ATROFIA HEREDITARIA DE MERFF.-
Características clínicas.- también llamado síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas. Se caracteriza por epilepsia, debilidad muscular, ataxia, convulsiones generalizadas y miopatía mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Otros síntomas comunes son sordera, demencia, neuropatía, atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Los síntomas pueden aparecer en cualquier momento de la vida y son progresivos.
Base genética.- el 80 -. 90% de los casos de MERFF están asociados a la mutación adenina guanina en la posición 8.344 del gen del ARN de la mitocondria. (mutaciones puntales)
Patrón hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
ATROFIA HEREDITARIA DE MELAS.-
Características clínicas.- migraña, vómitos, demencia, acidosis láctica, encefalopatía mitocondrial, episodios parecidos a un accidente vascular encefálico, epilepsia, sordera, demencia, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal proximal. Se manifiesta a cualquier edad.
Base genética.- se asocia con la mutación adenosina guanina del ARNt. (mutaciones puntales)
Patrón hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
SÍNDROME DE X-FRÁGIL.-
Características clínicas.- los chicos mayores y adultos suelen tener rasgos faciales característicos, con frente alta, orejas grandes, cara larga y barbilla prominente. Tras la pubertad, la mayoría tiene testículos grandes (macroorquidia). También hay debilidad del tejido conjuntivo, con articulaciones hiperextensibles, marcas de estiramiento de la piel (estrías) y prolapso de la válvula mitral. Las dificultades de aprendizaje varían de moderadas a graves, y muchos niños afectados muestran rasgos autistas o un comportamiento hiperactivo. El discurso suele ser titubeante y repetitivo. Las mujeres portadoras pueden tener algunos de estos rasgos faciales y alrededor del 50% de las mujeres con la mutación completa muestran dificultades de aprendizaje de ligeras a moderadas.
Base genética.- la mutación FRAXA consiste en un incremento del tamaño de una región en la región 5´no traducida del gen de la dificultad de apredizaje del X frágil. Muestra un sitio “frágil” cercano al telómero del final del brazo largo en Xq27.3
Patrón hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
ENFERMEDAD DE HUNTIGTON.-
Características clínicas.- de presentación tardía (4ta o 5ta década de vida) y se caracteriza por movimientos coreicos (movimientos espasmódicos e involuntarios, amplios y bruscos de las extremidades, que dificultan incluso la marcha), síntomas psiquiátricos (problemas afectivos y cambio de personalidad, irritabilidad, agresividad, brotes psicóticos, deseo de suicidio) y una degeneración neurológica progresiva que llega a conducir a la demencia; también se caracteriza por parkisonismo, pérdida de expresión facial. En niños menores de 10 años: crisis convulsivas, disfunción oral motora, rigidez, trastornos de marcha,
Base genética.- expansión de la secuencia de repetición de poliglutamina CAG situada en la región 5´del gen de la EH.
Patrón hereditario.- mitocondrial
DISTROFIA MIOTÓNICA.-
Características clínicas.- a diferencia de la mayoría de las distrofias musculares, el cuadro clínico de la MD no se limita en exclusiva al sistema neuromuscular. Los individuos con esta enfermedad empiezan a tener síntomas de adultos, con debilidad muscular progresiva y miotonía (espasmos musculares tónicos con una relajación prolongada, que puede manifestarse como una tardanza en relajar el apretón de manos al saludar). Otras anomalías clínicas son cataratas, defectos de la conducción cardíaca, alteraciones de la peristalsis gastrointestinal (disfagia, constipación, diarrea), esfínteres débiles, aumento del riesgo de diabetes mellitus y de cálculos biliares, somnolencia, calvicie frontal, atrofia testicular.
Base genética.- cromosoma 19 con inestabilidad en una secuencia de repetición de CTG, que esta presente en la región 3´no traducida dej gen de una proteíncinasa denominada PROTEINCINASA DE LA MD (DMPK).
