Competencia intermedia






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fecha de publicación17.06.2015
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Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.

Unidad No. 17 Genética del Cáncer.

Competencia intermedia.- Analiza el componente genético del cáncer para fundamentar la asesoría genética.

Criterios de desempeño.-

1.- Analizar la biología del cáncer y la teoría clonal, así como los principales carcinógenos ambientales.-

Todos los cánceres son una enfermedad genética de las células somáticas debida a una división celular aberrante o a la pérdida de la muerte celular programada normal, pero una pequeña parte de ellos está muy condicionada por mutaciones heredadas en la línea germinal que se comportan como rasgos mendelianos. No obstante, esto no contradice nuestro conocimiento tradicional de que, en muchos cánceres, los factores ambientales tienen una importancia etiológica primaria, mientras que la herencia parece desempeñar un escaso o nulo papel. Esto último es absolutamente cierto para los “cánceres industriales”, que se producen por exposición prolongada a los compuestos químicos carcinógenos. Entre los ejemplos están.-

  • Cáncer de piel en los trabajadores del alquitrán.

  • Cáncer de vejiga en los que trabajan con colorante anilina.

  • El angiosarcoma de hígado en los trabajadores que procesan el cloruro de polivinilo (PVC).

  • Cáncer de pulmón en los trabajadores del amianto.

Los cánceres surgen como resultado final de la acumulación de mutaciones, tanto heredadas como somáticas, en los protooncogenes y en los genes supresores tumorales. También es importante una tercera clase de genes (los genes de reparadores de errores del emparejamiento de DNA), porque se cree que su inactivación contribuye a la génesis de mutaciones en otros genes que afectan directamente a la supervivencia y a la proliferación de las células.

  • Teoría Clonal: En un tumor todas las células que lo constituyen provienen de una célula común. Monoclonales. El cáncer es un conjunto de trastornos con características de un crecimiento celular incontrolado.

2.- Distinguir entre cáncer esporádico, familiar y hereditario y analizar su epidemiología.-

  • CÁNCER ESPORÁDICO.- es aquel en el que no hay una historia familiar previa.

  • CÁNCER FAMILIAR.- Cáncer que se manifiesta en familias con mayor frecuencia de la prevista por casualidad. Estos tipos de cáncer se manifiestan a una edad temprana y pueden indicar la presencia de la mutación de un gen que aumenta el riesgo de padecer de cáncer. También pueden constituir un signo de factores medioambientales o de estilo de vida compartidos.




    • Síndrome del cáncer hereditario.- término utilizado para describir la agrupación de ciertas familias de tipos particulares de cánceres, en los que se ha propuesto que los distintos tipos de neoplasia maligna pueden deberse a un único gen dominante, específicamente Lynch tipo II.

  • CÁNCER HEREDITARIO.- La mayoría de los síndromes que predisponen al cáncer familiar hereditario raros actualmente reconocidos se heredan de forma dominante, y la descendencia de los individuos afectados tiene un 50% de posibilidad de heredar el gen y, por tanto, un riesgo aumentado de desarrollar el cáncer. Hay también diversos síndromes, heredados habitualmente como trastornos autosómicos recesivos, con un riesgo aumentado de desarrollar cáncer asociado con un mayor número de anomalías en los cromosomas cuando son cultivados, lo que se conoce como los síndromes de roturas cromosómicas. Las personas con un síndrome de predisposición al cáncer familiar heredado tienen el riesgo de desarrollar un segundo tumor (multifocal o bilateral en el cáncer de mama), un mayor riesgo de desarrollar un cáncer a una edad relativamente más temprana que las personas con una forma espóradica, y pueden presentar tumores en diferentes sitios del organismo, aunque habitualmente hay predominio de un tipo de cáncer.

3.- Clasificar los genes responsables del cáncer: oncogenes, genes de reparación, genes supresores tumorales y analizar sus mecanismos de inactivación.-

  • ONCOGENES.- Los oncogenes son las formas alteradas de los genes normales (protooncogenes) que tienen papeles claves en el crecimiento celular y en las rutas de diferenciación. En las células normales de los mamíferos hay secuencias de DNA que son homólogas a los oncogenes víricos, y son éstas las que se denominan protooncogenes u oncogenes celulares. Aunque los términos protoncogén y oncogén se usan a menudo de forma indistinta, estrictamente hablando protooncogén está reservado para el gen normal, mientras que oncogén celular, o c-onc, se refiere a un protooncogén mutado que tiene propiedades oncogénicas, como los oncogenes víricos, o v-onc. Se han identificado unos 30 oncogenes.

    • Los oncogenes celulares están altamente conservados en la evolución, lo que sugiere que desempeñan papeles importantes como reguladores del crecimiento celular, manteniendo la progresión ordenada a través del ciclo celular, la división y la diferenciación celular.

    • Identificación de oncogenes en los puntos de rotura de la translocación cromosómica.- las aberraciones cromosómicas son habituales en las células malignas, que a menudo muestran una notable variación en el número y en la estructura de los cromosomas. Se ha visto que las translocaciones cromosómicas pueden dar lugar a genes quiméricos nuevos con una función bioquímica o un nivel de actividad protooncogénica alterados.

