Informe para la Comisión de Infección Hospitalaria y Política de Antibióticos






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TIGECICLINA

Informe para la Comisión de Infección Hospitalaria y Política de Antibióticos

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Julio 2007


1. IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Tigeciclina

Indicación clínica solicitada:

- Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos.

- Infecciones complicadas intra- abdominales

- Uso compasivo de tratamiento dirigido, en pacientes ingresados en UCI con infecciones graves de otras localizaciones diferentes a las reseñadas previamente, causadas por gérmenes multirresistentes, que no evolucionan favorablemente con el tratamiento habitual

Autores / Revisores: Olga Delgado

Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno.


2. SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Facultativo que efectuó la solicitud: José Ignacio Ayestarán

Servicio: Medicina Intensiva

Justificación de la solicitud: Antibiótico con distinto espectro y perfil de resistencia de los disponibles

Fecha recepción de la solicitud: 18.06.07

Petición a título: Consenso de Medicina Intensiva y visto bueno del Jefe de Servicio.


3. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: Tigeciclina

Nombre comercial: Tygacil Laboratorio: Wyeth Farma

Grupo terapéutico. Tetraciclinas Código ATC: J01AA

Vía de administración: Endovenosa

Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario con visado e inspección (DH, CPD)

Vía de registro: centralizada

Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis

Envase de 10 viales

Código

Coste por unidad PVP con IVA

Coste por unidad PVL con IVA

Vial 50mg polvo

525.10€

6539149

52,51€

47,84€




4. AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

4.1 Mecanismo de acción

Antibiótico es el primer fármaco del grupo de las glicilciclinas, un grupo de agentes semisintéticos, estructuralmente similar a las tetraciclinas. Posee cuatro anillos carbocíclicos pero con una sustitución N-alquil-glicilamido en posición 9 que le confiere mayor espectro antimicrobiano que las tetraciclinas. Se diseñó para evitar 2 mecanismos de resistencias a las tetraciclinas (bombas de eflujo y protección ribosómica) pero es vulnerable a las bombas de e
xpulsión a multifármacos de la familia Proteae y de Pseudomonas aeruginosa.

Tigeciclina es bacteriostático, aunque in vitro ha mostrado actividad bactericida frente a Streptococcus pneumoniae, Heamophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae.

Actúa inhibiendo la síntesis de proteínas, mediante la unión a la subunidad 30S del ribosoma y bloqueando la entrada de moléculas amino-acil del RNAt al sitio A del ribosoma, impidiendo la incorporación de aminoácidos y la posterior elongación de las cadenas peptídicas. Su unión al ribosoma es 5 veces superior que la de las tetraciclinas.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas

Tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos.

Tratamiento de infecciones complicadas intra-abdominales.
4.3 Posología, forma de preparación y administración

Dosis en adultos: dosis inicial de 100mg seguida de 50mg cada 12 horas, durante 5-14 días según gravedad, sitio de la infección y respuesta del paciente.

Forma de preparación: reconstituir el vial con 5mL de SF o G5% y diluir en 100ml de SF. Forma de administración: infusión intravenosa durante 30-60 minutos.

Situaciones especiales:

Insuficiencia renal: no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal ni hemodiálisis

Insuficiencia hepatica: leve-moderada: no precisa ajuste; grave (Child Pugh C) dosis inicial 100mg y continuar con 25mg cada 12 horas intravenoso.

Pediatría: no recomendado el uso en menores de 18 años, debido a ausencia de datos de seguridad y eficacia. No utilizar en menores de 8 años por coloración de dientes.
4.4 Farmacocinética

Tigeciclina presenta una farmacocinética lineal, y no se afecta por la alimentación, raza, edad o enfermedad renal. La disfunción hepática reduce la eliminación y aumenta la vida media.

Absorción: 100% pues la administración en intravenosa.

Distribución: Volumen de distribución 7-9 L/Kg, lo que indica que se distribuye ampliamente a tejidos. Unión a proteínas plasmáticas 71-89%. La penetración en ampollas de la piel es un 74% de la plasmática. Las concentraciones en bilis, vesícula biliar, colon y pulmón es muy superior a la sérica. Por el contrario, las concentraciones en hueso, fluido sinovial, y fluido del revestimiento epitelial es inferior a las séricas. En pacientes sin inflamación meníngea, las concentraciones en líquido cefalorraquídeo fueron del 5,5-41% de las séricas.

