Competencia intermedia






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fecha de publicación17.06.2015
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TRASTORNOS DE LA BETA OXIDACIÓN.- el ciclo de la carnitina es una ruta bioquímica necesaria para el transporte de los ácidos grasos de cadena larga a la matriz mitocondrial, y entonces se activan los que tienen menos de 10 carbonos de longitud, para formar ésteres acil-CoA. El ciclo de la carnitina es una parte de la ruta de la Beta-Oxidación mitocondrial que desempeña un papel principal en la producción de energía, especialmente durante los períodos de ayuno. La deficiencia de carnitina es una característica secundaria de los trastornos de la beta oxidación, con la excepción del defecto en el transporte de la carnitina, en la que es primaria, y este raro trastorno responde espectacularmente a la sustitución de la carnitina. Trastornos en la oxidación de los ácidos grasos más habituales:

  • Deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media.- (MCAD) es la más habitual de este grupo de trastornos, y que se presenta con mayor frecuencia como una hipoglucemia hipocetósica episódica provocada por el ayuno. La aparición suele producirse en los primeros 2 años de vida, y en ocasiones es fatal, simulando el síndrome de muerte súbita infantil. El tratamiento se basa en mantener la ingesta calórica adecuada y en evitar el ayuno, que puede ser un desafío en los niños pequeños con enfermedades intercurrentes. Heredado como un trastorno autosómico recesivo, el 90% de los alelos se producen por una mutación puntual única, lo que ha llevado a la discusión de que ésta podría ser una enfermedad candidata para la detección en la población neonatal.

  • Deficiencia de la acil-Coa deshidrogenasa de cadena larga (LCAD) y de cadena corta (SCAD) y de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD).- todos estos raros trastornos muestran una herencia autosómica recesiva y se presentan precozmente en la vida con una combinación variable de miopatías esquelética y cardíaca, disfunción hepatocelular con hepatomegalia y encefalopatía. El tratamiento gira alrededor del mantenimiento nutriocional y la evitación del ayuno, pero no es muy grato en la SCAD.

  • Aciduria glutárica.- las acidurias glutáricas tipos I (deficiencia de la glutamil-CoA deshidrogenasa) y II (deficiencia múltiple de la acil-CoA deshidrogenasa) se incluyen como ejemplos de acidurias orgánicas que son intermediarias en la oxidación de los ácidos grasos; ambas muestran una herencia autosómica recesiva. En el tipo I la macrocefalia está presente en el nacimiento y los lactantes presentan episodios de encefalopatía con espasticida, distonía, convulsiones y retraso en el desarrollo. El tratamiento consiste en la restricción dietética de los aminoácidos glutarigénicos: lisina, triptófano y hidroxilisina. Habitual entre los amish de Pensilvania, en su zona se ha introducido a detección neonatal. La aciduria tipo II es variable, y hay dos formas graves que aparecen en el período neonatal; una de ellas incluye anomalías urogenitales. En ambos tipos graves hay hipotonía, hepatomegalia, acidosis metabólica e hipoglucemia hipocetósica. La forma de aparición tardía puede presentarse al principio de la infancia, más que en el período neonatal, con deterioro progresivo, acidosis metabólica, hipoglucemia y encefalopatía. el tratamiento de las formas graves es únicamente de apoyo, pero en las formas más leves la riboflavina, la carnitina y las dietas bajas en proteínas y en grasas han tenido más éxito.

