Competencia intermedia






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HERENCIA LIGADA AL Y (HERENCIA HOLÁNDRICA).- la herencia holándrica o ligada al cromosoma Y implica que sólo los hombres se ven afectados. Un hombre afectado transmite los rasgos ligados al cromosoma Y a todos los hijos y a ninguna de las hijas. En el pasado se sugirió que los trastornos raros como la de piel de puercoespín, las orejas peludas y los dedos de los pies unidos entre sí eran rasgos ligados al cromosoma Y. Con la posible excepción de las orejas peludas, las demás pretensiones de herencia holándrica no se han sostenido en estudios más cuidadosos. Sin embargo, las pruebas indican claramente que el antígeno de la histocompatibilidad H-Y y los genes implicados en la espermatogénesis se transporta en el cromosoma Y, y por tanto manifiesta una herencia holándrica. En el último caso, si están suprimidos, se produce la infertilidad por azoospermia (ausencia de espermatozoides en el semen) en los hombres. La reciente llegada de las técnicas de reproducción asistida, sobre todo la inyección de espermatozoides intracitoplásmica (ICSI), significa que si se produce un embarazo con un feto masculino tras el uso de esta técnica, el niño será también infértil obligatoriamente.

7.3.- Analizar los factores que modifican la expresión genética: influenciados por el sexo, limitados por el sexo, heterogeneidad alélica, heterogeneidad genética o de locus.

  • LIGAMIENTO PARCIAL AL SEXO.- el ligamiento parcial al sexo se ha utilizado en el pasado para explicar ciertos trastornos que parecen exhibir una herencia autosómica dominante en algunas familias y una herencia ligada al cromosoma X en otras. Actualmente se cree que esto es probable que sea así, debido a unos genes transportados en esa porción del cromosoma X que comparten homología con el cromosoma Y y que escapan a la inactivación del cromosoma X. Durante la meiosis se produce un apareamiento entre las partes homólogas distales de los brazos cortos de los cromosomas X e Y, la así denominada región seudoautosómica. Como resultado del entrecruzamiento, se puede transferir un gen desde el cromosoma X al Y o viceversa, lo que permite la posibilidad de una trasmisión hombre-hombre. Los últimos casos serían consistentes con una herencia autosómica dominante. Se ha notificado que una displasia esquelética rara, la discondrosteosis de Leri-Weil, en la que los individuos afectados tienen una estatura corta y una deformidad característica en la muñeca (deformidad de Madelung), presenta tanto una herencia autosómica dominante como ligada al cromosoma X. Se ha demostrado que le trastorno se debe a delecciones (o a una mutaciónen) el gen homeobox de la estatura corta (SHOX), que se localiza en la región seudoautosómica.

  • INFLUENCIA DEL SEXO.- Algunos rasgos autosómicos se expresan más frecuentemente en un sexo que en el otro, lo que se denomina influencia del sexo. La gota y la calvicie presenil son ejemplos de rasgos dominantes autosómicos influidos por el sexo, y los hombres son los predominantemente afectados en ambos casos. La influencia del sexo en esto dos ejemplos se debe probablemente al efecto de las hormonas masculinas. La gota, por ejemplo, es muy rara en las mujeres antes de la menopausia, pero la frecuencia aumenta en el período posterior. La calvicie no aparece en los hombres castrados. En la hemocromatosis, el trastorno autosómico recesivo más habitual en la sociedad occidental, las mujeres homocigóticas tienen menos probabilidades que los hombres homocigóticos para desarrollar una sobrecarga de hierro con los síntomas asociados; la explicación que se da habitualmente es que las mujeres tienen una forma de pérdida sanguínea natural mediante la menstruación.

  • LIMITACIÓN POR EL SEXO.- la limitación por el sexo se refiere a la aparición de ciertas características únicamente en individuos de un sexo en particular. Un ejemplo es la virilización de los lactantes femeninos afectados con el trastorno endocrino autosómico recesivo denominado hiperplasia suprarrenal congénita.

7.4.- Realizar el cálculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando la segregación de gametos con las diferentes posibilidades de presentación para los genes dominantes y recesivos ligados al X.




X2

Y

X1

X1 X2

X1 Y

X0

X0 X2

X0 Y






X2

Y

X1

X1 X2

X1 Y

X0

X0 X2

X0 Y

7.5.- Evalúa las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las enfermedades dominantes y recesivas ligadas al X más representativas: Hemofilia A y B, Distrofia muscular de Duchenne y Becker, Incontinentia Pigmenti, Raquitismo hipofosfatémico familiar.