Metabolismo: Se metaboliza menos de un 20%, y la vía principal de eliminación es la excreción biliar de tigeciclina no modificada. Un mecanismo secundario es la eliminación renal (10-15%) del fármaco sin modificar o unido a glucurónico. Tigeciclina no afecta las isoformas del citocromo p450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 Y 3A4.

Eliminación: 59% se elimina por excreción biliar/fecal, 33% por orina. Vida media 42 h tras dosis múltiples, pero existe gran variabilidad individual.
De forma similar a las tetraciclinas, tigeciclina muestra una actividad tiempo-dependiente y un prolongado efecto postantibiótico (PAE) tanto en gram-positivos como en gram-negativos, con valores de 4 horas para Staphylococcus aureus y 2-3 horas para Escherichia coli. En vivo se ha visto PAE de 8,9 horas y 4,9 horas para S. pneumoniae y E. coli respectivamente. Estas características y los resultados de exposición-respuesta sugieren que la eficacia estará en relación con AUC/CMI.
4.5. Microbiología

Espectro antimicrobiano

Tigeciclina tiene un amplio espectro antibacteriano que incluye microorganismos gram-positivos, gram-negativos y anaerobios, así como bacterias multirresistentes: S. aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina, S. pneumoniae resistente a la penicilina, enterococos resistentes a la vancomicina (VRE), la mayoría de las enterobacterias, incluyendo las productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE+) y Bacteroides fragilis.

Pero carece de actividad frente a Pseudomonas spp, Proteus spp, o Providencia spp. Se ha visto actividad in vitro frente a Acinetobacter spp y Stenotrophomonas maltophilia.

También presenta actividad frente a microorganismos atípicos como Mycobacterium de las especies M. abscessus, M. chelonae y M. fortuitum, y clamidias de las especies Chlamydophyla pneumoniae y Chlamidophyla trachomatis.

Tigeciclina se considera con actividad disminuida in vitro a Acinetobacter, Morganella, Providencia, Proteus y Pseudomonas (Ficha técnica), y se han descrito resistencias a Acinetobacter que cuestionan su utilidad si no es con datos de sensibilidad.
Puntos de corte: Los puntos de corte para la CMI establecidos por el EUCAST (European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing) son:





Sensible

Resistente

Staphylococcus spp

0,5 mg/L

>0,5 mg/L

Streptococcus spp distinto a S.pneumoniae

0,25 mg/L

>0,25 mg/L

Enterococcus spp

0,25 mg/L

>0,25 mg/L

Enterobacteriaceae *

1 mg/L

>2 mg/L

* Tigeciclina presenta actividad in vitro disminuida frente a Proteus, Providencia y Morganella spp.
4.6 Resistencia

Tigeciclina no se afecta por la mayoría de los mecanismos conocidos de resistencia, pero la expresión de las bombas de expulsión a multifármacos, como MexXY y AcrAB disminuyen la sensibilidad a la tigeciclina. Estas bombas se encuentran en algunos gram-negativos como Pseudomonas aeruginosa y Proteus.

Se han publicado algunos casos de emergencia de resistencia a tigeciclina durante el tratamiento, de Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Morganella morganii y Acinetobacter baumannii al parecer relacionado con bombas de expulsión mediadas por cromosomas, aunque otras publicaciones han dado datos de CMI estables después de dos años de utilización en Estados Unidos. También se han descrito cepas de Acinetobacter baumannii no susceptibles (CMI 4-16mcg/mL) sin exposición previa.


5. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

1. Infección complicada de piel y partes blandas (pbb)

Hay dos ensayos en piel y tejidos blandos, ambos de no inferioridad de tigeciclina frente al comparador (Estudio 305 y 300), y se han publicado un análisis conjunto de los datos de estos dos ensayos. Los dos ensayos fueron doble ciego y aleatorizados en fase III para comparar la eficacia y seguridad de tigeciclina en monoterapia frente a la combinación de vancomicina y aztreonam en pacientes hospitalizados con infección de ppb durante 14 días.

Referencia: The efficacy and safety of tigecylicine in the treatment of skin and skin structure infections: Results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. CID 2005; 41: S341-353.

Análisis conjunto de los 2 ensayos clínicos en ppb, multicéntricos, doble ciego en pacientes hospitalizados >18 años.

Ensayo de no inferioridad con valor delta 15%.

