Bases genéticas de la vulnerabilidad a la depresión






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Modelos de herencia en la depresión

Como acabamos de ver, en la depresión existen factores genéticos que se transmiten de generación en generación y que están implicados en el riesgo para el trastorno. El reto de la genética molecular durante las últimas dos décadas ha sido intentar la identificación de genes o de sus mutaciones, proceso que analizaremos posteriormente.

Ya que en la posible identificación de genes un paso esencial es conocer el modelo de segregación o transmisión de la enfermedad dentro de la familia, comentaremos brevemente algunas de las hipótesis propuestas a este respecto en el trastorno unipolar.

Los modelos mendelianos de herencia son fácilmente identificables en un análisis segregacional cuando el número de hijos en cada generación es suficientemente numeroso; en ese caso, los porcentajes de afectados y el sexo de los mismos darán las claves del tipo de herencia mendeliana al que se ajustan: i) de tipo dominante; ii) de tipo recesivo; iii) ligada al sexo.

Son excepcionales, por no decir inexistentes, genealogías pertenecientes a enfermos con trastorno unipolar o formas graves de depresión mayor donde se pueda identificar un patrón de herencia mendeliano. Si nos aproximamos al posible modelo de herencia para la depresión mayor, los modelos de umbral de susceptibilidad son, quizás, los que mejor explican la transmisión de la enfermedad. En ellos se asume que la variable "susceptibilidad para desarrollar la enfermedad" se distribuye de forma continua en la población, de tal manera que sólo aquellos individuos que sobrepasan un determinado umbral de susceptibilidad manifiestan el trastorno. Según estos modelos, los familiares de individuos afectados tendrían por término medio una susceptibilidad mayor para padecer la enfermedad que la de la población general.

Dentro de esta idea del umbral de susceptibilidad es, básicamente, el modelo poligénico-multifactorial (acción aditiva combinada de muchos genes y factores ambientales), el más aceptado en la actualidad.

¿Dónde están localizados el gen o genes involucrados en la vulnerabilidad para la depresión?

Dos estrategias principales se han seguido en las últimas décadas para la búsqueda de los genes involucrados en el origen de la depresión: los estudios de ligamiento y los estudios de asociación. En ambos casos los investigadores trabajan sobre muestras de DNA de los pacientes y de controles analizando zonas conocidas del genoma que tienen la cualidad de no ser siempre idénticas entre los individuos, es decir, zonas polimórficas. Por tanto, y dada la importancia de comprender lo que es un marcador genético, se explica brevemente a continuación.

Marcadores genéticos: concepto de polimorfismo

Un polimorfismo se define como: i) una secuencia de DNA que se transmite de generación en generación de forma simple, es decir, según los modelos mendelianos clásicos y ii) que la secuencia (que puede ser tan corta como un solo nucleótido o bien ser un fragmento de longitud considerable) debe tener por definición dos o más formas diferentes en la población; estas "variantes" genéticas se denominan alelos.

Dado que nuestra dotación genómica es diploide (2n), es decir, tenemos dos copias de todo el genoma (una procedente de la madre y otra del padre), los alelos podrán combinarse de diferente manera en cada individuo. Así, para el polimorfismo a, la combinación de un alelo a1, proveniente de la madre y la de un alelo a2, proveniente del padre, dará lugar a un individuo genéticamente heterozigoto a1a2. Si el alelo menos frecuente de este polimorfismo está presente en la población en una frecuencia igual o superior al 1% diremos que a es polimórfico. Si conocemos la ubicación en el genoma de este polimorfismo a, podremos utilizarlo como marcador genético.

Estudios de ligamiento

En los análisis de ligamiento (linkage, en inglés) normalmente son utilizadas genealogías en las que la enfermedad se presenta en distintos familiares y en las que se observa un patrón de herencia mendeliano. En estas familias se estudia la segregación de un determinado marcador genético cuya ubicación conocemos ya en el genoma y se observa si hay independencia entre la transmisión de la enfermedad y los diferentes alelos de dicho marcador. En el caso de que la enfermedad y un determinado alelo se transmitieran conjuntamente podríamos postular la existencia de un gen para la enfermedad situado cerca del polimorfismo utilizado como marcador. La transmisión a la descendencia del marcador y del gen para la enfermedad se habría producido conjuntamente debido a su proximidad. "Estar ligados" significa que marcador y enfermedad se transmiten conjuntamente en la misma región cromosómica más a menudo de lo que se esperaría por azar; en este caso, en un estudio de ligamiento observaremos valores de "lod score" (una estimación estadística de esta probabilidad) superiores a 3.