Patrón hereditario.- autosómica dominante.
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad 9. Mecanismos no clásicos de transmisión hereditaria II.
Competencia intermedia.- comparar las características de ka herencia no clásica con las de las herencia mendeliana, determinando la base genética de las mismas y sustentando las diferencias en su expresión y patrón hereditario en patologías mitocondriales, causadas por expansión de microsatélites, por disomía unilateral, impronta genética, mosaicismo (germinal y somático) y herencia oligogénica, determinando su manejo, pronóstico y asesoramiento genético.
Criterios de desempeño.-
1.- Analizar las características génicas y las condicionantes hereditarias de la patología por disomía uniparental, impronta génica, mosaicismo (germinal y somático) y herencia oligogénica.
DISOMÍA UNIPARENTAL.- situación en la que un individuo hereda ambos cromosomas de una pareja de homológos de un solo progenitor.
IMPRONTA GÉNICA.- expresión diferente del material genético dependiendo del sexo del progenitor que lo transmite.
MOSAICISMO GERMINAL.- presencia en la línea germinal o en el tejido gonadal de dos poblaciones de células que difieren genéticamente.
MOSAICISMO SOMÁTICO.- aparición de dos líneas celulares diferentes en un tejido o tejidos particulares que difieren genéticamente.
HERENCIA OLIGOGÉNICA.- herencia de pocos genes
2.- Analizar la expresión poliálélica en las patologías oligogénicas.
HERENCIA POLIALÉLICA.- se debe a la acción de gen que presenta más de dos alelos. Sucede así con los grupos sanguíneos humanos que están determinados por un gen con tres alelos.
3.- Evaluar las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de patologías con este tipo de patrón hereditario: síndrome de Prader-Willi, síndrome de Angelman, Síndrome de Bardet-Bledl, Retinosis pigmentaria.
SÍNDROME DE PRADER-WILLI.-
Características clínicas.- estatura corta, obesidad, hipogonadismo y dificultad de aprendizaje, 1 de 20, 000,
Base genética.- delección intersticial en la porción proximal del brazo largo del cromosoma 15, generalmente obtenido del padre. Hay otro porcentaje que tiene una disomía uniparental materna (funcionalmente esto equivale a una delección del cromosoma 15 del padre).
Patrón hereditario.- autosómico dominante.
SÍNDROME DE ANGELMAN.-
Características clínicas.- 1 de 15,000, epilepsia, dificultades graves para el aprendizaje, marcha atáxica o inestable y aspecto feliz.
Base genética.- delección intersticial de la mismo región 15q11-q13, obtenido de la madre, surge por la pérdida del gen UBE3A
Patrón hereditario.-
SÍNDROME DE BARDET-BLEDL.-
Características clínicas.- obesidad, retinitis pigmentaria (ceguera nocturna y pérdida progresiva de la visión periférica), retardo mental, hipogonadismo, daño renal, polidactilia (dedos extras en los pies).
Base genética.- cromosoma 16 afectado.
Patrón hereditario.- autosómica recesiva (ambos padres son portadores)
RETINOSIS PIGMENTARIA.-
Características clínicas.- ceguera nocturna (lenta adaptación a la oscuridad), pérdida progresiva del campo visual hasta formar visión en túnel. Se produce por degeneración y apoptosis de los fotorreceptores (bastones-campo periférico) aunque en las fases finales afecta a los conos (visón central), provocando ceguera en un grupo importante de los casos.
Base genética.-
Patrón hereditario.- forma familiar ligada a X
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
UNIDAD 10.- HERENCIA MILTIFACTORIAL O COMPLEJA.
Competencia intermedia.- evaluar las características de la herencia multifactorial o compleja analizando los determinantes de riesgo genético y ambiental que predisponen a enfermedades comunes.