Resultados

Variable evaluada en el estudio

Tigeciclina 100mgx1 +

50mg/12h 14 días

Vancomicina 1g/12h + Aztreonam 2g/12h 14 días




ITTm 1059 pacientes

538 pacientes


519 pacientes




ITTm clínico

422 pacientes

79.7%

IC95% 76.1;83.1

411 pacientes

81.9%

IC95% 78.3;85.1


p=0.42

Evaluación clínica

86.5%

IC95% 82.9;89.6

88.6%

IC95% 85.1;91.5




Curación clínica monomicrobiana

Curación clínica polimicrobianas

Curación con bacteriemia

86.3%

86.4%

82.6%

88.7%

88.3%

87.5%




Evaluación microbiológica

Test curación 12-92 días

279 pacientes

82.1%

261 pacientes

86.2%




Una limitación de los estudios es que no eran pacientes muy graves, solo 47 presentaron bacteriemia, MRSA se aisló solo en 65 pacientes.

2. Infección intraabdominal (iia)

Se han realizado 2 ensayos clínicos: Estudio 301 y Estudio 306, y se han publicado los resultados conjuntos de los dos ensayos clínicos en infección.


Referencia: The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005;41(suppl 5):S354-67.

Análisis conjunto de los 2 ensayos clínicos en iia, multicéntricos, doble ciego en pacientes hospitalizados >18 años. Ensayo de no inferioridad con valor delta 15%.

Resultados

Variable evaluada en el estudio

Tigeciclina 100mgx1 +

50mg/12h 5-14 días

Imipenem-cilastatin 500mg c/6h 5-14 días




Población evaluable microbiológicamente

Curación clínica

631

86.1%

631

86.2%

IC95% -4.5-4.4%

p<0.0001 para no inferioridad

Población ITTm microbiológico

Curación clínica


80.2%


81.5%

IC95% -5.8-3.2%

P<0.0001 para no inferioridad

Erradicación bacterias intraabdominal

Erradicación MRSA

Erradicación B.fragilis

86.1%

3/ 4

78.2%

86.2%

1/3

80.8%




Curación en bacteriemia secundaria

82.5%

80%






Según estos estudios, tigeciclina no es inferior a imipenem-cilastatina en iia. Una limitación de este estudio es que los pacientes no son muy graves, APACHE aproximado de 6.0. La propia información del producto advierte de la precaución de utilizar tigeciclina en monoterapia en iia graves o en perforación intestinal por el riesgo de sepsis y shock séptico, ya que 6 pacientes en el grupo de tigeciclina lo presentaron comparado con 2 en el grupo de imipenem-cilastatina, aunque no fue significativo.
Otros ensayos e indicaciones:

Neumonía adquirida en la comunidad. Wyeth ha anunciado ya que es inminente la remisión a la FDA de la indicación de NAC para tigeciclina, en base a 3 ensayos clínicos frente a levofloxacino en no inferioridad.
Neumonía nosocomial y neumonía asociada a ventilador. Se ha comparado tigeciclina con imipenem. Hay el proyecto de iniciar un ensayo en fase 3 de NN/NAV
Se está realizando un estudio de tigeciclina una vez al día frente a ertapenem en infección de pie diabético.

Se ha publicado una serie de casos de uso de tigeciclina en MRSA en fracaso previo a otros antibióticos.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias

En opinión de algunos autores una posible utilidad de tigeciclina sería en infecciones de herida quirúrgica en la que patógenos como MRSA sean muy prevalentes, así como enterobacterias, estreptococos y anaerobios, ya que este espectro no queda cubierto en monoterapia por ningún antibiótico disponible. Otro sería el empleo empírico en ppb en áreas en las que MRSA y gram-negativos sean frecuentes, pero tiene menos sentido en iia de la flora intestinal en las que no exista riesgo de MRSA, pues se dispone de betalactámicos con betalactamasas, combinación de cefalosporinas y metronidazol o carbapenems con resultados altamente eficaces. También es una alternativa en los pacientes alérgicos a penicilina en el tratamiento de BLEEs+, aunque el lugar de mayor incidencia de infecciones por BLEEs+ es el tracto urinario, una localización en la que tigeciclina no es una primera opción por su eliminación hepática.

Lógicamente tiene un papel en tratamiento dirigido por datos microbiológicos de gram-positivos, aunque no se dispone de datos comparados con linezolid, daptomicina, y (en el futuro) ceftobiprole.