  • HEMOFILIA A y B.-

    • Características clínicas.- el cuadro clínico es similar en las dos formas de hemofilia, y varía de un sangrado ligero después de un traumatismo importante o una cirugía, a las hemorragias espontáneas en músculos y articulaciones. La gravedad muestra una estrecha correlación con la reducción de la actividad de los factores VIII y IX. Los valores inferiores a 1% suelen asociarse a la tendencia a hemorragias graves desde el nacimiento. Las hemorragias articulares producen fuerte dolor e hinchazón y, cuando son recurrentes, causan una artropatía progresiva con grave incapacidad. En general, los miembros afectados de una familia tienen el mismo estado de gravedad.

    • Base genética.- la hemofilia A o hemofilia clásica está causada por una deficiencia del factor VIII que desempeña un papel fundamental en la vía intrínseca de activación de las transformación de protrombina en trombina. La hemofilia B está causada por el factor IX, es también conocida como enfermedad de Christmas.

    • Patrón herencia.- Ligado a X

  • DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE.-

    • Características clínicas.- los varones con este problema suelen empezar la sintomatología entre los 3 y los 5 años, con debilidad muscular progresiva que da lugar a una marcha torpe, incapacidad para correr deprisa y dificultad para levantarse del suelo, lo que sólo pueden lograr tirando o “subir trepando” las piernas, y los muslos (signo de Gowers). La mayoría de los niños afectados tienen que usar una silla de ruedas a la edad de 11 años, debido a la grave debilidad muscular proximal de las piernas. El deterioro posterior lleva a lordosis lumbar, contracturas articulares e insuficiencia cardiorrespiratoria que conduce a la muerte a los 18 años, como promedio. Al examen, los niños con DMD muestran un incremento aparente de los músculos de las pantorrillas, que en realidad se debe a la sustitución de las fibras musculares por grasa y tejido conectivo. Es la denominada seudohipertrofia, y por ello en ocasiones la DMD se denomina distrofia muscular seudohipertrófica. Además un tercio de los niños con DMD muestran un déficit intelectual entre ligero y moderado, con un CI promedio de todos los pacientes de 83.

    • Base genética.- es causada por el gen distrofina en Xp21

    • Patrón de herencia.- herencia recesiva ligada a X

  • DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER.-

    • Caracteríscas clínicas.- trastorno similar a la distrofia muscular de Duchenne pero más ligero, causado por el mismo gen. El cuadro clínico es muy parecido, pero presenta un curso mucho menos agresivo. La edad promedio de inicio es de 11 años, y muchos pacientes pueden caminar hasta bien entrada la edad adulta. La esperanza de vida global sólo experimenta una ligera reducción.

    • Base genética.- gen distrofina en Xp21

    • Patrón de herencia.- herencia recesiva ligada a X

  • INCONTINENTIA PIGMENTI.-

    • Características clínicas.- las pacientes tienen un patrón en mosaico de pigmentación cutánea, las áreas pigmentadas indican la presencia de tejido en el que se ha inactivado al cromosoma X norma. (líneas de Blaschko).

    • Base genética.- mutación en un gen de los cromosomas X.

    • Patrón de herencia.- trastorno dominante ligado a X.

  • RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO FAMILIAR.-

    • Características clínicas.- deformidad de hueso y cartílago, dolor óseo, hipotonía y debilidad muscular proximal, cardiomiopatía + insuficiencia cardiaca + hipocalcemia, retraso en la deambulación, retardo de crecimiento, tetania, convulsiones, infección respiratoria, mielofibrosis (pancitopenia ó anemia macrocítica), craneotabes, ensanchamiento de suturas craneales, prominencia frontal, aplanamiento posterior del cráneo, rosario raquítico, ensanchamiento del tórax, deformidad de tórax, Genu varo o valgo, marcha de pato, erupción dentaria retardada, hipoplasia del esmalte.

    • Base genética.-

    • Patrón de herencia.- dominante ligado al cromosoma X

Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.

Unidad No. 8. Mecanismos no clásicos de transmisión hereditaria I.

Competencia intermedia: Comparar las características de la herencia no clásica con las de la herencia mendeliana, determinando la base genética de las mismas y sustentando las diferencias en su expresión y patrón hereditario en patologías mitocondriales, causadas por expansión de microsatélites, por disomía uniperental, impronta genómica, mosaicismo (germinal y somático), determinando su manejo, pronóstico y asesoramiento genético.

Criterios de desempeño.-

1.- Analizar las características génicas y las condiciones hereditarias de la patología genética mitocondrial y por expansión de microsatélites.