Criterios de desempeño.-
1.- Explicar los conceptos de multifactorial, poligénico, modelo de distribución normal, modelo del umbral, heredabilidad, gen mayor, coeficiente de relación entre parientes, susceptibilidad genética.
MULTIFACTORIAL.- Dada la posibilidad de que muchos factores, tanto genéticos como ambientales, estén implicados en la causa de trastornos, suele referirse a ellos diciendo que presentan una herencia multifactorial.
POLIGÉNICO.- también llamada cuantitativa, ésta conlleva la herencia y la expresión de un fenotipo que viene determinado por muchos genes en diferentes loci, y cada gen ejerce un pequeño efecto aditivo (“aditivo” implica que los efectos de los genes son acumulativos, ningún gen es dominante o recesivo sobre otro).
MODELO DE DISTRIBUCIÓN NORMAL.- diversas características humanas (presión arterial, circunferencia cefálica, altura, inteligencia, color de piel) muestran continua en la población general que se parece mucho a una distribución normal y que toma la forma de una curva simétrica con forma de campana distribuida uniformemente alrededor de la media. La extensión de la distribución alrededor de la media viene determinada por la desviación estándar. Aproximadamente el 68, el 95 y el 99.7% de las observaciones caen dentro de la media más o menos una, dos o tres desviaciones estándar, respectivamente. Es posible demostrar que un fenotipo con una distribución normal en la población general puede ser producido por una herencia poligénica que implicase la acción de muchos genes en diferentes loci, cada uno de los cuales ejerce un efecto aditivo similar. Esto puede ilustrarse considerando un rasgo como la altura. Si la altura viniera determinada por dos alelos con una frecuencia igual, a (alto) y b (bajo), en un único loci, se produciría un fenotipo discontinuo con tres grupos en una proporción de 1 (alto, aa): 2 (medio ab/ba):1 (bajo, bb). Si el mismo rasgo viniera determinado por dos loci, cada uno con dos alelos que interactuara de forma simplemente aditiva, se originaría una distribución fenotípica de cinco grupos en una proporción de 1 (4 genes altos): 4 (3 altos + 1 bajo): 6 (2 altos + 2 bajos): 4 (1 alto + 3 bajos): 1 (4 bajos). En un sistema con tres loci cada uno con dos alelos la proporción fenotípica sería 1:6:15:20:15:6:1. Puede observarse que a medida que el número de loci aumenta, la distribución se parece cada vez más a una curva normal, apoyando por tanto el concepto de que características como la altura vienen determinadas por los efectos aditivos de muchos genes en diferentes loci. Un apoyo adicional para este concepto proviene del estudio de las correlaciones familiares en características como la altura y, en menor medida, la inteligencia. La correlación es una medida estadística del grado de asociación de fenómenos variables o, en términos más sencillos, una medida del grado de semejanza o de relación entre dos parámetros.
MODELO DEL UMBRAL.- en modelo de la predisposición/umbral, todos los factores que influyen en el desarrollo de un trastorno multifactorial, sean genéticos o ambientales, pueden ser considerados como una entidad única conocida como predisposición. Las predisposiciones de todos los individuos en una población forman una variable continua que tiene una distribución normal tanto en la población general como en los familiares de los individuos afectados. Sin embargo, las curvas para los familiares estarán desviadas a la derecha, y el grado de desviación está directamente relacionado con la estrechez de su relación con el caso índice afectado. La predisposición incluye todos los factores que contribuyen a la causa del trastorno. De forman sencilla, una predisposición perjudicial, podría contemplarse como una forma por una combinación de varios genes “malos” y factores ambientales adversos. La predisposición no puede medirse, pero se puede determinar a predisposición media de un grupo por la incidencia de la enfermedad en ese grupo utilizando estadísticas de la distribución normal. Las unidades de medida son las desviaciones estándar, y éstas pueden utilizarse para estimar la correlación entre los familiares.