6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD


6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos

Tigeciclina se considera bien tolerada. Sus efectos adversos son similares a los de las tetraciclinas. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, vómitos y diarrea, que se dan principalmente en los días 1 y 2 de tratamiento y son leves o moderados. En los estudios farmacocinéticos se utilizaron antieméticos como metoclopramida, ondansetron u otros.

Tigeciclina tiene pocas interacciones. Se ha descrito aumento del TPPa y del TP, por lo que se recomienda su monitorización sobre todo en pacientes con problemas de la coagulación, así como el INR.


Referencia: The efficacy and safety of tigecylicine in the treatment of skin and skin structure infections: Results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. CID 2005; 41: S341-353.

Análisis conjunto de los 2 ensayos clínicos en ppb, multicéntricos, doble ciego en pacientes hospitalizados >18 años.

Resultados

Variable evaluada en el estudio

Tigeciclina 100mgx1 +

50mg/12h 14 días

Vancomicina 1g/12h + Aztreonam 2g/12h 14 días




Efectos gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea

45.6%

20.5%

p<0.001

Aumento TPPa







p=0.034

Aumento TP







p=0.010

Reacciones cardiovasculares

8.8%

14.7%

p=0.003

Rash, prurito

10.6%

19.3%

p<0.001

Aumento ALT y aspartate aminotransferase




2-4 veces más probable






Referencia: The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005;41(suppl 5):S354-67.


Análisis conjunto de los 2 ensayos clínicos en iia, multicéntricos, doble ciego en pacientes hospitalizados >18 años. Ensayo de no inferioridad

Resultados

Efectos gastrointestinales: náuseas

vómitos

Diarrea


24.4%

19.2%


19.0%

14.3%


p=0.01

p=0.008

ns

Abandonos por efectos adversos

3

5






6.4 Precauciones de empleo en casos especiales

En embarazo, la tigeciclina, al igual que las tetraciclinas, tiene categoría D, se ha visto en animales que pasa a las estructuras óseas del feto y se ha asociado con disminución del peso fetal y retraso en la osificación.
6.5 Seguridad: prevención de errores de medicación

Como tigeciclina está estructuralmente relacionado con las tetraciclinas, se considera que se deben de tener en cuenta las mismas precauciones por riesgo de pancreatitis, pseudotumor cerebrii, actividad anti-anabólica y fotosensibilidad. Las tetraciclinas no se deben de administrar a niños menores de 8 años por la coloración de los dientes, y no está recomendado en niños <18 años.

Se debe de tener precaución en pacientes con alergia a tetraciclinas.


7. AREA ECONÓMICA


7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo


Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s




Tigacil 50mg vial

Precio unitario (PVL+IVA) *

47.84€

Posología

50mg/12h

Coste día

95.68€

Coste tratamiento completo 14 días

1339.52€


7.3 Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospita

Según el informe de solicitud, unos 10 pacientes/año.


8. AREA DE CONCLUSIONES

Tigeciclina es un fármaco de una nueva clase de antibióticos con un gran espectro de actividad, especialmente interesante en microorganismos resistentes, si bien su falta de actividad sobre Pseudomonas, Proteus y Providenca limita de forma importante su utilización de forma empírica en infecciones graves o nosocomiales.
Todos los estudios de eficacia se han realizado para no inferioridad frente a fármacos disponibles en el hospital y de amplío uso y experiencia, por lo que no aporta nada en el tratamiento de las indicaciones para las que se ha aprobado, infección de ppb y en iia. Por otra parte no se ha evaluado en pacientes graves, y es un fármaco bacteriostático. Se ha criticado que las dosis utilizadas en iia de imipenem-cilastatina han sido las más bajas del rango, y posiblemente inferiores a las utilizadas en la práctica. En cuanto a los ensayo en ppb también han sido ensayos de no-inferioridad, frente a vancomicina, cuando la tasa de MRSA fue muy baja; se desconoce cual hubieran sido los resultados frente a cloxacilina.
Otra limitación importante de tigeciclina es su utilidad en bacteriemias, ya que por su amplia difusión tisular sus concentraciones séricas son muy bajas (<1mcg/mL), si bien en los estudios se ha mostrado igual a imipenem-cilastatina. En cualquier caso, su utilización en bacteriemias es debatida actualmente, y se echan en falta estudios en pacientes graves con bacteriemias. Así mismo, su escasa eliminación renal pone en duda su eficacia en infecciones de tracto urinario (para las que no está indicado).
Se considera una alternativa en el tratamiento empirico de infecciones leves o moderadas de pbb e iia, así como en pacientes alérgicos a vancomicina o con insuficiencia renal grave. También se puede considerar como tratamiento adjunto en pacientes con infecciones polimicrobianas con presencias de patógenos resistentes (MRSA, BLEE+).
Su interés radica como antibiótico de reserva en pacientes con fracasos previos así como en tratamientos guiados por antibiograma de gérmenes resistentes a los antibióticos disponibles.
La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como:
Incluir en la Guía como antibiótico restringido en las siguientes situaciones:


  • Tratamiento dirigido según datos de antibiograma por patógenos resistentes en las indicaciones aprobadas. Utilización cuidadosa en el caso de pacientes con iia grave o perforada. Precaución en caso de bacteriemia. No utilizar en infecciones en las que no está autorizada su utilización (ITU).




  • No existirá stock del fármaco en las unidades de hospitalización y se dispensará por solicitud individualizada por paciente.




  • Estará sujeto al Programa de Control de Antibióticos




9.- BIBLIOGRAFÍA


Documentos técnicos:
Tygacil. Informe CDER. FDA.
Tygacil. Informe EPAR. EMEA.
Tygacil. Ficha técnica del producto.
Piel y tejidos blandos

Estudio 305: Safety and efficacy of tigecycline in treatment of sin and skin structure infections: results of a double-blind phase 3 comparison study with vancomycin-aztreonam. AAC 2005; 4658-4666.
Estudio 300: Efficacy and safety of tiecycline monotherapy compared with vancomycin plus aztreonam in patients with complicated skin and skin structure infections: Results from a phase 3, randomized, double-blind trial. Intern J Inf Dis 2005; 9: 251-261.
The efficacy and safety of tigecylicine in the treatment of skin and skin structure infections: Results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. CID 2005; 41: S341-353.
Infecciones intra-abdominales

Estudio 301: A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominal infections. BMC Infectious Diseases 2005; 5: 88
Estudio 306: Tigecycline is efficcious in the treatment of complicated intra-abdominal infectious. Internationa Journal of Surgery 2005; 3:35-47.
Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, Rose GM, Loh E. Tigecycline 301 Study Group; Tigecycline 306 Study Group. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005;41(suppl 5):S354-67.
Dunn  CJ. Tigecycline: An Evidence-Based Review of Its Antibacterial Activity and Effectiveness in Complicated Skin and Soft Tissue and Intraabdominal Infections. Core Evid.  2006;1(3):181-194. Medscape.
Revisiones y posicionamiento de las Guías hospitalarias

Slover CM, Rodvold KA, Danziger LH. Tigecycline: A Novel Broad-Spectrum Antimicrobial. Ann Pharmacother 2007; 41:965-72.
Navon-Nenezia S, Leavitt A, Carmeli Y. High tigecycline resistance in multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. JAC 2007;
Nathwani D. Tigecycline: clinical evidence and formulary positioning. Intern J Antimicr Agent 2005; 25:185-192.
Livermore DM. Tigecyline: what is it, and where should it be uses? JAC 2005;56:611-614.
Garrelts JC, Schoeder T. Tigecycline: Place in therapy and important considerations. Am J Health-Syst Pharm 2006;63: 1233.
Heredia D, Ortega A. Tigeciclina. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica. Clínica Universitaria de Navarra. 12/04/07.
Bosacoma N, Álvarez L, Ordovás JP. Tigeciclina. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital General Universitario de Alicante. 8 Marzo 2007.


EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Fecha de evaluación por la Comisión de Infección Hospitalaria: 18 julio 2007
“Decisión adoptada por la CFyT” :

Incluir con condiciones de uso y como antibiótico restringido
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:


  • Tratamiento dirigido según datos de antibiograma por patógenos resistentes en las indicaciones aprobadas. Utilización cuidadosa en el caso de pacientes con iia grave o perforada. Precaución en caso de bacteriemia. No utilizar en infecciones en las que no está autorizada su utilización (ITU).




  • No existirá stock del fármaco en las unidades de hospitalización y se dispensará por solicitud individualizada por paciente.




  • Estará sujeto al Programa de Control de Antibióticos



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