    • Amplificación del oncogén.- los protooncogenes pueden también activarse por la producción de copias múltiples del gen, lo que se denomina amplificación génica, mecanismo conocido por ser de gran valor para la supervivencia cuando las células se encuentran ante un estrés ambiental.

    • Función de los oncogenes.- la transcripción de la señal es una ruta compleja de múltiples pasos desde la membrana celular, a través del citoplasma, hasta llegar al núcleo, que afecta a diversos tipos de productos del protooncogén implicados en bucles de retroalimentación positiva y negativa necesarios para una proliferación y diferenciación celular precisa.

    • Los protooncogenes actúan de tres formas principales en el proceso de la transducción de la señal:

      • La primera es a través de la fosforilación de los residuos de las proteínas serina, treonina y tirosina, mediante la transferencia de grupos fosfato procedentes del ATP. Esto lleva a la alteración de la configuración que estimula la actividad cinasa de las proteínas diana, dando lugar a la transducción de la señal.

      • La familia de protooncogenes RAS es un ejemplo del segundo tipo, que son GTPasas y que funcionan como interruptores moleculares a través del ciclo de la guanosina difosfata-guanosina trifosfato (GDP-GTP) como intermediarios, transmitiendo la señal de transducción desde la tirosina cinasa asociadas a la membrana a las serina treonina cinasas.

      • El tercer tipo implica a proteínas localizadas en el núcleo que controlan el progreso durante el ciclo celular, la replicación del DNA y la expresión de los genes.

    • Tipos de oncogenes.-

      • Factores de crecimiento.- el oncogén mejor conocido que actúa como factor de crecimiento es el oncogén v-SIS, que codifica parte de la subunidad B del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) biológicamente activo. Los productos de oncogenes que muestran homología con los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) son HST e INT-2, que están amplificados en los cánceres de estómago y en los melanomas malignos, respectivamente.

      • Receptores del factor de crecimiento.- muchos oncogenes codifican proteínas que forman receptores para el factor de crecimiento, con dominios tirosina cinasa que poseen actividad tirosina cinasa, lo que permite a las células eludir los mecanismos normales de control. Se han identificado más de 40 tirosina cinasa diferentes que pueden dividirse en dos tipos principales: las que abarcan la membrana celular (receptores tirosina cinasas para el factor de crecimiento) y las que se localizan en el citoplasma (tirosina cinasa no receptores).

      • Factores intracelulares de la transducción de la señal.- se han identificado dos tipos de factores intracelulares para la transducción de la señal.-

        • Proteínas con actividad GTPasa.- las mutaciones en los genes RAS dan como resultado una actividad GTPasa aumentada o sostenida, lo que ocasiona un crecimiento sin restricción.

        • Serina treonina cinasas citoplasmáticas.- las mutaciones en el gen pueden dar como resultado una transmisión aumentada o mantenida de una señal impulsora del crecimiento hacia el núcleo.

      • Proteínas nucleares que ligan el DNA.- los oncogenes FOS, JUN y ERB-A codifican proteínas que son factores de transcripción específicos que regulan la expresión del gen activado o suprimiendo las secuencias de DNA cercanas. Las oncoproteínas MYC y MYB estimulan a las células para que evolucionen desde G1 hasta la fase S del ciclo celular. Su sobreproducción impide que las células entren en una fase de descanso prolongada, dando lugar a una proliferación celular persistente.

      • Factores del ciclo celular.- las células cancerosas pueden aumentar su número por un mayor crecimiento y división, o acumularse por una disminución de la muerte celular. Las anomalías en la regulación del ciclo celular por factores de crecimiento, receptores de los factores inhibidores, llevan a la activación de las cinasas dependientes de la ciclina, como la ciclina D1, ocasionando una transformación celular con una división celular descontrolada. Por otra parte, la pérdida de los factores que ocasionan una muerte celular programada normal –proceso conocido como apoptosis- puede ocasionar la acumulación de células, mediante una prolongación de la supervivencia celular, como mecanismo de desarrollo de algunos tumores. La activación del oncogén bcl-2 mediante reconfiguraciones cromosómicas se asocia con una inhibición de la apoptosis, ocasionando ciertos tipos de linfoma.

      • Transducción de la señal y facomatosis.- facomatosis deriva del griego phakos, que significa “lenteja” (en este contexto, “objeto con forma de lenteja”), y originalmente se refería a tres enfermedades que incluían lesiones benignas dispersas: neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, y enfermedad de von Hippel-Lindau. Actualmente se han añadido a esta lista el síndrome del carcinoma nevoide de células basales (Gorlin), la enfermedad de Cowden, la poliposis adematosa familiar, el síndrome de Peutz-Jengher y la poliposis juvenil. En el momento presente conocemos los genes de todos estos trastornos y están normalmente activos en la transducción de la señal intracelular, y sus productos proteína son supresores de tumores.

