La sociedad española, como el resto de países desarrollados, asiste en este siglo a un fenómeno demográfico sin precedentes en la historia de la humanidad; se






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II . h . TEORÍAS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER



Aunque la etiología de la enfermedad de Alzheimer no es conocida, se han propuesto varias teorías verosímiles. El desarrollo de estas teorías se ha visto más influido por los avances en las ciencias biomédicas básicas y por las observaciones clínicas que por los hallazgos epidemiológicos. No obstante, los datos epidemiológicos tienen considerables implicaciones para la viabilidad de estas teorías. Una teoría útil de la enfermedad de Alzheimer debiera aplicar los factores de riesgo “confirmados” y quizá también ser concordantes con algunos de los factores de riesgo “posible”. No debería obtener asociaciones positivas con ninguno de los factores de riesgo improbable.
Se exponen cinco tipos de teorías: genética, exposición a tóxicos, agentes infecciosos, radicales libres e interacción del envejecimiento con el medio ambiente. En algunos casos, estos tipos incorporan varias teorías diferentes que, no obstante, tienen amplias similaridades.

Teorías genéticas
Posibles mecanismos genéticos
Hay práctica unanimidad al considerar que los factores genéticos son importantes en la Enfermedad de Alzheimer. En los años recientes ha habido importantes avances en la investigación biológica molecular de los factores genéticos de la enfermedad de Alzheimer. Estos avances han tenido lugar en dos importantes áreas: las bases genéticas de la formación de amiloide y los efectos de los genes en la enfermedad de Alzheimer.
Se sabe que el amiloide que se encuentra en el centro de las placas seniles contiene una proteína llamada de diversas formas (beta o A4) que deriva de un precursor más largo. El gen para este precursor ha sido localizado en el cromosoma 21. La presencia de amiloide en los cerebros de los individuos de Down a temprana edad ha sido adscrita a la presencia de una copia extra de este gen. Incluso se ha sugerido que se han encontrado tres copias de este gen en la enfermedad de Alzheimer a través de la duplicación de un segmento del cromosoma 21, pero trabajos posteriores no han podido confirmar esta suposición.
También ha sido implicado un gen en el cromosoma 21 en unas familias que tienen una posible transmisión autosómica dominante de la enfermedad de Alzheimer. Aunque inicialmente parece posible que este gen familiar y el gen precursor del amiloide fuera uno y el mismo, se ha visto que no era el caso. La localización del gen precursor del amiloide y del gen de la enfermedad de Alzheimer familiar en el cromosoma 21 parece ser una coincidencia. Como actúa este gen familiar es desconocido por el momento, pero puede ser un promotor anormal del gen precursor del amiloide. Más recientemente se ha visto que otros casos de enfermedad de Alzheimer familiar no tienen ligamiento en el cromosoma 21. Estos casos han sido tanto de comienzo precoz como tardío. Es por consiguiente posible que más de un gen pueda dar lugar a la enfermedad de Alzheimer familiar. En la actualidad, no hay datos de que juegue un papel en la mayoría de los casos, sobre todo en los de comienzo tardío.
Además de estos avances provenientes de la biología molecular, se han producido investigaciones para lelas que han utilizado métodos genéticos más tradicionales del estudio de la historia familiar de la enfermedad. Muchos de estos trabajos han conducido a la hipótesis de una herencia autosómica dominante. Este modo de herencia fue sugerido en primer lugar en el estudio clásico de demencia senil de Larsson (1963) y ha tenido un resurgimiento en los tiempos actuales. Si la enfermedad de Alzheimer se hereda de una manera autosómica dominante, el riesgo a lo largo de la vida para los familiares en primer grado sería ligeramente superior al 50%. El grado con el que se superara el 50% dependería de la frecuencia en la población de los genes relacionados con esta enfermedad. Breitner y Fostein (1984) y Breitner (1986) han propuesto que la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer son debidos a una herencia autosómica dominante y que estos casos se distinguen de otros casos de enfermedad de Alzheimer por la presencia de un trastorno del lenguaje.
En otros estudios han aparecido hallazgos similares incluso cuando no ha habido selección por la presencia de trastornos del lenguaje. Tales hallazgos han sido interpretados como que sostienen la herencia autosómica dominante para todos los casos de enfermedad de Alzheimer. La hipótesis de autosómica dominante predice que el riesgo a lo largo de la vida por la enfermedad de Alzheimer en los familiares de primer grado alcanzará la asíntota ligeramente por encima del 50%. En otras palabras, una vez que el periodo de alto riesgo en la vida pasa, todos los portadores deberían estar afectados y no deberían haber más casos incidentes en los familiares restantes. Los estudios de riesgo a lo largo de la vida hasta la fecha, sin embargo, no muestran una tendencia hacia una asíntota. Si las curvas elevadas de riesgo a lo largo de la vida a los 90 años se proyectan a edades mayores, el riesgo podría ser sustancialmente superior, de hecho, los datos disponibles son igualmente compatibles con la hipótesis de que “todos” los familiares de primer grado podrían verse afectados si vivieran lo suficiente.
Mas evidencia autosómica dominante proviene del trabajo de Zubenko (1987) en el que estos autores estudian la fluidez de la membrana plaquetaria en los casos de enfermedad de Alzheimer y en sus familiares. Estos autores encontraron que la fluidez de la membrana plaquetaria era normal en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer y también en cerca del 50% de los familiares de primer grado que no estaban afectados todavía por la enfermedad de Alzheimer. Sobre la base de estos hallazgos, Zubenko, hipotetizaron que una anormalidad de la fluidez de la membrana plaquetaria es un marcador genético para la enfermedad de Alzheimer familiar que se transmite de una manera autosómica dominante. Más tarde Zubenko (1988) estudiaron riesgos a lo largo de la vida de los familiares de los pacientes con enfermedades de Alzheimer con y sin anormalidad de la membrana plaquetaria. Estos autores encontraron que el riesgo se elevaba, aproximadamente, al 50% para la edad de 90 años en ambos grupos, teniendo el grupo con la fluidez anormal de la membrana simplemente un comienzo más precoz. Estos autores hipotetizaron que, bien un solo gen para la enfermedad de Alzheimer tiene su expresión modificada por una fluidez anormal de la membrana plaquetaria o que existen dos genes de enfermedad de Alzheimer, uno de los cuales está relacionado con una fluidez anormal de la membrana plaquetaria.