Sin embargo, si el marcador y el gen que determina la enfermedad se encuentran en diferentes cromosomas o en el mismo cromosoma, pero a cierta distancia de tal manera que permite su separación por entrecruzamiento durante la meiosis, no habrá ligamiento y la transmisión de ambos será independiente; en este caso los valores de "lod score" son inferiores a -2. Valores comprendidos entre -2 y 3, nos estarían indicando que los resultados no son concluyentes y que, por tanto, no podemos ni aceptar ni descartar el posible ligamiento del marcador con la enfermedad25.

Estudios de ligamiento en la Depresión Mayor

Los estudios de ligamiento han sido muy numerosos en la investigación genética del trastorno bipolar, pero escasos en la búsqueda de genes para depresión mayor. La falta de un modelo mendeliano de herencia para este trastorno, la sospechada heterogeneidad etiológica en dicho diagnóstico y la dificultad de definición de caso han sido, entre otras, las razones para los escasos estudios de ligamiento realizados hasta la fecha. Algunos de los más interesantes, por su diseño y composición de las muestras de familias se recogen en la tabla 1.

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En estos estudios sólo algunos investigadores han utilizado una definición de enfermedad que pretende delimitar un subtipo claramente endógeno; a pesar de ello, el estudio de Balciuniene y col26 que analiza la existencia de ligamiento bajo la definición fenotípica de "depresión mayor recurrente", o el de Wilson y col27, con la misma aproximación, no encuentran valores de "lod score" claramente positivos.

Otros estudios de ligamiento en depresión mayor se han basado en definiciones extraordinariamente amplias del fenotipo28-30 y en ninguno de ellos ha podido ser reconocida una posible zona de ligamiento.

La comprensión de estos resultados de estudios de ligamiento mayoritariamente negativos, y a veces contradictorios entre grupos, debe hacerse desde el reconocimiento de las limitaciones de un método que es útil estadísticamente cuando se trata de enfermedades de clara herencia mendeliana y donde hay genes de efecto mayor implicados.

En los análisis de ligamiento es primordial el correcto reconocimiento del fenotipo de los individuos. Por este motivo es tan importante una adecuada definición de "caso". Al establecer la prevalencia psiquiátrica de una familia para un posterior análisis de ligamiento pueden existir "falsos negativos", personas que aún no han enfermado pero que lo harán en un futuro, o "falsos positivos", diagnósticos erróneos o diagnósticos que cambian posteriormente. Existen factores de corrección que pueden ser aplicados en función de las edades de los miembros de la genealogía y las edades de máximo riesgo descritas desde los estudios epidemiológicos, si bien esto complica mucho los cálculos y hace menos potente estadísticamente el análisis.

Por otro lado, la heterogeneidad genética ha sido propuesta por algunos autores para justificar los contradictorios resultados obtenidos hasta ahora.

En una enfermedad genéticamente compleja, y probablemente heterogénea es altamente improbable que ningún estudio individual tenga el suficiente poder como para dar un resultado claramente positivo. En este sentido, si algún gen de efecto mayor es detectado mediante este método en el futuro, quizás pueda explicar la enfermedad en determinados linajes, pero no en otros.

Estudios de Asociación en Depresión Mayor

En un estudio de asociación se compara la frecuencia de un posible alelo de riesgo de un gen candidato en personas afectadas por una misma enfermedad, con la frecuencia en individuos sanos del mismo grupo étnico o poblacional. Esta comparación puede poner de manifiesto la existencia de una "asociación" positiva entre un alelo, o combinación de alelos, y la enfermedad, en el caso de encontrar una frecuencia significativamente elevada del alelo en el grupo de enfermos, con respecto al grupo control.

El análisis de asociación es un tipo de cálculo tradicional en epidemiología, siendo utilizado muy frecuentemente en el estudio de otros factores de riesgo para la enfermedad no necesariamente genéticos. A continuación se explica, brevemente, el diseño y estimación de riesgos conferidos por alelos o genotipos de interés en el contexto de los estudios de asociación genética en caracteres complejos.