  • TRASTORNOS AFECTAN A LA FUNCIÓN DE LAS MITOCONDRIAS.- en 1962 se identificó por primera vez una enfermedad de las mitocondrias en un paciente cuyas mitocondrias mostraban anomalías estructurales y la pérdida del acoplamiento entre la oxidación y la fosforilación, aunque no fue hasta fines de la década de 1970 y principio de la de 1980 que empezó a apreciarse la importancia del DNA mitocondrial mutado (mtDNA) para la enfermedad humana. El pequeño mtDNA circular de doble cadena contiene genes que codifican la producción del RNA ribosómico (rRNA) y diversos RNA de transferencia (tRNA), necesarios para la biosíntesis de las proteínas mitocondriales, así como de algunas de las proteínas implicadas en el transporte de electrones. Hay 5,523 codones y un total de 37 productos génicos. Los nucleótidos de guanina y de citosina están asimétricamente distribuidos entre las dos cadenas de mtDNA: la cadena rica en guanina, cadena pesada (H, heavy), y la cadena rica en citosina, o cadena ligera (L, light). La replicación y la transcripción están controladas por una secuencia de 1,122 pb del mtDNA conocida como bucle de desplazamiento (bucle-D). La fosforilación oxidativa (OXPHOS) es el proceso bioquímico responsable de la generación de la mayor parte del ATP necesario para la energía celular. El proceso está mediado por cinco complejos I-V, y el mtDNA codifica 13 subunidades OXPHOS, 22 RNAt y 2 RNAr. Los complejos están adecuadamente nombrados. El análisis del complejo I, por ejemplo, ha revelado aproximadamente 41 subunidades diferentes, de las cuales siete son polipéptidos codificados por genes del mtDNA conocidos como ND1, ND2, ND3, ND4, ND5 y ND6, y las restantes 34 subunidades están codificadas por genes del DNA nuclear. El complejo V comprende 12 o 13 subunidades, de las cuales dos (las ATPasas 6 y 8) están codificadas por el mtDNA. La máxima actividad del complejo V parece requerir una unión estrecha de la cardiolipina, codificada por el DNA nuclear. Como la mayoría de las proteínas mitocondriales, incluyendo las subunidades implicadas en el transporte de los electrones, están codificadas por genes nucleares, siguen con mayor frecuencia una herencia autosómica recesiva. Como en otras enfermedades metabólicas recesivas, los trastornos resultantes de las mutaciones en estos genes tienden a reproducirse realmente. Sin embargo, los trastornos debidos a las mutaciones en el mtDNA son extremadamente variables debido al fenómeno de la heteroplasmia. Las características clínicas son principalmente una combinación de signos neurológicos (encefalopatía, demencia, ataxia, distonía, neuropatía y convulsiones) y signos miopáticos (hipotonía, debilidad y miocardiopatía con defectos de conducción). Otros síntomas y signos pueden incluir sordera, diabetes mellitus y pigmentación retiniana, y la acidosis puede ser característica. Las manifestaciones clínicas son tan variables que la citopatía mitocondrial debe considerarse como una posibilidad a cualquier edad, cuando la enfermedad de presentación tenga un componente neurológico o miopático. Se han definido diversas entidades clínicas distintas, y aunque algunas de ellas se solapan considerablemente, hay cierta correlación genotipo-fenotipo.

  • GLUCÓLISIS.- el glucógeno es la forma en la que el azúcar glucosa se almacena en el músculo y en el hígado en forma de polímero, para actuar como una fuente de energía de reserva. En las enfermedades del almacenamiento del glucógeno (GSD), el glucógeno se acumula en cantidades excesivas en el músculo esquelético, el músculo cardíaco y/o ell hígado debido a diversos errores congénitos del metabolismo de las enzimas implicadas en la síntesis y la degradación del glucógeno. Además, debido al bloqueo metabólico, el glucógeno no está disponible como una fuente normal de glucosa. Esto puede ocasionar hipoglucemia, alteración de la función hepática y anomalías neurológicas. En cada uno de los seis tipos principales de GSD hay un defecto enzimático específico que afecta a uno de los pasos de las rutas metabólicas de la síntesis o de la degradación del glucógeno. Los diversos tipos pueden agruparse dependiendo de si afectan principalmente al hígado o al músculo. Los seis tipos se heredan como trastornos autosómicos recesivos, aunque hay variantes de la fosforilasa hepáticas ligadas al cromosoma X.

