CONCORDANCIA.- cuando dos miembros de una pareja de gemelos presentan el mismo rasgo se dice que son concordantes.
DISCORDANCIA.- si sólo uno de los gemelos tiene el rasgo se dice que son discordantes.
ESTUDIOS DE ADOPCIÓN.- otro método que contribuye a diferenciar los factores genéticos y ambientales es la comparación de la frecuencia de una enfermedad entre los individuos que permanecen con sus padres biológicos y los que son adoptados fuera de sus familias biológicas. Los individuos adoptados se llevan sus genes al nuevo ambiente. Si la frecuencia de una enfermedad en los adoptados fuera de su familia biológica es semejante a la verificada en los que permanecen con sus padres biológicos, es probable que los factores genéticos tengan una importancia mayor. Por el contrario, si la frecuencia de la enfermedad en los individuos adoptados es semejante a la de sus padres adoptivos, es probable que los factores ambientales sean más importantes.
LIGAMIENTO.- dos loci situados uno al lado del otro en el mismo cromosoma, cuyos alelos se transmiten habitualmente juntos en la meiosis para la formación del gameto.
3.- Explicar las estrategias para el estudio de las enfermedades multifactoriales y para identificación de los genes responsables. Definir los conceptos de clonación posicional y clonación funcional.
ANÁLISIS DE LIGAMENTO.- El análisis de ligamiento ha demostrado ser extremadamente valioso para el mapeo de los trastornos monogénicas mediante el estudio de la cosegregación de los marcadores genéticos con la enfermedad. Sin embargo, este tipo de estrategia tiene muchas más dificultades en los trastornos multifactoriales. Puede ser por análisis de las parejas de hermanos (sibling-pair) afectados o mapeo por desequilibrio de ligamiento.
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN.- se lleva a cabo comparando la incidencia de una variante particular en los pacientes afectados con la incidencia en un grupo de control cuidadosamente ajustado. Este método se describe a menudo como un estudio de “casos y controles”. Si la incidencia en los grupos difiere de forma significativa, nos da la prueba de una asociación positiva o negativa.
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DEL GENOMA COMPLETO.- los investigadores comparan la totalidad del genoma en un estudio de caso y controles, en lugar de mirar una sola variante cada vez. De esta forma, se puede utilizar este potente nuevo método para identificar nuevos genes de susceptibilidad a la enfermedad.
CLONACIÓN POSICIONAL.- mapeo de un trastorno a una región particular de un cromosoma que lleva a la identificación del gen responsable.
CLONACIÓN FUNCIONAL.- Identificación de un gen por su función, por ejemplo; aislamiento con los cDNA expresados en un tejido particular en le que hay una enfermedad y un trastorno manifiesto.
4.- Describir los factores genéticos en las enfermedades multifactoriales comunes: equizofrenia, autismo, alcoholismo, artritis, enfermedad de Parkinson, trombosis venosa, enfermedad coronaria, úlcera péptica, Alzheimer, diabetes, hipertensión y obesidad.
EQUIZOFRENIA.-
Características clínicas.- grave psicosis que suele iniciarse al final de la adolescencia o en la juventud. Se caracteriza por graves alteraciones del pensamiento y el comportamiento, unidas a un notable deterioro social y ocupacional, y puede acompañarse de alucinaciones o delirios. Riesgo de 1% de que una persona lo desarrolle a lo largo de su vida, el .2% de la población mundial se encuentra afectada en un momento dado. La equizofrenia es más frecuente en individuos de clase social mas desfavorecidas y tiene una edad de inicio y peor pronóstico en varones. Esquizoide es el individuo con rasgos semejantes a la equizofrenia encontrados a menudo en familiares de esquizofrénicos. El problema surge porque no hay criterios clínicos para diferenciar la personalidad esquizoide de la normal. Para simplificar, puede considerarse que el término esquizoide se refiere a una persona con los síntomas fundamentales de la esquizofrenia, pero más suaves. Se ha estimado que alrededor del 4% de la población general tiene esquizofrenia o un trastorno esquizoide de la personalidad.