Cálculo del riesgo relativo para genes candidatos

Dada una población de enfermos en que a individuos presentan el alelo de riesgo y c no lo presentan, y, siendo las respectivas frecuencias absolutas en controles sanos iguales a b y d, podemos construir la tabla de la figura 2: el test de significación estadística más adecuado para valorar si la distribución del marcador genético es equiparable entre enfermos y controles, es una prueba de c2 de un grado de libertad. Sin embargo, puede ser muy útil también disponer de una medida del riesgo relativo conferido por el polimorfismo considerado. En una población de individuos, este riesgo se calcula dividiendo la proporción de casos observada entre los portadores del alelo de riesgo [a / (a+b)], por la proporción de casos observada entre los no-portadores del alelo de riesgo [c / (c+d)].

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Cuando sólo una pequeña proporción de la población está afectada por la enfermedad, como ocurre en el caso de enfermedades poco frecuentes, a es muy pequeña respecto a b, y c muy pequeña respecto a d. En estos casos, el riesgo se aproxima a (a x d) / (b x c). Si nos fijamos, en esta relación se compara el número de casos que irían a favor de la hipótesis (a = enfermos con el marcador y d = sanos sin el marcador) respecto a aquellos casos que la contradicen (c = enfermos sin el marcador y b = sanos con el marcador). En sentido estricto, este cociente (o razón de productos cruzados) es denominado odds ratio (OR) aunque con frecuencia este término y el de riesgo relativo se confunden y utilizan de manera indistinta.

El OR indica cuántas veces es más frecuente la enfermedad en individuos que poseen el marcador que en individuos que no lo poseen. Una OR igual a 1 (o que no difiera significativamente de 1) indica que no hay diferencia en lo que se refiere a la susceptibilidad para la enfermedad en individuos con el marcador estudiado o sin él. En cambio, un riesgo relativo mayor que 1 indica que ese marcador confiere susceptibilidad para la enfermedad. El valor de OR debe acompañarse siempre de un intervalo de confianza (normalmente del 95%). Este rango de confianza es otro indicador de la significación estadística de la asociación y resulta más informativo que el simple valor de la prueba c2 y su p (probabilidad) asociada. Los resultados del análisis de asociación serán tanto más robustos cuanto menor sea el intervalo de error, es decir, cuanto más pequeño sea el intervalo de confianza. Asimismo, la asociación será tanto más significativa, cuando, no incluyendo el valor 1, los extremos del intervalo se alejen más de ese valor.

Estudios de asociación genética en depresión mayor

En la tabla 2 se detallan algunos de los estudios de asociación más relevantes llevados a cabo en trastorno unipolar desarrollados sobre genes candidatos.

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Obsérvese que el camino elegido por los investigadores se ha centrado en genes que codifican proteínas implicadas de alguna manera en las vías de neurotransmisión del sistema nervioso central. Este es el caso de los genes que codifican para los diferentes receptores de la amplísima familia de receptores de serotonina (5-HT), de los receptores de dopamina (especialmente de los genes para los receptores D3 y D4) y de genes implicados en la síntesis de enzimas como el de la tirosina hidroxilasa (TH), enzima limitante de la síntesis de dopamina, la monoamino oxidasa A (MAOA) o la catecol-O-metiltransferasa (COMT), responsables ambos de la metabolización de neurotransmisores. Otros genes como el GABRA5, implicado en la síntesis de un receptor del sistema gabaérgico, han sido igualmente investigado.

De manera muy sintética, y resumiendo los principales resultados en estudios de asociación, podemos concluir que los estudios realizados hasta el momento han encontrado fundamentalmente una asociación entre variantes alélicas de genes del sistema serotoninérgico y la depresión; entre ellos, el gen 5HTT, responsable de la síntesis del recaptador de serotonina, y los genes 5HT2A y 5HT2C responsables respectivamente de los receptores post-sinápticos 5HT2A y 5HT2C.

Estudios de asociación con genes del sistema serotoninérgico y heterogeneidad biológica y clínica en la depresión

Los estudios de asociación genética, basados en el análisis de la variabilidad normal de genes bien conocidos, han permitido investigar los efectos genéticos, en hipótesis pequeños, sobre fenotipos como la depresión en los que con seguridad están implicados también, factores de riesgo ambiental. La posibilidad de estudiar la distribución de estas variantes genéticas en subgrupos de pacientes definidos a priori en base a su perfil clínico, historia psiquiátrica familiar, o presencia de determinados marcadores biológicos, ha ayudado ha explorar la existencia de heterogeneidad genética dentro del diagnóstico de depresión mayor.

