Bases genéticas de la vulnerabilidad a la depresión
Genetic foundations of vulnerability to depression
L. Fañanás
Profesora Titular. Facultat de Biología de la Universitat de Barcelona.
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Jo, que moro i sé
la solitud del mur i el caminant,
et demano que em recordis avui,
Yo, que muero y conozco
la soledad del muro y del caminante,
te pido que me recuerdes hoy,
Salvador Espriu
INTRODUCCION
La tristeza es una emoción habitual en el ser humano. Cuando se instaura de manera persistente transforma profundamente la percepción que uno tiene de sí mismo, de los demás y de la vida. Este estado emocional implica no sólo respuestas afectivas o cognitivas en la persona que la vive, sino también cambios fisiológicos profundos que, al menos en parte, pueden depender del perfil genético individual. La pérdida de las ganas de vivir impregna la vida de estas personas de tal forma que enfrentarse a la vida diaria es un sufrimiento inmovilizador, algo muy difícil de comprender por parte de quien no lo ha sufrido.
Muchos niños crecen con padres que en determinados momentos, o de forma persistente, sufren algún tipo de depresión. Una proporción importante de estos niños presentarán problemas psíquicos, a menudo depresión, alguna vez en sus vidas1. Aunque los datos aportados desde los estudios longitudinales llevados a cabo por el grupo de Radke-Yarrow1 señalan la importancia de la gravedad de los síntomas de las madres deprimidas y la disfunción de dichas familias como factores de riesgo de depresión en los hijos, no deben olvidarse los factores de tipo genético en la interpretación y discusión de dichos resultados; recordemos que nuestros padres no sólo configuran el contexto inmediato de aprendizaje vital para relacionarnos con nosotros mismos y con los demás, sino que también nos definen en gran medida biológicamente ya que de cada uno de ellos recibimos la mitad de nuestros genes. De esta forma se configura en cada hijo una combinación genética nueva y única que, durante los primeros años de la vida, interacciona con el medio ambiente en un proceso epigenético de gran importancia en el desarrollo del sistema nervioso central. De la interacción entre genes y ambiente durante etapas infantiles deriva, en gran medida, la condición única de un ser humano.
Los riesgos para la enfermedad mental o para sufrir depresión pueden estar presentes, sin embargo, en otros momentos de nuestra existencia. En este sentido no debemos olvidar que genes y ambiente continuarán interaccionando a lo largo de la vida de una persona dando lugar a situaciones biológicas cerebrales en constante cambio; los niveles de neurotransmisores y el número de ciertos receptores neuronales, y de otras moléculas (fenómenos, al fin, relacionados con la expresión génica) operarán como mecanismos adaptativos a la realidad compleja y contingente de la vida.
La eficacia en desarrollar dichos mecanismos cerebrales adaptativos quizá dependa en una medida importante de la presencia de variantes genéticas, o de combinaciones de variantes genéticas, exclusivas de cada individuo que, según de las circunstancias, constituirían un perfil genético de vulnerabilidad para algunas enfermedades mentales, entre ellas la depresión.
Actualmente está generalmente aceptado que, como para tantas otras características complejas del ser humano, factores genéticos y ambientales están implicados en el origen de la depresión.
Dado que la depresión aparece con prevalencias elevadas entre los miembros de algunas familias y lo hace, además, a lo largo de generaciones, se asume que los hijos de padres afectados por formas graves de depresión son individuos de alto riesgo para estos trastornos. Sin embargo, y a pesar de las investigaciones desarrolladas, se desconoce de qué manera estos factores, independiente o conjuntamente, influyen en la transmisión de la depresión de padres a hijos y qué mecanismos genéticos sustentan dicha vulnerabilidad.
