientos siguientes: rifaximina 400mg tres veces al día, o neomicina 1g tres veces al día. Ambos fármacos se administraron durante 14 días consecutivos cada mes, por un período de seis meses.
*p<0.001 ; Ns: No significativo La variable de eficacia principal fue mejora del cuadro de la encefalopatía hepática en al menos un grado. Se evaluaron 49 pacientes (25 rifaximina y 24 neomicina).En todos ellos se observó una reducción progresiva estadísticamente significativa del grado de la encefalopatía hepática (p<0.001), sin diferencias entre ambos grupos. También disminuyeron de forma estadísticamente significativa los niveles de amonio en sangre (de 210.2 (±65.6) a 88.9 (±39.6) mcg/100ml para rifaximina (p<0.001) y de 202.1 (±60.1) a 86.2 (±42.9) mcg/100ml para neomicina (p<0.001), sin detectar diferencias estadísticamente significativas entre los dos tratamientos. El bajo número de pacientes del estudio no permitió obtener información acerca de la seguridad de los fármacos. c. Pedretti G, et al. Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial. Ital J Gastroenterol. 1991 May;23(4):175-8. Ensayo clínico doble ciego, randomizado y controlado para compara la eficacia y la seguridad de rifaximina y neomicina en el tratamiento del la hiperamoniemia en la encefalopatía portal sistémica (PSE). Se incluyeron 30 pacientes cirróticos con grados I a III de PSE, excluyéndose los pacientes con carcinoma hepatocelular, hemorragias gastrointestinales, diabetes, insuficiencia renal y patología concomitante del sistema nervioso central. Se asignaron aleatoriamente 15 pacientes a cada uno de los siguientes grupos de tratamiento: rifaximina 400 mg/8h o neomicina 1gr/8h. La duración del tratamiento fue de 21 días consecutivos.
* p<0.01 ** p<0.05 La edad, el sexo, la función hepática y renal, el nivel de PSE, el EEG y el Number Connection Test (NCT) eran similares en ambos grupos. Al final del tratamiento se obtuvo una disminución estadísticamente significativa de todas las variables para ambos grupos. La comparación entre ambos grupos obtuvo diferencias estadísticamente significativas en la amoniemia a partir de la segunda semana de tratamiento (p<0.005). Para el resto de variables no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en la comparación entre ambos grupos. En el grupo rifaximina no se observaron efectos secundarios atribuibles a la terapia. En el grupo neomicina, en un 26% de los pacientes aumentaron la urea y la creatinina plasmáticas, y un 33% de los pacientes presentaron problemas de tolerancia gastrointestinal (náuseas, vómitos, dolor abdominal…). 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones. Se dispone de una revisión sistemática de “The Cochrane Database of Systematic Reviews”, sobre el uso de disacáridos no-absorbibles en el tratamiento de la encefalopatía hepática (Als-Nielsen B, et al 2005), y el metaanálisis del mismo autor publicado en el BMJ (Als-Nielsen B, et al. 2004)
Una mayor eficacia de disacáridos no-absorbibles versus placebo o no intervención se obtiene sólo cuando se tienen en cuenta todos los ensayos, incluyendo los de baja calidad (RR 0.62 ;IC95% 0.40-0.83). Si sólo se tienen en cuenta los ensayos clínicos de alta calidad, no se obtiene dicha superioridad (RR 0.92 ;IC95% 0.42-2.04), por lo que se deduce que no hay suficiente evidencia para apoyar o refutar el uso de disacáridos no-absorbibles en el tratamiento de la encefalopatía hepática. 
