Competencia intermedia






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HIBRIDACIÓN IN SITU FLOURESCENTE.- combina la citogenética con la tecnología genética molecular. Se basa en la capacidad única de hibridar una porción de un DNA monocatenario (una sonda) con su secuencia diana complementaria en un cromosoma metafísico, un núcleo en la interfase o una fibra de cromatina extendida. En la hibridación in situ por flourescencia (FISH), la sonda de DNA se marca con un flourocromo que, tras la hibridación con la muestra del paciente, permite visualizar la región donde ha tenido lugar la hibridación usando un microscopio de flourescencia. La FISH se usa ampliamente con fines de diagnóstico clínico y pueden emplearse diferentes tipos de sondas.

  • TIPOS DE SONDAS FISH.-

    • SONDAS CENTROMÉRICAS.- consiste en secuencias de DNA repetitivas encontradas en y alrededor del centrómero de un cromosoma específico. Fueron las sondas originales usadas para el diagnóstico rápido de los síndromes habituales de aneuplodía (trisomía 13, 18, 21), usando células en interfase que no se estaban dividiendo obtenidas de una muestra de diagnóstico prenatal de las vellosidades coriónicas.

    • SONDAS DE SECUENCIA ÚNICA ESPECÍFICAS DE UN CROMOSOMA.- son específicas de un locus en particular. Las sondas específicas de un locus para el cromosoma 13q14 y la región crítica para el síndrome de Down en el cromosoma 21 (21q22.13-21q22.2) pueden usarse conjuntamente con las sondas centroméricas para los cromosomas 18, X e Y para proporcionar un diagnóstico prenatal rápido de algunas de las anomalías cromosómicas numéricas más habituales. Las sondas de secuencia única son particularmente útiles para identificar las minúsculas delecciones y duplicaciones submicroscópicas. Otra aplicación es la utilización de una sonda FISH en interfase para identificar la sobreexpresión de HER2 en los tumores de mama con objeto de detectar a los pacientes con posibilidades de beneficiarse del tratamiento con herceptina.

    • SONDAS TELOMÉRICAS.- Se ha desarrollado un juego completo de sondas teloméricas para los 24 cromosomas (es decir, los autosomas 1-22 más el X y el Y). Para su uso, se ha diseñado un método que permite el análisis simultáneo de la región subtelomérica de cada cromosoma empleando una única extensión microscópica por paciente. Es particularmente útil para identificar a las diminutas anomalías “crípticas” subteloméricas. Como las delecciones y las translocaciones, en una pequeña pero significativa proporción de niños con discapacidad intelectual inexplicada.

    • SONDAS DE PINTADO DEL CROMOSOMA COMPLETO.- consiste en un coctel de sondas obtenidas de diversas partes de un cromosoma particular. Cuando esta mezcla de sondas se usa conjuntamente en una hibridación única, todo el cromosoma relevante presenta fluorescencia (es decir, esta “pintado”). El pintado del cromosoma es extremadamente útil para caracterizar las reconfiguraciones complejas, como las translocaciones sutiles, y para identificar el origen del material cromosómico adicional, como los pequeños marcadores o anillos supernumerarios. La última tecnología, descrita como multiplex FISH (M-FISH) o cariotipado espectral (SKY), usa depósitos de sondas de pintado de cromosomas humanos completos para proporcionar un cariotipo humano multicolor, en el que cada pareja de cromosomas homólogos puede identificarse a partir de su color único cuando se estudian mediante análisis de imágenes basados en ordenadores. Estos métodos han demostrado ser extremadamente útiles para detectar las sutiles reconfiguraciones cromosómicas, como las delecciones y las translocaciones, y para identificar a los pequeños marcadores supernumerarios y a los cromosomas en anillo.