HEREDABILIDAD.- puede definirse como la proporción de la varianza fenotípica total de un trastorno que está causado por una varianza genética aditiva. En términos estadísticos, la varianza es igual al cuadrado de la desviación estándar. Aunque no es posible evaluar la predisposición individual para un trastorno particular, sí se puede calcular qué proporción de la etiología puede atribuirse a los factores genéticos en contraposición a los factores ambientales. Los cálculos de la heredabilidad de un trastorno o de un rasgo indican la importancia relativa de los factores genéticos en su causa, de forma que cuanto mayor sea el valor de la heredabilidad, mayor el papel de los factores genéticos.
GEN MAYOR.- es aquel gen que tiene un efecto fenotípico discernible.
COEFICIENTE DE RELACIÓN ENTRE PARIENTES.- está basado en la covarianza del fenotipo entre ellos (parientes).
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA.- predisposición hereditaria a una enfermedad o a un trastorno que no se debe a una causa monogénica, sino que habitualmente es el resultado de interacciones complejas de los efectos de múltiples genes diferentes, es decir, de una herencia poligénica.
2.- Explicar las características de la herencia multifactorial y riesgo de recurrencia, estudios de agregación familiar, estudios en gemelos, concordancia, discordancia, estudios de adopción, de asociación y ligamiento.
HERENCIA MULTIFACTORIAL.- herencia controlada por muchos genes con pequeños efectos aditivos (poligénicos) más los efectos del entorno.
RIESGO DE RECURRENCIA.- probabilidad de que una enfermedad encontrada en un miembro de una progenie aparezca en otros miembros de la misma ascendencia.
ESTUDIOS DE AGREGACIÓN FAMILIAR.- el hallazgo de una frecuencia más elevada de determinada enfermedad en la historia médica de una familia que en la población general sugiere una susceptibilidad genética a esa enfermedad. La proporción de familiares afectados según el grado de parentesco (primer grado, segundo grado, etc.) puede ofrecer información acerca del riesgo empírico de recurrencia al realizarse el consejo genético, así como proporcionar pruebas que apoyen una contribución genética. Sin embargo, la agregación familiar no prueba una susceptibilidad genética, ya que las familias comparten un ambiente común. La frecuencia de la enfermedad en cónyuges que viven en el mismo ambiente pero que suelen tener origen genético distinto pueden usarse como control, en especial para posibles factores ambientales que influyen durante la edad adulta.mmm
ESTUDIOS EN GEMELOS.- podría pensarse que si los dos componentes de una pareja de gemelos idénticos poseen un mismo rasgo, eso prueba que el rasgo es hereditario. Pero no es necesariamente así. Como los gemelos tienden a compartir el mismo ambiente, es posible que ambos hayan estado expuestos a los mismos factores ambientales. Por ejemplo: cuando uno de los gemelos contrae una enfermedad contagiosa como el impétigo, es probable que el otro gemelo también se vea afectado. Este problema puede solucionarse en parte al comparar las diferencias en la frecuencia de una enfermedad o un trastorno de parejas de gemelos no idénticos o dicigóticos y en gemelos idénticos o monocigóticos. Una forma de sortear esa dificultad es estudiar las diferencias entre parejas de gemelos idénticos que, por circunstancias familiares inusuales, han sido criados de forma separada desde pequeños. Si una determinada enfermedad es enteramente determinada por la genética, cuando un gemelo idéntico esta afectado, el otro también lo está, incluso cuando han crecido en diferentes ambientes. No obstante, es raro que los gemelos idénticos sean separados en la primera infancia, por lo que hay pocos estudios sobre cualquier enfermedad. En una investigación de gemelos idénticos criados por separado, los datos mostraron con claridad que cada pareja de gemelos difería poco en la talla, pero sí lo hacían de manera considerable en el peso corporal. Esas diferencias sugieren que la heredabilidad puede desempeñar un papel mayor en la determinación de la estatura que en la del peso corporal.
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