Los espectaculares avances observados en la biología molecular durante las últimas décadas han abierto nuevos y prometedores caminos en la investigación del origen de la enfermedad. De manera específica, los avances en genética molecular han sido recibidos con una enorme esperanza en el campo de la psiquiatría. Sin embargo, la identificación de genes involucrados en el origen de las enfermedades mentales, incluidas las distintas formas de depresión, está resultando mucho más difícil de lo que en un primer momento se sospechó.
Diferentes factores están detrás de los reiterados fracasos de los estudios genéticos en las enfermedades mentales más graves. Entre estas limitaciones está la definición de los fenotipos que, dada la ausencia de marcadores biológicos específicos, se basa exclusivamente en criterios clínicos. Por otro lado está la propia complejidad de los mecanismos genéticos implicados que quizás se relacionan muy indirectamente con la génesis de los síntomas.
Gracias al proyecto Genoma Humano se han conocido y descrito numerosos genes de interés en psiquiatría. Muchos de ellos son genes involucrados en la codificación de receptores neuronales, o de enzimas que participan en la síntesis o degradación de neurotransmisores. El proyecto Genoma Humano ha abierto un camino muy importante, pero está deparando también algunas sorpresas y nuevos retos. Basándose en las estimaciones que están realizando los bioinformáticos con la información disponible en la actualidad, el número final de genes en nuestra especie parece ser muy inferior al propuesto a la luz de los primeros datos. Esto significa que la comprensión, tanto de la variabilidad normal como de la patológica en el hombre, tendrá que hacerse basándose en los complejos mecanismos de regulación y expresión génica, o al nivel de las proteínas y de sus polivalencias funcionales y/o sus interacciones, todos ellos aspectos que en la actualidad desconocemos en gran medida.
Asimismo, para entender el origen del trastorno mental, tendremos que considerar y valorar el factor ambiente, entendido en su sentido más amplio (biológico prenatal, biológico postnatal, cultural y psicológico), como un factor en continua interacción con el genotipo del individuo.
El presente trabajo centrará su atención en el trastorno unipolar. Sin embargo, debemos tener presente que el diagnóstico de depresión unipolar o de la depresión mayor, entendida según criterios DSM IV, incluye más de un trastorno; esta heterogeneidad, discutida clásicamente, establece al menos dos posibles subgrupos en los que las formas melancólicas y las formas recurrentes de depresión parecen destacar como un subgrupo más endógeno. Esto no significa que en las formas más “reactivas” o “no endógenas” de depresión unipolar no debamos enfrentarnos a factores biológicos y genéticos de riesgo; estos factores, que probablemente son distintos a los involucrados en las primeras categorías, probablemente estén relacionados con la capacidad biológica del individuo para tamponar o adaptarse al estrés ambiental. Por tanto, en ambas aproximaciones etiopatogénicas serán interesantes las aportaciones de la genética.
La inexistencia de patrones mendelianos de herencia en las familias afectadas por depresión es la primera evidencia de que no sería un único gen el que estaría implicado en el origen de la enfermedad. Por lo tanto, si lo que se intenta encontrar son genes de efecto menor el camino seguido hasta ahora basado en estudios de ligamiento, destinados a la localización de genes de efecto mayor, sería un método cuestionable debido a su falta de poder estadístico a la hora de detectar dichos genes de efecto menor2.
Una nueva perspectiva se ha abierto en la genética psiquiátrica con la incorporación de los estudios de asociación. En estos estudios se determina la frecuencia de variantes genéticas situadas dentro o próximas a genes de interés, tanto en grupos de pacientes como en grupos control, y se estiman las diferencias en la distribución de las mismas entre ambos grupos de individuos.
En el presente trabajo se llevará a cabo: i) una introducción a los estudios familiares y de gemelos en la depresión unipolar; ii) una revisión de los trabajos más importantes desarrollados en el estudio de la genética molecular del trastorno unipolar, con especial referencia a los estudios de ligamiento y estudios de asociación basados en genes candidatos; iii) se discutirá la importancia de ciertas variantes genéticas en genes del sistema serotoninérgico en algunas características clínicas de la depresión y en la posible existencia de heterogeneidad; iv) se discutirán los trabajos más importantes de farmacogenética y depresión, con especial referencia al tratamiento con fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina y variantes genéticas relacionadas con el gen del trasportador de serotonina.