    • SONDAS OBTENIDAS A PARTIR DE CROMOSOMAS PURIFICADOS CON EL CITÓMETRO DE FLUJO.- Debido a su diferente tamaño y composición de DNA, los cromosomas se unen a cantidades distintas de colorantes fluorescentes, algunos de los cuales se fijan específicamente a las secuencias GC (“ricas en genes”) y otros a secuencias AT (“pobres en genes”). Esta propiedad de la unión diferencial permite que los cromosomas se separen mediante el proceso de citometría de flujo o separación de las células activadas por fluorescencia (FACS, fluorescente activated cell sorting). Esta técnica consiste en la tinción de los cromosomas en metafase con un colorante fluorescente que se fije al DNA y la proyección de un chorro fino de gotitas mediante un haz de rayos láser enfocado, que excita a los cromosomas hasta que emiten fluorescencia. La intensidad de la fluorescencia se mide con un fotomultiplicador, y los resultados se analizan con un ordenador que dibuja un histograma de distribución del tamaño de los cromosomas. Es lo que se conoce como cariotipo de flujo.

    • HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARATIVA.- (CGH, comparative genomic hybridation) se desarrolló originalmente para solucionar la dificultad de obtener preparaciones metafísicas de buena calidad a partir de tumores sólidos. Esta técnica permite la detección de regiones con pérdida de alelos y con amplificación de genes. El DNA tumoral o de “test” se marca con un fluorocromo verde y el DNA normal de control, con un fluorocromo rojo. Las dos muestras se mezclan y se hibridan competitivamente con cromosomas metafísicos normales y se obtiene una imagen. Si la muestra testada contiene más DNA de una región cromosómica particular que la muestra de control, dicha región se identifica por un incremento de la ratio de fluorescencia verde:rojo. De forma similar, una delección en la muestra se identifica por una reducción en la ratio de flourescencia vede:rojo. La aplicación de la CGH se ha ampliado con le objeto de incluir el análisis de células únicas para el diagnóstico prenatal tras la amplificación de todo el genoma y proporcionar así material suficiente para el análisis.

    • CGH EN MICROMATRICES.- conlleva también también la hibridación del DNA del paciente y del de referencia, pero los cromosomas metafísicos son reemplazados como diana por grandes cantidades de secuencias de DNA unidas a los portas de cristal. Las secuencias de DNA diana pueden ser clones mapeados (cromosoma artificial de levadura (YAC), cromosoma artificial bacterian (BAC), cromosoma artificial derivado de P1 (PAC) o un cósmido) u oligonucleótidos. Se depositan sobre los portas del microscopio usndo un robot mecánico para crear una micromatriz, en la que cada DNA diana tiene una localización única. Después de la hibridación y del lavado para eliminar el DNA no fijado, se miden los valores relativos de fluorescencia usando un programa informático. La aplicación de la CGH en micromatrices se ha extendido desde la citogenética del cáncer hasta la detección de cualquier tipo de ganancia o pérdida, incluyendo la detección de las delecciones subteloméricas en pacientes con una discapacidad intelectual no explicada.


    Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.

    UNIDAD 3. Síndromes cromosómicos de los autosomas

    Competencia Intermedia: Clasificar y analizar los síndromes cromosómicos autosómicos más frecuentes, seleccionando e interpretando el cariotipo para hacer el diagnóstico que determina su abordaje, manejo, pronóstico y asesoramiento genético.

    Criterios de desempeño:

    1.- Clasificar la patología cromosómica en alteraciones numéricas y estructurales.

    • ANOMALÍAS NUMÉRICAS.- consisten en la pérdida o la ganancia de uno o más cromosomas, referida como aneuploidía, o la adición de uno o más complementos haploides, conocida como poliploidía. La pérdida de un solo cromosoma produce una monosomía. La ganancia de uno o dos cromosomas homológos se denomina trisomía y tetrasomía, respectivamente.