En este sentido, es bien conocida la hipótesis que clásicamente relaciona el origen de la depresión con alteraciones en el sistema serotoninérgico del sistema nervioso central. Numerosos estudios a lo largo de las últimas décadas han puesto de manifiesto la existencia de estas alteraciones. En este sentido, ha podido ser demostrado en pacientes depresivos la existencia de una reducción significativa de la concentración de serotonina en determinadas regiones del cerebro, como el hipotálamo o la amígdala, así como una reducción de la concentración de 5-HIAA en el líquido cerebroespinal31,32. Por otro lado, autores como Stanley y Mann33, Mann y col34 o Golden y col35 han demostrado la existencia de un número incrementado de receptores 5-HT2 post-sinápticos en cerebros de pacientes depresivos que cometieron suicidio.

La expresión incrementada de este tipo de receptores serotoninérgicos podría ser el resultado de una reducción en la actividad neuronal presináptica o bien de un descenso en el número de neuronas serotoninérgicas en individuos deprimidos. Por otro lado, diversos estudios36,37 han sugerido la existencia de un subgrupo de pacientes depresivos que presentarían un descenso significativo en plasma de la concentración de triptófano (aminoácido precursor de la serotonina), lo que podría resultar en una reducción de la concentración final de serotonina cerebral. Asimismo, un largo número de estudios han demostrado que muchos de los pacientes depresivos presentaban una reducción en el número de lugares de unión a imipramina [3H] en plaquetas38-41. Por estas razones, los genes que codifican para proteínas que forman parte del sistema serotoninérgico son considerados como genes candidatos para trastornos afectivos en los estudios de asociación.

Recientemente, algunos autores han descrito la existencia de una relación entre la variabilidad genética de genes que codifican para receptores serotoninérgicos (el transportador de serotonina y el receptor 5-HT2A) y diferentes perfiles de estacionalidad en pacientes con trastornos afectivos, sugiriendo un posible rol de ciertas variantes alélicas en la modulación estacional y, en último término, en la evolución clínica de los síntomas depresivos42,43.

El gen del receptor de serotonina 5-HT2A presenta un polimorfismo (102T/C) que, aunque no da como resultado una secuencia aminoacídica de la proteína alterada, se ha demostrado que se encuentra en total desequilibrio de ligamiento con otro polimorfismo (-1438A/G) localizado en la zona promotora, y por tanto de alto interés por su papel regulador en la expresión del gen44.

El polimorfismo 102-T/C del gen del receptor 5-HT2A fue analizado en 159 pacientes diagnosticados de depresión mayor según criterios DSM-IV y en 164 individuos sanos y no emparentados del mismo origen poblacional que los pacientes según un diseño clásico caso-control45,46. La versión española de la Structural Clinical Interview para DSM-IIIR (SCID)47 fue utilizada para el diagnóstico clínico de los pacientes. La severidad de los síntomas depresivos fue evaluada con la escala de Hamilton para depresión de 17 ítems (HDRS)48.

No se encontraron diferencias en la distribución de frecuencias alélicas y genotípicas para este polimorfismo entre el total del grupo de pacientes con depresión mayor y los controles. Sin embargo, fue posible detectar el efecto de este polimorfismo en algunos aspectos clínicos relacionados con la evolución del episodio depresivo mayor como el patrón estacional o el comportamiento suicida.

Se encontraron diferencias estadísticamente significativas para las distribuciones genotípicas entre los pacientes que presentaban un patrón estacional en sus episodios depresivos (DME) y aquellos pacientes que no lo presentaban (N-DME) (c2 = 10,63; P = 0,004) (Tabla 3). El riesgo de presentar un patrón estacional en los episodios depresivos era más de siete veces mayor para aquellos individuos portadores del alelo 102C que para los homocigotos 102T (95,1% de los pacientes DME eran portadores del alelo 102C versus el 72% de los pacientes N-DME (c2 = 9,45; gl = 1; P = 0,002; OR = 7,57 [95% IC: 1,65-48,08]) (Tabla 3).