    • Enfermedades del almacenamiento del glucógeno que afectan principalmente al hígado.-

      • Enfermedad de von Gierke (GSD-I).- fue el primer trastorno descrito del metabolismo del glucógeno y se debe a la deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa, responsable de la degradación del glucógeno hepático para liberar glucosa. Los lactantes afectados presentan un hígado agrandado (hepatomegalia) y/o sudoración y taquicardia debida a la hipoglucemia, que puede aparecer después de un ayuno de tan sólo 3-4 horas. El tratamiento es sencillo alimentación frecuente y evitar el ayuno para mantener la concentración de azúcar en la sangre.

      • Enfermedad de Cori (GSD-III).- se debe al déficit de la enzima amilo-1,6-glucosidasa, que se conoce también como la enzima desramificadora. El déficit de la enzima da como resultado la acumulación del glucógeno en el hígado y en otros tejidos debido a la incapacidad para cortar los puntos de “ramificación” del polímero de glucógeno. Los lactantes afectados pueden presentar hepatomegalia por la acumulación del glucógeno y/o debilidad muscular. El tratamiento consiste en prevenir la hipoglucemia mediante la alimentación frecuente y evitar los períodos prolongados de ayuno.

      • Enfermedad de Anderson (GSD-IV).- se debe a la deficiencia de la enzima ramificadora del glucógeno, que ocasiona la formación de un glucógeno anómalo, consistente en largas cadenas de pocas ramas que las enzimas normalmente responsables de la degradación del glucógeno no pueden romper. Los lactantes afectados presentan hipotonía y una función hepática anómala en el primer año de vida, que evoluciona rápidamente a la insuficiencia hepática. No se dispone de ningún tratamiento eficaz, aparte de la posibilidad de un trasplante hepático.

      • Deficiencia de la fosforilasa hepática (GSD-VI).- es un complejo enzimático multimérico con subunidades codificadas tanto por genes autosómicos como ligados a cromosoma X. la deficiencia de la fosforilasa hepática obstaculiza la degradación del glucógeno, lo que se traduce en niños que, en los primeros 2 años de vida, presentan hepatomegalia, hipoglucemia y deterioro progresivo. El tratamiento consiste en suplementos de hidratos de carbono para mejorar el crecimiento.

    • Enfermedades del almacenamiento del glucógeno que afectan principalmente al músculo.-

      • Enfermedad de Pompe (GSD-II).- los lactantes con esta enfermedad presentan habitualmente en los primeros meses de vida flojedad (hipotonía) y retraso en las etapas rudimentarias del desarrollo motor debido a la debilidad muscular. A continuación desarrollan hipertrofia cardíaca y mueren por insuficiencia cardíaca en el primer o segundo año. Los músculos cardíaco y estriados acumulan glucógeno debido a la deficiencia de la enzima lisosómica alfa-1,4-glucosidasa, necesaria para romper el glucógeno. El diagnóstico puede confirmarse por el análisis enzimático de los leucocitos o de los fibroblastos. Las notificaciones iniciales de la terapia de sustitución de la enzima parecen prometedoras.

      • Enfermedad de McArdle (GSD-V).- las personas con esta enfermedad presentan calambres musculares cuando hacen ejercicio en el período de adolescencia. El trastorno se debe a la deficiencia de la fosforilasa muscular, necesaria para la degradación del glucógeno muscular. No hay una forma eficaz del tratamiento, aunque en algunos individuos afectados los calambres musculares tienden a reducirse si se continúa el ejercicio, probablemente como resultado de disponer de otras fuentes de energía por rutas metabólicas alternativas.

    3.- Clasificar los errores innatos del metabolismo de acuerdo a las substancias involucradas en el trastorno metabólico en: trastornos del metabolismo de los carbohidratos, trastornos del metabolismo de los lípidos, trastorno del metabolismo de las proteínas y trastornos por depósitos de moléculas complejas.-

    • TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS.- Los errores congénitos del metabolismo de los hidratos de carbono pueden reunirse en dos grupos principales: trastornos del metabolismo de los monosacáridos y trastornos del almacenamiento del glucógeno.

      • Trastornos del metabolismo de los monosacáridos.- la galactosemia y la intolerancia hereditaria a la fructuosa, son dos ejemplos de los trastornos del metabolismo de los monosacáridos.