Teorías de la exposición a tóxicos

La teoría del aluminio
Una de las sustancias tóxicas que ha recibido más atención como posible causa de enfermedad de Alzheimer es el aluminio. Hay datos importantes que sugieren un posible papel causal del aluminio en la enfermedad de Alzheimer. Los silicatos están presentes en el centro de las placas seniles y el aluminio constituye el 4-19% del total de la parte central de la placa senil. Es más, se ha encontrado que el aluminio se acumula en las neuronas que contienen degeneración neurofibrilar. Aunque se asume que el aluminio juega un papel importante en la formación de ovillos neurofibrilares o de placas seniles, existe una considerable disputa acerca de si es la causa de estas, o constituye una acumulación secundaria.
Se han realizado estudios en animales para tratar de establecer el rol causal del aluminio en la formación de la aparición neurofibrilar. La aplicación directa de sales de aluminio en el cerebro podría producir un tipo de degeneración neurofibrilar en gatos y conejos. Sin embargo, la estructura de estos neurofilamentos es diferente a la que se ve en la enfermedad de Alzheimer. Una posible explicación es que la degeneración neurofibrilar del Alzheimer no ocurre naturalmente en estas especies. El aluminio podría también producir cambios de Alzheimer en el cerebro humano. Sin embargo, Foncin (1987) ha descrito un caso de implantación accidental de aluminio metálico en el cerebro humano. Aunque este implante produjo efectos tóxicos no determinó neuropatología tipo Alzheimer. Otros datos relevantes provienen de casos de demencia dialítica en la que se encuentran en el cerebro altas concentraciones (McDermott y Smith, 1978). Los pacientes dializados se exponen a un aumento en los niveles de aluminio dado que se utilizan los fosfatos y que contienen aluminio. sin embargo, la demencia dialítica es neuropatológicamente distinta a la enfermedad de Alzheimer y no se presenta con un cuadro clínico distinto (Greenhouse, 1982)
Si el aluminio jugase un papel en la etiología de la enfermedad de Alzheimer debería de entrar en el cerebro de alguna forma. La posibilidad más obvia es a través de la dieta, pero la disponibilidad del aluminio en la dieta se cree que es baja. La enfermedad de Alzheimer podría deberse a la actuación de la hormona paratiroidea sobre el aluminio ingerido oralmente. Sin embargo, Shore y Wyatt (1983) fueron incapaces de encontrar cualquier diferencia entre pacientes con la enfermedad de Alzheimer y controles en la contracción sérica de aluminio o de hormona paratoidea en el líquido cefaloraquídeo. Un obstáculo para el depósito de aluminio en el cerebro es la barrera hematoencefálica. Edwardson (1986) propusieron que la Enfermedad de Alzheimer conlleva una lesión, que puede ser genética o ambiental en origen, que predispone a los individuos afectos a la alteración de la barrera hematoencefálica permitiendo el paso del aluminio. Una vez que este tipo de lesión se produce, el depósito en el cerebro podría estar regulado por el grado de exposición ambiental al aluminio.
Otra fuente de entrada posible, aparte del tracto intestinal, es a través de las vías olfatorio-nasales. Roberts (1986) y Perl y Good (1987) han propuesto que la Enfermedad de Alzheimer conlleva un defecto en la mucosa olfatoria y en la barrera del bulbo olfatorio que conduce a la entrada de aluminio o de compuestos de aluminio en el cerebro. El sentido del olfato está también alterado precozmente en la enfermedad de Alzheimer pero parece ser un problema del reconocimiento olfatorio más que de la detección de olores, lo que sugiere que la afectación primaria es central más que periférica. No se ha especificado claramente la forma exacta en que el aluminio puede encontrar su camino a través de nervios olfatorios al cerebro.