      • TRISOMÍA.- (presencia de un cromosoma extra). La mayoría de los casos del síndrome de Down se deben a la presencia de un cromosoma 21 adicional (por ello también se le conoce al sd. De Down como trisomía 21). Otras trisomías autosómicas compatibles con la supervivencia a término son el síndrome de Patau (trisomía 13) y el síndrome de Edwards (trisomía 18). La mayoría de las demás trisomías autosómicas producen la interrupción precoz del embarazo, y la trisomía 16 es un hallazgo habitual en los abortos espontáneos del primer trimestre. La presencia de un cromosoma sexual adicional (X o Y) tienen únicamente efectos fenotípicos leves. La trisomía 21 esta causada habitualmente por un fallo en la separación de uno de los pares de cromosomas homólogos durante la anafase de la meiosis I materna. Este fallo de la separación del bivalente se denomina no disyunción. Con menor frecuencia, la trisomía está causada por una no disyunción que se produce durante la meiosis II, cuando la pareja de cromátides hermanas no pueden separarse. De cualquiera de las formas, el gameto recibe dos cromosomas homólogos (disomía), y si hay una fertilización posterior, se produce un embrión trisómico.

      • MONOSOMÍA.- (ausencia de un solo cromosoma), la monosomía para un autosoma es casi siempre incompatible con la supervivencia a largo plazo. La falta de contribución de un cromosoma X o Y produce un cariotipo 45, X, que causa el trastorno conocido como síndrome de Turner. Igual que en la trisomía, la monosomía puede producirse por la no disyunción en la meiosis. Si un gameto recibe dos copias de un cromosoma homólogo (disomía), el otro gameto hijo correspondiente no tendrá ninguna copia del mismo cromosoma (nulosomía). La monosomía puede estar también causada por la pérdida de un cromosoma cuando se mueve al polo de la célula durante la anafase, hecho conocido como “retraso de la anafase”.

      • POLIPLOIDÍA.- las células polipliodes contienen múltiplos del número haploide de cromosomas, como 69 (triploidía) o 92 (tetraploidía). En los seres humanos la triploidía se encuentra relativamente a menudo en el material formado en los abortos espontáneos, y la supervivencia más allá de la mitad del embarazo es rara.

      • La triploidía puede estar causada por un fallo en la maduración de la división meiótica en un óvulo o en un espermatozoide que conduce, por ejemplo, a la retención de un cuerpo polar o a la formación de un espermatozoide diploide. Alternativamente, se puede producir por la fertilización de un óvulo por dos espermatozoides (dispermia). Cuando la triploidía resulta de la presencia de un juego adicional de cromosomas paternos, la placenta presente habitualmente un tamaño incrementado, lo que se conoce como cambios hidatidiformes. En cambio, cuando la triploidía se produce por un juego adicional de cromosomas maternos, la placenta es habitualmente pequeña. La triploidía ocasiona típicamente un aborto espontáneo precoz. Las diferencias entre la triploidía debida a un juego adicional de cromosomas paternos o de cromosomas maternos proporciona la evidencia de los efectos “epigenéticos” y de “origen del progenitor” importantes en relación con el genoma humano.

    • ANOMALÍAS ESTRUCTURALES.- las reconfiguraciones cromosómicas estructurales se producen por rotura del cromosoma con reunificación posterior en una configuración diferente. Pueden ser equilibradas o desequilibradas. En las reconfiguraciones equilibradas el complemento cromosómico está completo, sin pérdidas ni ganancias del material genético. En consecuencia, las reconfiguraciones equilibradas son por lo general inocuas, con la excepción de los casos raros en los que uno de los puntos de rotura daña a un gen funcional importante. No obstante, los portadores de reconfiguraciones equilibradas presentan a menudo el riesgo de generar niños con un complemento cromosómico desequilibrado. Cuando una reconfiguración cromosómica está desequilibrada, el complemento cromosómico contiene una cantidad incorrecta de material cromosómico y los efectos clínicos son habitualmente graves.