  • GENES DE REPARACIÓN.- son los responsables de coordinar la corrección de nucleótidos mal incorporados.

  • GENES SUPRESORES TUMORALES.- En contraste con los oncogenes, los genes supresores de los tumores son una clase de genes celulares cuya función normal es suprimir la proliferación celular inadecuada, es decir, el desarrollo de una neoplasia maligna se debe a una mutación de pérdida de función.

4.- Analizar los aspectos citogenéticos del cáncer y su papel en el diagnóstico, pronóstico, tratamiento y seguimiento de las neoplasias hematológicas: leucemia granulocítica crónica y cromosoma Filadelfia.-

  • LEUCEMIA GRANULOCÍTICA CRÓNICA.- llamada también leucemia mieloide crónica es un padecimiento en el cual aumenta la producción de glóbulos blancos en la médula ósea. En las primeras fases suele no presentar síntomas, cuando aparecen suelen mostrar cansancio intenso, fiebre elevada, falta de apetito, sudoración nocturna, esplenomegalia. Tiene cuatro fases:

    • Fase crónica.- en esta fase, que puede durar meses o años, se encuentran pocos blastos tanto en la sangre como en la médula ósea.

    • Fase acelerada.- aparecen blastos en la sangre y en la médula con desaparición de células normales.

    • Fase blastica.- por lo menos 1/3 de las células de la sangre y médula son blastos, pueden aparecer acúmulos de estos de estas células en forma de tumores a nivel de huesos o ganglio. También puede haber un cuadro de infiltración meníngeo, con infiltración de blastos en el líquido cefalorraquídeo.

    • Fase refractaria.- cuando los blastos no disminuyen a pesar del tratamiento.

  • CROMOSOMA FILADELFIA.- En 1960, unos investigadores en Filadelfia fueron los primeros en descubrir un cromosoma anómalo en los leucocitos de pacientes con leucemia mieloide crónica. El cromosoma anómalo, denominado cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1, es una anomalía adquirida que se encuentra en la sangre o en las células de la médula ósea pero no en otros tejidos de estos pacientes. El Ph1 es cromosoma pequeño (cromosoma 22) en el que el material de los brazos largos se ha traslocado recíprocamente hacia y desde el brazo largo del cromosoma 9, es decir, t(9;22)(q34;q11). Se ha observado que dicha translocación transfiere el oncogén celular ABL (Abelson) desde el cromosoma 9 a una región del cromosoma 22 conocida como la región del grupo del punto de rotura (BCR, breakpoint cluster region), dando como resultado un transcrito quimérico obtenido de ambos genes, el c-ABL y el BCR. Esto ocasiona un gen quimérico que expresa una proteína de fusión consistente en la proteína BCR en el extremo amino y en la proteína ABL en el extremo carboxilo, asociada con una actividad transformadora.

5.- Analizar las características clínicas de alto riesgo para formas hereditarias de cáncer: Li Fraumeni, Retinoblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de mama-ovario, tumor de Wilms, neoplasia endócrina múltiple.-

  • LI FRAUMENI.-

    • Cuadro clínico.- los miembros de familias afectadas, tienen una alta susceptibilidad para desarrollar diversas neoplasias malignas a una edad relativamente temprana (sarcomas, carcinomas suprarrenales y cáncer de mama)

    • Base genética.- mutaciones en el TP53 (codones 254-258)

    • Patrón hereditario.- autosómico dominante.



  • RETINOBLASTOMA.-

    • Cuadro clínico.- cáncer de las células de la retina ocular en desarrollo, altamente maligno, que aparece en la infancia, habitualmente antes de los 5 años. Puede ocurrir esporádicamente (la denominada forma “no hereditaria”) o familiar (la forma “hereditaria”). Las causas no hereditarias afectan habitualmente a un solo ojo, mientras que los casos hereditarios pueden ser unilaterales, pero por lo general son bilaterales u ocurren en más de un sitio en un ojo (multifocales). La forma familiar tiende también a presentarse a una edad más temprana que la forma no hereditaria o esporádica.

    • Base genética.- 13q14

    • Patrón hereditario.- autosómica dominante.

  • CÁNCER COLORRECTAL.-

    • Cuadro clínico.- se cree que la mayoría de los cánceres colorrectales se desarrollan a partir de adenomas “benignos”. Histológicamente, los pólipos adematosos menores de 1 cm de diámetro contienen raramente áreas de cambios carcinomatosos, mientras que el riesgo de cambio carcinamotoso aumenta de un 5 a un 10% cuando el adenoma alcanza los 2 cms de diámetro. La transición de un pequeño pólipo adematoso a un cáncer invasivo se cree que tiene lugar entre los 5 y los 10 años. Los pólipos adematosos de menos de 1 cm de diámetro tiene mutaciones en el gen RAS en menos del 10% de los casos. A medida que el tamaño del pólipo aumenta entre 1 y 2 cm, la prevalencia de las mutaciones en el gen RAS está alrededor del 40%, y se incrementa a aproximadamente el 50% en los cánceres colorrectales completos.
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