Los antibióticos parecen ser superiores a los disacáridos no-absorbibles en el tratamiento de la encefalopatía hepática. Todos los ensayos realizados para comparar antibióticos con disacáridos no-absorbibles en el tratamiento de la encefalopatía hepática se han diseñado para demostrar equivalencia. El análisis de la Cochrane muestra que los antibióticos parecen ser estadísticamente superiores a los disacáridos no-absorbibles en mejorar la encefalopatía hepática y disminuir la amoniemia. Sin embargo, no está claro si estos efectos son clínicamente importantes. Dada la evidencia de los ensayos clínicos que comparan vs. placebo, el riesgo del multiresistencia derivado del uso de antibióticos, y el mayor riesgo potencial de acontecimientos adversos de los antibióticos, la evidencia es escasa para recomendar los antibióticos en primera línea de tratamiento de la encefalopatía hepática. Comparado con disacáridos no-absorbibles, los antibióticos son superiores en mejorar el cuadro de encefalopatía hepática (RR 1.24 CI 95% 1.02 - 1.50; 10 ensayos). Si desglosamos en función del antibiótico el análisis da más favorable para rifaximina (neomicina: RR 1.17 CI 95% 0.94 - 1.44; 5 ensayos; rifaximina RR 1.24 CI 95% 1.02 - 1.50; 5 ensayos). Los pacientes en el grupo de disacáridos tardaron una media de seis segundos más para realizar el Number Connection Test (WMD 6.4 segundos, CI95% 1.4 - 11.3; 6 ensayos) y tenían una concentración más alta de amonio en sangre el final del tratamiento (4.0 [mu]g/dl, IC95% 0.1 - 7.9; 10 ensayos). No encontraron ninguna diferencia estadísticamente significativa entre disacáridos y antibióticos en lo que se refiere a mortalidad (RR 0.90, IC95% 0.48 - 1.67; 5 ensayos) o en los acontecimientos adversos (RR 1.62, IC95% 0.57 - 4.5: 8 ensayos). Todos los acontecimientos adversos divulgados eran leves y gastrointestinales (diarrea, flatulencia, dolor abdominal, o náuseas).  5.4 Evaluación de fuentes secundarias. -Micromedex Drug-Dex:
- Revisiones no-sistemáticas: Se ha recuperado una revisión no-sistemática sobre rifaximina (Gobernado et al, 2004), que concluye que, en el tratamiento de la encefalopatía hepática, los pacientes en tratamiento con rifaximina responden más rápido que con disacáridos no-absorbibles, y con una tendencia a una mayor mejoría del estado mental a los 60-90 días. En comparación con neomicina, rifaximina consigue un descenso de la amoniemia significativamente mayor y una mayor tendencia a la mejora de varios parámetros clínicos, aunque en algún estudio no se encontraron diferencias entre neomicina y rifaximina asociadas a lactulosa.
Tanto rifaximina como neomicina se absorben escasamente cuando se administran por vía oral (rifaximina <0.01%, neomicina <3%). Sin embargo, estos pacientes suelen tener cirrosis hepática y ascitis, por lo que su función renal es muy lábil, y una mucosa intestinal hiperémica por la hipertensión portal, por lo que la absorción de estos fármacos puede verse incrementada, con el consiguiente riesgo de toxicidad (Berk DP 1970, Bac DJ 1993, Westphal JF 1993 y 1997, Morgan DJ 1995, Tschida SJ 1995).
7.1-Coste tratamiento/ día.
Se estima que durante un año serán tratados un total de 8-10 pacientes con el nuevo fármaco.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos. Propuesta. -Resumen de los aspectos más significativos: En el tratamiento de la encefalopatía hepática refractaria a tratamiento con disacáridos no-absorbibles, se emplea en nuestro medio Neomicina. La calidad de las evidencias que dan soporte a está práctica es débil. Hay también pocos ensayos de calidad y con tamaño muestral suficiente con Rifaximina.
- Propuesta de clasificación: Categoría D: Incluir en la GFT con recomendaciones específicas: incluir para el Servicio de Digestivo en la indicación de tratamiento de la encefalopatía hepática refractaria a disacáridos no-absorbibles.
- Mas A, et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial. J Hepatol. 2003 Jan;38(1):51 - Miglio F, et al. Rifaximin, a non-absorbable rifamycin, for the treatment of hepatic encephalopathy. A double-blind, randomized trial. Curr Med Res Opin. 1997;13(10):593-601. - Pedretti G, et al. Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial. Ital J Gastroenterol. 1991 May;23(4):175-8. - Micromedex Drug-Dex Drug Evaluations: Rifaximin and Neomycin. - Als-Nielsen B, et al. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005. - Als-Nielsen B, et al. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. BMJ 2004;328:1046-50. - Gobernado M, et al. Rifaximina. Rev Esp Quimioterapia 2004;17(2):141-53. - Westphal JF, et al. Clinical pharmacokinetics of newer antibacterial agents in liver disease. Clin Pharmacokinet 1993;24(1):46-58. - Westphal JF, et al. Drug administration in chronic liver disease. Drug Saf 1997;17(1):47-73. - Morgan DJ, et al. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. An update. Clin Pharmacokinet 1995;28(5):370-91. -Tschida SJ, et al. Anti-infective agents and hepatic disease. Med Clin North Am 1995;79(4):895-917. - Gillis JC et al. Rifaximin a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potencial in conditions mediated by gastrointestinal bacteria. Drugs 1995;49(3):467-84. - Berk DP et al. Deafness complicating antibiotic therapy of hepatic encephalopathy. Ann Intern Med 1970:73;393-6. - Bac DJ et al. Small Bowel wall function in patients with advanced liver cirrhosis and portal hypertension: studies on permeability and luminal bacterial overgrowth. Eur J Gastroenterol 1993;5:383-7. - Fichas técnicas de los medicamentos. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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