Las primeras evidencias: estudios familiares, de adopción y de gemelos
La primera y más sencilla aproximación a los factores hereditarios implicados en un trastorno nace de la observación de la familia y del estudio de la prevalencia del trastorno entre sus miembros. Este tipo de estudios permiten calcular el riesgo mórbido familiar (familial morbid risk) para el diagnóstico de interés y compararlo con el observado en individuos de la población general; un trastorno hereditario presentará, en hipótesis, una mayor prevalencia entre los familiares de los afectados.
Sin embargo, y debido a que aspectos importantes de nuestro comportamiento y de la psicopatología pueden estar relacionados con aprendizajes adquiridos en el entorno familiar, y por tanto igualmente transmisibles, es imprescindible también abordar el estudio genético de estos trastornos desde los estudios de adopción y de gemelos en los que, al menos y en cierta medida, es posible controlar el factor ambiental y diferenciarlo del genético.
Los primeros estudios familiares sistematizados se llevaron a cabo entre 1929 y 1954 y pusieron claramente de manifiesto que los trastornos afectivos graves eran más frecuentes en familiares de enfermos con manía que en población general3.
En 1966, Angst y Perris4,5, de manera independiente, diferenciaron por primera vez el trastorno bipolar del trastorno unipolar en los estudios de familia. Estos trabajos constataron un aumento de trastorno bipolar, pero también de trastorno unipolar, entre los familiares de primer grado de pacientes afectados por depresión bipolar. Estudios posteriores han corroborado estos hallazgos. De manera muy sintética, en la figura 1 se recogen algunos de estos riesgos de trastornos psiquiátricos graves en familiares de primer grado de pacientes con trastorno bipolar y en familiares de primer grado de pacientes con depresión unipolar. Como podemos ver, los familiares de primer grado de pacientes bipolares tendrían un riesgo o una probabilidad del 8% de desarrollar un trastorno bipolar (aproximadamente 10 veces más riesgo que la población general). Análogamente, el riesgo para trastorno unipolar sería del 11,7%, el doble del descrito en población general. Por otro lado, el riesgo de trastorno unipolar es también superior, aproximadamente de un 15%, entre familiares de pacientes con este diagnóstico; asimismo, algunos estudios6-9 también encuentran un ligero incremento de trastorno bipolar entre familiares de pacientes con depresión unipolar (Fig. 1).
Por otra parte, diversos estudios describen un incremento del riesgo de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo entre los familiares de primer grado de individuos afectados por trastorno bipolar de aproximadamente un 3%10,11. Por otro lado hay que señalar que, entre los familiares de pacientes esquizofrénicos, ha sido descrito un exceso de individuos afectados por trastorno bipolar (2,1%, según Sham y col10) y por trastorno unipolar (un 11% según Maier y col12).
Estos hallazgos sugieren la existencia de un cierto solapamiento genético entre la esquizofrenia y las formas más graves de trastornos afectivos y estarían de acuerdo con la existencia de un continuum, en términos genéticos, entre las psicosis funcionales, hipótesis defendida por Crow13.
Estudios de adopción y de gemelos
En los estudios de adopción se estima el riesgo para la enfermedad entre los individuos de alto riesgo para el trastorno, es decir, hijos de padres biológicos afectados, que han sido criados en familias adoptivas sanas; estas tasas se comparan con las observadas entre los hijos de personas afectadas criados dentro de su familia natural. Sólo los riesgos para la enfermedad observados en la edad adulta de estos niños de alto riesgo adoptados nos permitirán discutir la importancia relativa de los genes en las bases biológicas de la enfermedad. En este punto hay que señalar que los resultados de los estudios de adopción desarrollados en trastorno bipolar14 mostraron riesgos similares entre los niños de alto riesgo adoptados y los no adoptados. Los estudios de adopción desarrollados en depresión unipolar muestran, sin embargo, resultados más controvertidos15-17.