        • Galactosemia.- es un trastorno autosómico recesivo debido a la deficiencia de la enzima galactosa 1-fosfato uridil transferasa, necesaria para el metabolismo del azúcar dietético galactosa. Los recién nacidos con galactosemia presentan vómitos, letargo, deterioro progresivo e ictericia en la segunda semana de vida. Si no se tratan, desarrollan complicaciones consistentes en retraso mental, cataratas y cirrosis hepática. La galactosemia puede detectarse por la presencia de sustancias reductoras en orina con pruebas específicas para la galactosa. Las complicaciones de la galactosemia se pueden evitar con el diagnóstico precoz y la alimentación de los lactantes afectados con sustitutos de leche que no contengan galactosa ni lactosa, el azúcar que se encuentra en la leche que se descompone en galactosa. El diagnóstico y el tratamiento precoz son esenciales si se quieren evitar las complicaciones graves.

        • Intolerancia hereditaria a la fructuosa.- es un trastorno autosómico recesivo debido a la deficiencia de la enzima fructuosa 1-fosfato aldolasa. La fructuosa de la dieta está presente en la miel, la fruta y en ciertos vegetales y, en combinación con la glucosa, en el disacárido sacarosa en la caña de azúcar. Los individuos con intolerancia hereditaria a la fructuosa la presentan en distintas edades, dependiendo de cuándo se ha introducido la fructuosa en la dieta. Los síntomas pueden ser mínimos pero también tan graves, como los observados en la galactosemia, que incluyen deterioro progresivo, vómitos, ictericia y convulsiones. El diagnóstico se confirma por la presencia del fructuosa en la orina y el análisis enzimático de la mucosa intestinal, o por una muestra de biopsia hepática. La restricción dietética de fructuosa está relacionada con un buen pronóstico a largo plazo.

    • TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS.- la hipercolesterolemia familiar es el trastorno monogénico autosómico dominante más habitual en la sociedad occidental y se asocia con tasas elevadas de morbimortalidad por la coronariopatía prematura. La persona con hipercolesterolemia familiar (FH) tienen valores de colesterol elevados con un riesgo significativo de desarrollar coronariopatía. Pueden presentarse en la infancia o en la adolescencia con depósitos subcutáneos de lípidos, conocidos con xantomas. Comenzando con las familias que habían presentado una coronariopatía precoz, Brown y Goldstein desentrañaron la biología del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la base patológica de la FH. Las células obtienen normalmente su colesterol por la síntesis endógena de éste o por la captación del colesterol dietético por los receptores de las LDL en la superficie celular. Los valores intracelulares de colesterol se mantienen por un sistema de retroalimentación, y el colesterol libre inhibe la síntesis de los receptores de las LDL a la vez que reduce el valor de la síntesis del novo del colesterol endógeno. Los valores elevados de colesterol en personas con FH se deben a una función deficiente o defectuosa de los receptores de las LDL que conduce a la síntesis de valores aumentados de colesterol endógeno. Se han identificado 4 tipos principales funcionales o clases de mutaciones en el receptor desde el retículo endosplásmico hasta el aparato de Golgi; unión anómala de las LDL por el receptor, e internalización anómala de las LDL por el receptor. En las personas con FH de ciertos grupos étnicos se encuentran más habitualmente determinadas mutaciones específicas, como resultado de los efectos de fundador. La restricción dietética de la ingesta del colesterol y el tratamiento farmacológico de la circulación enterohempática, pueden reducir los valores de colesterol y, en parte, reducir el riesgo de coronariopatía.

    • TRASTORNO POR DEPÓSITO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS.-

      • Trastorno del metabolismo de los esteroides.- consisten en un número de errores innatos autosómicos recesivos de las rutas biosintéticas del cortisol. Pueden dar como resultado la virilización de un feto femenino junto con una pérdida de sal tanto en los lactantes masculinos como en los femeninos, debido a la deficiencia de la hormona aldosterona. Además, los defectos del receptor de los andrógenos ocasiona la falta de virilización de los individuos cromosómicamente masculinos.
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