    • TIPOS DE ANOMALÍA CROMOSÓMICA.-

      • NUMÉRICA.-

        • Aneuploidía.-

          • Monosomía

          • Trisomía

          • Tetrasomía

        • Poliploidía.-

          • Triploidía

          • Tetraploidía

      • ESTRUCTURAL.-

        • Translocaciones.-

          • Recíprocas

          • Robertsonianas

        • Delecciones

        • Inserciones

        • Inversiones.-

          • Paracéntricas

          • Pericéntricas

        • Anillos

        • Isocromosomas

      • DIFERENTES LÍNEAS CELULARES (MIXOPLODÍA).-

        • Mosaicismo

        • Quimera

    2.- Clasificar las alteraciones numéricas en euploidías y aneuploidías.

    • EUPLOIDÍAS.- Euploidía es el estado celular en el cual la célula tiene uno o más juegos completos de cromosomas (dotaciones monoploides (x)) de su especie; dependiendo de especies, se excluyen los cromosomas sexuales. Los individuos con euploidía pueden presentar o no un número anormal de cromosomas diferente al habitual. Por ejemplo, un humano, tiene 46 cromosomas, que es un número múltiplo de 23, sus número de cromosomas monoploide (x) (que en el caso de los humanos coincide con el número de cromosomas haploide (n); x = n = 23), por lo tanto es euploide (2x = 2n = 46). Un humano hipotético anormal, pero con juegos enteros de cromosomas, por ejemplo, 69, sería también euploide, en tanto que 69 sería múltiplo entero del número monoploide (3x = 69). No se debe confundir con la aneuploidía, que, en contraposición a la euploidía, se refiere a una alteración en la cantidad de uno de los tipos de cromosomas homólogos. Puede Ser de dos tipos: monoploidía y poliploidía.

    • ANEUPLOIDÍAS.- Es la pérdida o ganacia de uno o más cromosomas. Puede ser de tres tipos: monosomía, trisomía y tetrasomía.

    3.- Clasificar las alteraciones estructurales en rearreglos balanceados: translocaciones recíprocas y robertsonianas, inversiones paracéntricas y pericéntricas e inserciones; y no balanceados: deleciones, duplicaciones, isocromosomas, anillos, marcadores y dicéntricos.

    REARREGLOS BALANCEADOS.-

    • TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS.- La transferencia de material genético de un cromosoma a otro se denomina translocación. Una translocación recíproca se forma cuando se produce una rotura en cada uno de los dos cromosomas intercambiándose los segmentos para formar dos nuevos cromosomas derivados. Implica la rotura de al menos dos cromosomas con intercambio de fragmentos. Habitualmente el número de cromosomas se mantiene en 46. En general, las translocaciones recíprocas son únicas de una familia en particular, aunque, por razones que no se conocen, es relativamente habitual una translocación recíproca equilibrada que afecta a los brazos largos de los cromosomas 11 y 22. La incidencia global de la translocación recíproca en la población general es de 1 por 500.

    • TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la rotura de dos cromosomas acrocéntricos (números 13, 14, 15, 21 y 22) en o cerca de sus centrómeros con la posterior fusión de sus brazos largos (se denomina también fusión céntrica). Los brazos cortos de cada cromosoma se pierden sin importancia clínica. El número total de cromosomas se reduce a 45, al no haber pérdida ni ganancia de material genético se considera una reconfiguración funcionalmente equilibrada. La incidencia es de 1 por 1000. Los riesgos es síndrome de Down, abortos espontáneos.

    • INVERSIONES PARACÉNTRICAS.- Si sólo afecta a un brazo del cromosoma, se conoce como inversión paracéntrica. Raramente causan problemas en los portadores, a menos que uno de los puntos de rotura haya alterado un gen importante.

    • INVERSIONES PERICÉNTRICAS.- es una reconfiguración de dos roturas que afectan a un único cromosoma, y en la que un segmento tiene una posición invertida. Si el segmento invertido afecta al centrómero, se denomina inversión pericéntrica.
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