Otras exposiciones a tóxicos
Aunque hay escasas pruebas para la teoría de que la exposición al aluminio causa la enfermedad de Alzheimer, son concebibles otras teorías de exposiciones a tóxicos. La única exposición a tóxicos que tiene algunos datos que la sustentan es a la fenacetina. Los datos provienen de los estudios de Murray (1971) en que se observa la neuropatología de Alzheimer y deterioro intelectual en los adictos a la fenacetina. Sin embargo, otros estudios que han investigado la utilización de analgésicos no han corroborado estos hallazgos. Dado que el abuso de fenacetina es un suceso bastante raro, en el mejor de los casos sólo podría ser una causa menor de la enfermedad de Alzheimer y no podría explicar todos los datos epidemiológicos de la enfermedad. Murray sugirió que la fenacetina producía un envejecimiento cerebral acelerado por la destrucción de la protección antioxidante del organismo.

TEORÍA DE LOS AGENTES INFECCIOSOS

La teoría de los virus no convencionales
La idea de que la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad debida a un agente infeccioso podría parecer un poco inverosímil si no fuera por el descubrimiento de que algunas otras enfermedades neurológicas son transmisibles.
La transmisión fue demostrada en primer lugar con el kuru, una enfermedad neurológica degenerativa rara diagnosticada en la región de Papúa Nueva Guinea. En humanos, la transmisión de esta enfermedad fue asociada con un ritual de canibalismo de los parientes muertos que era practicada en ciertas regiones de Papúa-Nueva Guinea. La incidencia de esta enfermedad disminuyó drásticamente cuando esta práctica tradicional fue abandonada.
La transmisibilidad de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob fue demostrada un poco después que la del kuru. Es una rara enfermedad demenciante que tiene una distribución a lo largo de todo el mundo. En algunos casos parece ser familiar y en otros esporádica. Se han documentado casos de transmisión humana como los que ocurren a través del transplante del tejido infectado y el uso de instrumentos médicos infectados. El síndrome de Gerstmann-Sträussler es una rara forma de ataxia cerebral crónica que puede ser una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Una enfermedad relacionada con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob pero que no se sabe si afecta a los humanos es el srapie.
Entre sus propiedades inusuales destacan un largo periodo de incubación (hasta décadas), ausencia de respuestas inflamatorias usualmente asociadas con infección viral y resistencia a la deactivación mediante procedimientos físicos y químicos para los virus convencionales. Prusiner (1982) ha hipotetizado que estos agentes infecciosos consisten en proteínas desprovistas de ácido nucleico y lo llaman “priones”. Si los priones tuvieran una falta de ácido nucleico, los responsables serían los métodos desconocidos de replicación. La hipótesis de los priones es, en la actualidad, controvertida.
Mientras que las enfermedades neurológicas transmisibles pueden ser contempladas como de origen medioambiental, Ridley (1986) han concluido que no es así en la mayoría de los casos. Estos autores arguyeron que en la mayoría de los casos estas enfermedades que son transmitidas genéticamente. La distinción entre etiología genética e infecciosa se obscurecen con su proposición de que ciertos genes pueden ser expresados como partículas infecciosas.
Dadas las similitudes de las enfermedades neurológicas infecciosas con la enfermedad de Alzheimer, se ha especulado con que esta podría ser debida a un virus no convencional. Prusiner (1984) ha propuesto también que la enfermedad de Alzheimer es transmisible y ha sugerido que los depósitos amiloides, representan acumulaciones de priones de la enfermedad de Alzheimer.
El último test para demostrar la teoría de que la enfermedad de Alzheimer es debida a un virus no convencional es demostrar su transmisibilidad. Los intentos iniciales para transmitir la enfermedad a los animales no tuvieron éxito. Recientemente, del estudio de Manuelidis (1988) han provenido pruebas positivas para la transmisibilidad que utilizan un nuevo método. Estos autores hipotetizaron que la enfermedad de Alzheimer podría ser infecciosa sólo en sus inicios. De ahí el fallo general para demostrar la transmisibilidad con tejido postmortem. Manuelidis especulo que la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob eran producidas por el mismo agente. Aunque estos resultados e ideas son muy interesantes, requieren reproducción por otros autores antas que la transmisibilidad en la enfermedad de Alzheimer pueda ser tomada de manera seria. Hay otros datos que indican que la Enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob no están relacionadas.