  • PATOLOGÍA GENÉTICA MITOCONDRIAL.- el DNA mitocondrial tiene una tasa mayor de mutaciones espontáneas que el DNA nuclear, y se ha propuesto que la acumulación de dichas mutaciones en el DNA mitocondrial es responsable de algunos de los efectos somáticos observados en el envejecimiento. En los seres humanos se ha planteado la herencia mitocondrial o citoplásmica como una explicación posible para el patrón de herencia observado en algunos trastornos raros que afectan tanto a hombres como a mujeres, pero que trasmiten únicamente a través de las mujeres, la así denominada herencia matrilineal o maternal. Se considera que diversos trastornos raros con combinaciones poco habituales de características neurológicas y miocárdicas, que a veces se presentan en asociación con otros trastornos como miocardiopatías y defectos en la conducción, diabetes o sordera, se deben a mutaciones en los genes mitocondriales. Como las mitocondrias tienen un papel importante en el metabolismo celular mediante la fosforilación oxidativa, no es sorprendente que los órganos más susceptibles a las mutaciones mitocondriales sean el sistema nervioso central, el músculo esquelético y el corazón. En la mayoría de las personas el DNA mitocondrial de las diferentes mitocondrias es idéntico, o muestra lo que se denomina homoplasmia. Si se produce una mutación en el DNA mitocondrial de un individuo, inicialmente habrá dos poblaciones DNA mitocondrial, lo que se conoce como heteroplasmia. El porcentaje de mitocondrias con una mutación en su DNA varía entre células y tejidos, y esto, junto con la heterogeneidad mutacional, es una explicación posible para el rango de gravedad fenotípica observado en personas afectadas con trastornos hereditarios mitocondriales. Al tiempo que a herencia maternal se aplica a los trastornos que se deben directamente a las mutaciones en el DNA mitocondrial, es importante ser consciente también de que las proteínas mitocondriales están codificadas principalmente por genes nucleares. Las mutaciones en estos genes pueden tener un impacto devastador sobre las funciones de la cadena respiratoria en el interior de la célula.

  • EXPANSIÓN DE MICROSATÉLITES.- el DNA microsatélite consiste en secuencias de pares de bases repetitivas en tándem de mono, bi, tri y tetranucleótidos localizados por todo el genoma. Es muy raro que las repeticiones microsatélite se produzcan dentro de las secuencias codificantes, pero las repeticiones de trinucleótidos cerca de los genes o en su interior se asocian con ciertos trastornos hereditarios. El DNA microsatélite es altamente polimórfico, es decir, el número de repeticiones de CA varía entre las personas y puede utilizarse en los estudios de ligamiento para la realización del mapa genético. Se cree que esta variación en el número de repeticiones surge por el apareamiento incorrecto de las repeticiones tándem de las dos hebras de DNA, o lo que se conoce como mal apareamiento por deslizamiento de la hebra. Se cree que las duplicaciones o las delecciones de secuencias más largas del DNA repetido en tándem surgen por el cruce desigual de secuencias de DNA no alélicas en las cromátidas de cromosomas homológos o cromátidas hermanas.

2.- Analizar la implicación del fenómeno de anticipación, la hetero y homoplasia, como condicionantes de la expresión fenotípica de algunas patologías con patrón hereditario no clásico.

  • ANTICIPACIÓN.- en algunos rasgos o trastornos autosómicos dominantes, como la distrofia miotónica, la aparición de la enfermedad se produce a una edad más joven en los descendientes que en los padres, o la enfermedad aparece con más gravedad en las generaciones sucesivas. Este fenómeno se denomina anticipación. Solía creerse que este efecto era el resultado de un sesgo de la averiguación, debido a la forma en que se recogían los casos familiares. Se argumentaba que esto aparecía porque las personas en las que la enfermedad comienza a una edad más temprana o es más grave tienen más probabilidad de ser detectadas, y que únicamente los individuos menos gravemente afectados tienden a tener hijos. Además, se creía que, dado que el observador pertenece a la misma generación que los probandos presentes afectados, muchos individuos que en el momento presente no estaban afectados desarrollarían necesariamente la enfermedad en una etapa posterior de la vida. Sin embargo, los estudios recientes han demostrado que en ciertos trastornos, entre los que se incluyen la enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica, la anticipación es, de hecho, un fenómeno biológico real que se da como resultado de la expansión de secuencias por repetición de tripletes inestable.

  • HETEROPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por más de una población.

  • HOMOPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por una sola población.

3.- Evaluar las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de patologías con este tipo de patrón hereditario: atrofia hereditaria de Leber, Merff, Melas, síndrome de X-frágil, enfermedad de Huntington y distrofia miotónica.

  • ATROFIA HEREDITARIA DE LEBER.-

    • Características clínicas.- comienzo agudo de pérdida de visón bilateral y simétrica. Esto evoluciona a una atrofia óptica muy severa y una disminución permanente de agudeza visual. En la fase aguda, que dura algunas semanas, el ojo afectado muestra una apariencia edematosa de la capa de fibras nerviosas y vasos peripapilares inflamados (microangiopatía). Estas características principales se ven en un examen de fondo de ojo justo antes o después de comenzar la pérdida de visión. Un examen revela agudeza visual reducida, pérdida de visión del color, escotoma cecocentral en una prueba de campo visual.

    • Base genética.- cambios o mutaciones en el DNA mitocondrial en los genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND6

    • Patrón hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
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