El estudio comparado de las concordancias para trastornos depresivos entre gemelos idénticos o monozigóticos (que comparten todos sus genes) con respecto a las concordancias en gemelos no idénticos o dizigóticos (que sólo comparten la mitad de sus genes), es otra de las formas que tenemos de estimar la contribución relativa de genes y ambiente en el origen de estos trastornos. La comparación de las concordancias halladas entre ambos tipos de gemelos pueden servir para estimar la heredabilidad (h2) del trastorno. La heredabilidad es una medida estadística del grado en que los genes contribuyen a la variabilidad observada en un carácter o fenotipo.
De una manera muy simplificada podemos decir que la variabilidad fenotípica (Vf) se divide en variabilidad genética (Vg) y variabilidad ambiental (Va). Se asume en el método que los factores genéticos y los ambientales actúan de forma independiente y que por tanto la variabilidad fenotípica es la suma de las otras dos (Vf = Vg + Va). Tal y como hemos señalado anteriormente, y en sentido muy amplio, la heredabilidad (h2) se definiría como la proporción de la varianza genética implicada en la varianza fenotípica (h2 = Vg / Vf).
En general, los primeros estudios de gemelos incluyeron entre los probandos a pacientes afectados indistintamente con trastorno bipolar y trastorno unipolar, con lo cual la mayor parte de los datos de los que disponemos consideran ambos trastornos conjuntamente en cuanto a la heredabilidad. Según una revisión de Tsuang y Faraone3, aproximadamente un 60% de la variabilidad fenotípica presente en la depresión mayor puede atribuirse a factores genéticos; sin embargo, los trabajos del grupo de Kendler y col18 dan cifras de heredabilidad relativamente más bajas situadas en torno al 40%. Un estudio reciente de Cardno y col19, llevado a cabo sobre amplias muestras de gemelos del Maudsley Hospital de Londres, estiman heredabilidades realmente altas, incluso superiores al 80%, tanto para el diagnóstico de manía, como para el de depresión mayor. En este estudio también se contemplan heredabilidades para esquizofrenia que se sitúan en valores parecidos.
Una de las aportaciones más interesantes de los trabajos de Kendler y col, hace referencia a la investigación de la posible heterogeneidad etiopatogénica de los trastornos afectivos basándose en los estudios de gemelos18,20; uno de los aspectos interesantes de estos estudios es que están basados, en su mayor parte, en muestras de gemelos obtenidas en la población general. Algunos de los resultados encontrados por estos autores sugieren que los factores genéticos de riesgo para la depresión mayor están presentes tanto en hombres como en mujeres; sin embargo, matizan y sugieren que algunos de estos factores genéticos de riesgo son compartidos por ambos sexos pero otros serían característicos de cada uno de ellos21,22. Algunos de estos genes de vulnerabilidad, en el caso del sexo femenino, podrían estar íntimamente relacionados con el origen de las sutiles diferencias morfológicas y funcionales cerebrales descritas entre hombres y mujeres23,24. Igualmente es interesante señalar que desde la perspectiva de los estudios de gemelos y según los resultados de Kendler y col18, la depresión recurrente sería la forma que más riesgo familiar acumula; en este mismo sentido algunos rasgos biológicos relacionados con la fisiología del sueño podrían considerarse endofenotipos de alta heredabilidad y por tanto de interés en estudios genéticos moleculares.
En conclusión, los estudios de gemelos corroboran la existencia de factores genéticos involucrados en la etiología de los trastornos afectivos, pero también ponen de manifiesto que los factores ambientales, especialmente algunas experiencias en la infancia relacionadas con la relación afectiva padres-hijo, podrían jugar un papel en la expresión de ese riesgo genético19,21.
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