La Teoría de los virus convencionales
No sólo los virus convencionales pueden dar lugar a enfermedades neurológicas después de periodos de incubación largos. Gajdusek (1977) ha hecho una lista con muchas enfermedades que pueden ser causadas por virus convencionales. Es posible que la enfermedad de Alzheimer sea también causada por la reactivación de un virus convencional. el virus que ha sido propuesto como posible causa de enfermedad de Alzheimer es el herpes simplex. Ball (1982) ha hipotetizado que los virus del herpes simplex pueden estar latentes en los ganglios humanos trigeminales. El virus puede viajar a través de las vías neurógenas para producir el herpes labial o subir al sistema límbico y determinar una enfermedad aguda o crónica cerebral. La forma aguda de infección por herpes simplex es la encefalitis, pero si hubiera resistencia parcial al virus podría producirse una enfermedad de Alzheimer. La unión o relación atómica entre el ganglio trigeminal y el sistema límbico ha sido la hipótesis para asumir la presentación de la neuropatología de Alzheimer de forma temprana en esta región. En la mayoría de los casos esta infección no tiene unas consecuencias inmediatas, pero en los ancianos el metabolismo de esta neurona se afecta y se produce degeneración neurofibrilar. Cuando la distribución de estos campos es más difusa se produce la enfermedad de Alzheimer. Esta teoría predice que las vías de entrada del virus dentro del cerebro pueden ser las primeras partes afectadas.

LA TEORÍA DE LOS RADICALES LIBRES

Los radicales libres son átomos o moléculas que tienen uno o más electrones sueltos en su órbita exterior. Suelen aparecer en las reacciones químicas en las que participa el oxígeno. Cuando el oxígeno se reduce a agua pueden formarse radicales libres intermediarios. Estos radicales libres reaccionan con otras moléculas y crean nuevos radicales libres dando lugar a una reacción en cadena. Estas reacciones tienen efectos destructivos muy grandes sobre las funciones biológicas. Los radicales libres tienen una afinidad particular por los lípidos polisaturados que se encuentran en todas las células pero pueden tener efectos destructivos sobre el ADN, las proteínas y los carbohidratos.
Harman (1985) ha propuesto que las reacciones de los radicales libres son la causa del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con esta teoría, el envejecimiento ocurre porque hay una acumulación progresiva de lesiones irreversibles causadas por los radicales libres. Como prueba para el papel de los radicales libres en la enfermedad de Alzheimer, Harman (1985) cita la deposición de lipofusina en el cerebro. Algunos investigadores han encontrado un aumento de lipofusina en el cerebro de los casos de enfermedad de Alzheimer, pero otros no.
Harman (1985) también ha sugerido que los radicales libres están involucrados en la formación de amiloide.
El papel del aluminio en la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer ha sido también interpretado en términos de acción de los radicales libres por Halliwell y Gutterridge (1986)
Un rasgo patológico en la enfermedad de Alzheimer no fácilmente explicable por la teoría de los radicales libres es el aumento de la fluidez de la membrana. Los radicales libres causan peroxidación lipídica que reduce la fluidez de la membrana, lo opuesto a lo que se observa en la enfermedad de Alzheimer
Desafortunadamente, la presencia de reacciones de radicales libres en el cuerpo es difícil de detectar porque son de muy corta duración.
La importancia de esta teoría para la función cerebral, sin embargo, es poco clara.
Si los que padecen la enfermedad de Alzheimer pueden claramente mostrar diferencias en las enzimas que atrapan los radicales libres, la interpretación de estos hallazgos puede ser dudosa. Tales diferencias pueden ser un efecto secundario del deterioro neuronal. El daño tisular conlleva reacciones de radicales libres más intensas que en el tejido sano y Dormandy (1988) ha señalado el papel positivo que los radicales libres tienen en la eliminación de las células defectuosas del cuerpo.