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Estos resultados sugieren que la variación del gen del receptor 5-HT2A podría jugar un rol en el desarrollo de la depresión mayor con un patrón estacional y apoyan la hipótesis de la existencia de una heterogeneidad genética y etiológica subyacente al diagnóstico de depresión mayor.

El hecho de que este subgrupo de pacientes con patrón estacional presente un perfil clínico significativamente diferente caracterizado por: i) una edad de inicio de la enfermedad más temprana; ii) episodios índices más severos; iii) un mayor número de tentativas de suicidio; iv) un mayor porcentaje de melancolía; así como v) episodios depresivos de menor duración, apoyarían la existencia de una heterogeneidad clínica y etiológica dentro del total del grupo de pacientes depresivos (Tabla 4).

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Por otro lado, diferentes líneas de investigación sugieren que los factores genéticos podrían constituir un importante determinante en el comportamiento suicida49. En este sentido, diferentes autores han sugerido que los factores genéticos podrían influir en la actividad serotoninérgica modulando, de alguna manera, el riesgo para cometer suicidio50-52. Recientes estudios de asociación genética han descrito la existencia de una relación entre ciertas variantes de genes candidatos de la vía serotoninérgica y el comportamiento suicida en pacientes con depresión mayor53-55. Estos estudios, así como los comentados anteriormente con respecto al patrón estacional, coinciden a la hora de considerar al gen del receptor 5-HT2A como un gen candidato que podría representar un papel importante en la modulación de estas variables de severidad clínica asociadas a los episodios depresivos.

El análisis de este gen fue incluido en un estudio de asociación genética llevado a cabo por nuestro grupo en muestras de origen español46. El comportamiento suicida en la muestras se determinó revisando, por un lado, los historiales clínicos de los pacientes, por otro, la puntuación obtenida en el ítem 3 de la escala HDRS y finalmente, por las respuestas a un cuestionario corto basado en la entrevista SADS (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia) aplicado a cada uno de los pacientes y, como mínimo, a dos familiares de primer grado56. La ideación suicida se definió cuando la puntuación en el ítem 3 de la escala HDRS era superior a uno. El intento de suicidio se definió como un acto auto destructivo en el que el paciente trató de poner fin a su vida y que, por tanto, necesitó de tratamiento médico en el hospital.

El análisis de los datos genéticos obtenidos para el polimorfismo 102-T/C mostró la existencia de diferencias significativas en la distribución alélica (c2 = 4,13; gl = 1; P = 0,04) y genotípica (c2 = 6,19; gl = 2; P = 0,04) entre los pacientes sin tentativas de suicidio y aquellos con tentativas de suicidio. La asociación aumentó cuando se consideró alelo C dominante: el 93,9% de los pacientes con tentativas eran portadores del alelo C versus el 73,8% observado entre los pacientes sin tentativas de suicidio (c2 = 6,17; gl = 1; P = 0,01; OR = 5,50 [95% CI: 1,18-35,20]).

Cuando se consideró una definición más amplia del comportamiento suicida, incluyendo no sólo los pacientes que presentaban intentos de suicidio sino también aquellos con ideación suicida (individuos que puntuaban 1 ó más en el ítem 3 de la escala de HDRS), se observaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución de las frecuencias genotípicas entre el grupo con comportamiento suicida definido ampliamente y el resto de pacientes (c2 = 8,50; gl = 2; P = 0,01). De nuevo, se encontró un exceso de portadores del alelo C en el subgrupo de pacientes con comportamiento suicida: 83,3% vs 66,6% (c2 = 5,61; gl = 1; P = 0,01; OR = 2,50 [95% CI: 1,08-5,80]). En conclusión, los resultados obtenidos, confirman en una muestra independiente y más numerosa, la asociación descrita por Du y col55 entre el alelo C del gen del receptor 5-HT2A y el comportamiento suicida.

La posible influencia del diagnóstico categorial, del tamaño muestral, de problemas de estratificación étnica o simplemente la modesta contribución del gen de receptor 5-HT2A en el comportamiento suicida o el patrón estacional puede favorecer la aparición de asociaciones espúreas en nuestros estudios. Sin embargo, los datos aportados por Du y col55 y estudios previos que muestran la relación entre el gen 5-HT2A y los trastornos afectivos estacionales42,57,58 parecen indicar un efecto real, aunque limitado, de la variabilidad de este gen en el complejo fenotipo que representa la depresión mayor.
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