Base genética.- se constata un exceso de nacimientos de individuos equizofrénicos en invierno, lo que sugiere que factores ambientales, como determinadas infecciones víricas o factores nutricionales, podrían contribuir a esa patología. La verificación de diferencias en la concentración de neurotrasmisores (como la dopamina o la 5-hidrocitriptamina –serotonina-) en varias zonas del cerebro de los esquizofrénicos en la autopsia, así como la acción farmacológica de los medicamentos antipsicóticos, sugieren que los genes de las sustancias nuerotransmisoras del SNC y de sus receptores pueden ser posibles genes candidatos para los estudios de ligamento. No se ha encontrado un posible ligamiento, pero algunos estudios han producido datos a favor de una asociación con determinadas variantes alélicas, como el receptor de la serotonina tipo 2ª.
Patrón hereditario.- multifactorial
AUTISMO.-
Características clínicas.- el autismo es un grave trastorno del nuerodesarrollo que afecta entre 4 y 10 personas de cada 10, 000 y que se inicia en los primeros 3 años de vida. La incidencia es de tres a cuatro veces más elevada en niños que en niñas, y las características clínicas son la grave afectación del desarrollo de la respuesta social, una comunicación verbal y no verbal muy pobres, y un compartimiento y unos intereses estereotipados. Muchos niños afectados muestran un retraso significativo en el desarrollo, así como muchos niños con retraso en el desarrollo muestran características autistas. Por ejemplo, el comportamiento autista es muy conocido en niños con esclerosis tuberosa y con varias formas de desequilibrio cromosómico, al igual que en varones con el síndrome del X frágil. El autismo forma parte de un espectro que incluye el síndrome de Asperger, y en conjunto, los trastornos del espectro autista tiene una prevalencia mucho más elevada, de hasta 60 de cada 10,000 individuos; el riesgo para los hermanos de una persona afectada es aproximadamente del 5%.
Base genética.- mutación en 2q, 7q, 17q, plimorfismo en el gen SLC25A12 en el cromosoma 2q31.1; la causa del autismo aislado (no sindrómico) no está clara, pero cada vez hay más pruebas de que los factores genéticos desempeñan un importante papel en ese trastorno. Esta creencia se basa en los resultados de los estudios de gemelos, que dan una tasa de concordancia para los trastornos del espectro autista de hasta el 80% en gemelos monocigóticos y el 20% en dicigóticos, dependiendo de los criterios de diagnóstico utilizados. Por tanto, el autismo y los trastornos del espectro autista son heredables en alto grado.
Patrón hereditario.- multifactorial
ALCOHOLISMO.-
Características clínicas.- Creciente tolerancia a los efectos del alcohol, pérdida de control, “lagunas en la memoria”, períodos de amnesia, episodios injustificados de mal humor, nauseas, vómitos, calambres, pérdida de apetito.
Base genética.- el cerebro de algunas personas pueden convertir el alcohol en una sustancia muy adictiva. El cuerpo humano transforma el alcohol en acetaldehído sustancia muy tóxica que, luego de un proceso químico se elimina como dióxido de carbono y agua. En personas genéticamente predispuestas, en cambio, una pequeña cantidad de acetaldehído no es eliminada y se va al cerebro donde se convierte en THIQ. Esta sustancia, la misma que produce el cerebro con la heroína es un sedante de fuerte grado de adicción, mayor que el de la morfina por ejemplo. DRD2.
Patrón hereditario.- multifactorial.
ARTRITIS.-
Características clínicas.- enfermedad crónica y degenerativa que se caracteriza por provocar inflamación en la membrana sinovial de las articulaciones. La inflamación de las sinoviales provoca dolor, aparecen nódulos en zonas de roce con la piel como los codos, dorso de los dedos de la mano y de los pies. Fiebre, resequedad de la piel y mucosas. Vasculitis.