LA TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO Y DE LA INTERACCIÓN MEDIOAMBIENTAL

Calne y asociados (1986) han propuesto que las exposiciones al medio ambiente (incluyendo traumas, toxinas y agentes infecciosos) pueden causar pérdida de neuronas en áreas específicas del sistema nervioso central que no tiene efectos clínicos significativos en un primer momento, pero que asociada con la pérdida normal de neuronas que ocurre con el envejecimiento produce enfermedades neurológicas posteriormente. Hay una evidencia creciente de que un organismo de esta clase opera en un cierto número de enfermedades neurológicas tales como Parkinson, el complejo Parkinson-demencia de las islas Guam, y el síndrome post-poliomielitis.
Se ha descubierto que una sustancia tóxica, el MPTP, puede, en la enfermedad de Parkinson, destruir selectivamente las células de la sustancia negra. Algunas veces esta destrucción produce una enfermedad de Parkinson rápidamente detectada pero en otros casos pueden pasar muchos años entre la exposición al MPTP y el inicio de la enfermedad. Aunque la exposición al MPTP, es, probablemente, sólo una causa menor de enfermedad de Parkinson, sirve como modelo útil para ver cómo otras exposiciones a tóxicos podrían influir en esta enfermedad.
La enfermedad combina elementos de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Parkinson, y de la motoneurona. Estudios recientes en animales indican que la enfermedad puede ser causada por el consumo del fruto de la cicada. Este fruto contiene, al parecer, una o más toxinas que pueden tardar décadas en producir efectos clínicos significativos y que por consiguiente han sido llamadas toxinas lentas.
En el síndrome de post-poliomielitis, la función motora puede comenzar a deteriorarse muchos años después de la infección con el virus de la polio y sin evidencia de una actividad subsiguiente producida por el virus. Nuevamente, podría estar implicada la pérdida de las neuronas motoras con el envejecimiento.
El sistema nervioso central tiene considerables reservas que permite que se pierdan células y que sus funciones sean tomadas por otros. La compensación de la pérdida de neuronas puede ocurrir mediante crecimiento de ramificaciones neuronales, aumento de la síntesis de los neurotransmisores y aumento del número de receptores. Sin embargo, conforme las neuronas se van perdiendo con el envejecimiento, las que permanecen no pueden continuar manteniendo una función normal. La pérdida de estas neuronas comienza a producir efectos clínicamente significativos.
Según esta hipótesis, la lesión crucial de la Enfermedad de Alzheimer puede ser la pérdida de neuronas colinérgicas en la parte anterior y basal del cerebro. La pérdida de estas neuronas puede entonces producir efectos secundarios en otras regiones del cerebro. Se sabe que las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal se pierden progresivamente con el envejecimiento. Sin embargo, la demencia no aparecería hasta que las reservas neuronales y los procesos compensatorios estuvieran consumidos. La pérdida de neuronas precozmente en la vida ocasionada por trauma o exposiciones a tóxicos o infecciones, podría facilitar la superación del umbral para la demencia. Es de hacer notar que la teoría no especifica una sola causa medioambiental para la pérdida inicial de neuronas, sino que permite múltiples posibilidades; es más, esta teoría no necesita que los procesos que llevan a la pérdida neuronal o a la muerte neuronal a través de una exposición medioambiental sean los mismos que los que operan durante el envejecimiento. En otras palabras, la exposición medioambiental podría no producir por si misma los rasgos neuropatológicos de enfermedad de Alzheimer en las neuronas afectadas, sino que podría simplemente magnificar las implicaciones clínicas de los cambios de Alzheimer que ocurren con el envejecimiento.


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