Base genética.- cromosoma 6q que influye en el comportamiento del gen TNFAIP3.
Patrón hereditario.- multifactorial, herencia mendeliana.
ENFERMEDAD DE PARKINSON.-
Características clínicas.- temblores, lentitud al escribir, perder la pista de una palabra o pensamiento, falta de expresión en la cara.
Base genética.- mutación en el gen de la alfa-sinocleuina. Parkina, DJ-1, PINK1, LRRK2.
Patrón hereditario.- Autosómico dominante.
TROMBOSIS VENOSAS.-
Características clínicas.- inflamación en pierna, dolor o sensibilidad en la pierna (unilateral) puede ser al pararse o al caminar. Sensación de calor aumentado en el área que esta inflamada o adolorida. Piel roja o sin color en el área de inflamación o dolor. La trombosis venosa representa un importante problema de salud en todo el mundo, y su incidencia aumenta de 1 de 100,000 en la infancia a 1 de 100 en la vejez. El tromboembolismo venoso, que incluye la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, es una enfermedad compleja que se produce por múltiples interacciones entre factores de riesgo heredados y adquiridos. Las trombofilias heredadas también aumentan el riesgo de pérdida fetal, tanto en forma de mortiñitos como de abortos tempranos.
Base genética.- la identificación de dos mutaciones prevalecientes en la población caucásica europea ha allanado el camino para numerosos grandes estudios cohortes, que han incrementado el conocimiento de la trombosis venosa. La mutación del factor V de Leiden (R506Q) hace que la proteína del factor V se vuelva resistente a la escisión por la proteína C activada, aumentando así la producción de trombina. La variante de protrombina 20210G>A se sitúa en la región 3´no traducida (UTR) y se asocia con valores de protrombina aumentados. Esas variantes ocasionan un aumento de 4 a 5 veces del riesgo de trombosis en los heterocigotos, pero los individuos homocigotos para una variante o heterocigotos para las dos tienen un riesgo significativamente elevado (hasta 80 veces).
Causas heredadas y adquiridas de trombosis venosa:
Heredadas.-
COMUNES.-
Factor de Leiden
Variante de la protrombina G20210A
Mutación homocigotica C677T en el gen de la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR)
RARAS.-
Deficiencia de antitrombina
Deficiencia de proteína C
Deficiencia de proteína S
Adquiridas.-
Cirugía y traumatismo
Inmovilización prolongada
Trombosis anterior
Embarazo
Anticonceptivos orales y terapia de sustitución hormonal
Edad avanzada
Patrón hereditario.- Autosómico recesivo.
ENFERMEDAD CORONARIA.-
Características clínicas.- se deriva de la ateroesclerosis, un proceso que tiene lugar a lo largo de muchos años y que se caracteriza por el depósito de lípidos en el espacio subendotelial (íntima) de las arterias, con el consiguiente estrechamiento de su luz. La primera etapa comprende el depósito de lípidos en la pared arterial a consecuencia de los factores hemodinámicas. Los monocitos se adhieren a las regiones de la superficie endotelial de las paredes arteriales con depósitos lipídicos, penetran en la pared arterial, proliferan y se diferencian en macrófagos. Estos últimos recogen los lípidos, lo que da lugar a las clásicas estrías de grasa, y a través de de la acción de las citocinas, los factores de crecimiento y las moléculas de adhesión, inducen la proliferación de músculo liso y la formación de una matriz extracelular, produciendo el desarrollo de las placas ateroescleróticas fibrosas. El estrechamiento de las arterias coronarias compromete las necesidades metabólicas del músculo cardíaco, lo que conduce a la isquemia miocárdica, que si es grave desemboca en un infarto de miocardio.
Base genética.- Mutaciones en el cromosoma 9. El riesgo de coronapatía es inicialmente multifactorial o poligénico para la mayoría de las personas, se han identificado varios factores de riesgo genéticos y ambientales diferentes, que predisponen al inicio temprano del proceso aterosclerótico. Entre los factores de riesgo ambientales bien conocidos se encuentran la falta de ejercicio físico, el colesterol de la dieta y el tabaquismo. Resulta evidente el potencial de prevención del desarrollo de la coronapatías mediante el control de estos factores de riesgo.
Patrón hereditario.- autosómica recesiva.
ÚLCERA PÉPTICA.-
Características clínicas.- dolor abdominal; epigástrico, urente, nocturno, alivio con la comida, periódico. Síndrome ulceroso. Solución de continuidad de la mucosa que alcanza hasta la submucosa.
Base genética.- los siguientes caracteres condicionados genéticos se asocian; tendencia familiar a la úlcera péptica, tendencia familiar al vaciamiento gástrico acelerado, respuesta anormal de las células G, hiperpepsinogenemia, ausencia de secreción de antígenos de grupos sanguíneos en la saliva y en el jugo gástrico.
Patrón hereditario.- autosómico dominante.
ALZHEIMER.-
Características clínicas.- la demencia se caracteriza por un deterioro global, irreversible y progresivo del intelecto, la memoria, las habilidades sociales y el control de las reacciones emocionales, en presencia de un estado de conciencia normal. Es heterogénea desde el punto de vista etiológico, y ocurre de forma secundaria a causas no genéticas, como la enfermedad vascular y las infecciones, como el SIDA, al igual que a causas genéticas. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa mas frecuente de demencia en personas tanto con demencia de inicio temprano (menos de 60 años, o presenil) como inicio tardío (más de 60 años, o senil). El hallazgo nueropatológico clásico en personas con EA es la presencia en el examen post mortem de depósitos amiloides en ovillos neurofibrilares y en placas neuronales o seniles. Además, los individuos con el síndrome Down tienen un riesgo aumentado de desarrollar demencia, que en la autopsia presenta idénticos hallazgos en el SNC que los encontrados en personas con EA típica.
Base genética.- la identificación de la proteína precursora del amiloide beta, A4 (APP) en los depósitos amiloides de las placas neuronales y su ubicación en la región crítica de la parte distal del cromosoma 21q o próxima a ella, asociado a las características fonetípicas del síndrome Down y el incremento del riesgo de EA en personas con el síndrome Down, condujo a la hipótesis de que la duplicación del gen APP podría ser la causa de la EA.
Patrón hereditario.- autosómica dominante.
DIABETES.-
Características clínicas.- hay dos tipos de diabetes mellitus (DM), clínicamente distintos. El tipo 1 (DM1) es la forma más rara: se inicia en la juventud, es dependiente de la insulina (antes se usaban las siglas DMID diabetes mellitus insulinodependiente), afecta al .4% de la población y muestran una elevada incidencia de complicaciones renales, retinianas y vasculares potencialmente graves. La edad de inicio de la DM1 presenta un pico en la adolescencia y sólo puede controlarse mediante inyecciones regulares de insulina. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la forma más frecuente: es de inicio tardío, no es dependiente de la insulina y afecta hasta al 10% de la población. Suele presentarse en personas de más edad y puede responder a la simple restricción dietética de la ingesta de hidratos de carbono, aunque muchos individuos con DM2 necesitan medicamentos hipoglucemiantes orales y algunos precisan insulina. Por último, entre el 1 y 2 % de los diabéticos tienen formas monogénicas (de un solo gen) de diabetes. Entre 1 y 3% de las embarazadas desarrollan intolerancia a la glucosa: es la llamada diabetes gestacional. Esa tolerancia anormal a la glucosa suele normalizarse después del embarazo, aunque del 50 al 75% de esas mujeres desarrollarán diabetes más tarde a lo largo de su vida. La diabetes también puede ser secundaria a una variedad de otros síndromes genéticos raros y a trastornos no genéticos, entre los que figuran el síndrome de Prader- Willi, el síndrome de Bardet-Biedl, el síndrome de Wolfram y la ataxia de Fridreich. Por tanto, la DM es heterogénea desde el punto de vista etiológico.
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