INSERCIONES.- la inserción se produce cuando se intercala un segmento de un cromosoma en otro cromosoma. Si el material insertado se ha desplazado desde algún otro lugar en otro cromosoma, entonces el cariotipo está equilibrado. De lo contrario, la inserción ocasiona un complemento cromosómico desequilibrado.
REARREGLOS NO BALANCEADOS.-
DELECCIONES.- una delección consiste en la pérdida de parte de un cromosoma y se traduce en una monosomía para ese segmento del cromosoma. Una delección muy grave es habitualmente incompatible con la supervivencia a término, en general, cualquier delección que produzca la pérdida de más del 2% del genoma haploide total tendrá un resultado fatal. Las delecciones ocurren a dos niveles: la gran delección cromosómica (síndrome de Wolf-Hirschorn, del maullido del gato, que conlleva la pérdida de material de los brazos cortos de los cromosomas 4 y 5). Y las microdelecciones (síndrome de Prader-Willi y de Angelman).
DUPLICACIONES.-
ISOCROMOSOMAS.- un isocromosoma muestra la pérdida de un brazo con la duplicación de otro. La explicación más probable para la formación de un isocromosoma es que el centrómero se haya dividido transversalmente en lugar de longitudinalmente. El isocromosoma más habitualmente encontrado es el formado por dos brazos largos del cromosoma X. Es el responsable de hasta el 15% de todos los casos del síndrome de Turner.
ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en cada brazo del cromosoma se produce una rotura que deja dos extremos “cohesivos” en la porción central y que se une formando un anillo. Los dos fragmentos cromosómicos distales se pierden en formas que, si el cromosoma afectado es un autosoma, los efectos son habitualmente graves. Los cromosomas en anillo son a menudo inestables en la mitosis, por lo que es habitual encontrar un cromosoma en anillo en una proporción de células. Las otras células del individuo son habitualmente monosómicas, debido a la ausencia del cromosoma en anillo.
MARCADORES.- polimorfismo de un grupo sanguíneo , bioquímico o del DNA que, si se demuestra que está unido al locus de una enfermedad de interés, puede usar para el diagnóstico presintomático.
DICÉNTRICOS.- posee dos centrómeros.
4.- Evaluar las características clínicas, variedades citogenéticas, factores de riesgo y aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las cromosomopatías numéricas autosómicas más frecuentes: síndrome de Down, síndrome de Edwards, síndrome de Patau.
SÍNDROME DE DOWN (o trisomía 21).-
Características clínicas.- en período neonatal hipotonía grave. En general los rasgos faciales, con las hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, las orejas pequeñas y lengua sobresaliente. Línea palmar única en 50% de los casos. Cardiopatías congénitas en 40 a 45% de los casos (defectos del canal del canal auriculoventricular, lo del septo ventricular y la persistencia del ducto arterioso).
Base genética.- en los casos debidos a la trisomía 21, el cromosoma hereditario es de origen materno (90%), debido a la no disyunción en la meiosis materna. La translocación robertsoniana es responsable del 4% de los casos.
Patrón hereditario.- anomalías cromosómicas numéricas.
SÍNDROME DE EDWARDS (o trisomía 18) .-
Características clínicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de supervivencia, cardiopatías congénitas. La incidencia sube a medida que aumenta la edad materna, siendo el cromosoma adicional de origen materno. En menos del 10% es causado por mosaicismo o reordenación desequilibrada.
Base genética.- cromosoma adicional es de origen materno.
Patrón hereditario.- anomalías cromosómicas numéricas.
SÍNDROME DE PATAU (o trisomía 13).-
Características clínicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de supervivencia, cardiopatías congénitas. La incidencia sube a medida que aumenta la edad materna. En los raros casos de supervivencia a largo plazo presentan graves dificultades de aprendizaje.
Base genética.- cromosoma adiconal es de origen materno. En 10% de los casos la causa es mosaicismo, o la reordenación desequilibrada.
Patrón hereditario.- anomalías cromosómicas numéricas.
NOTA.- como se puede apreciar los síndromes de Edwards y Patau comparten muchas características, se describieron por primera vez en 1960.
5.- Evaluar las características clínicas, variedades citogenéticas, factores de riesgo y aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las cromosomopatías estructurales autosómicas más frecuentes: síndrome de Cri-du-Chat, síndrome de Wolf-Hirschhorn,
SÍNDROME DE CRI-DU-CHAT (o síndrome del maullido del gato).-
Características clínicas.- el nombre de maullido del gato proviene de lloro característico de los recién nacidos afectados, semejante a un maullido debido al insuficiente desarrollo de la laringe; graves dificultades de aprendizaje, asociada a retraso físico. Incidencia 1 de 50,000.
Base genética.- (5p-) delecciones de las porción terminal del cromosoma 5
Patrón hereditario.- anomalía cromosómica estructural.
SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN.-
Características clínicas.- dificultades de aprendizaje, unidas a retraso en desarrollo físico; incidencia 1 de 50,000.
Base genética.- (4p-) delección de la porción terminal del cromosoma 4; poca correlación entre el fenotipo y la pérdida precisa de material cromosómico.
Patrón hereditario.- anomalía cromosómicas estructural
6.- Evaluar las características clínicas, factores de riesgo y aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de los síndromes de genes contiguos: síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Prader-Willi, síndrome de di George.
SÍNDROME DE BECKITH-WIEDEMANN.-
Características clínicas.- En el cuadro clínico se observan niños afectados con aumento de tamaño corporal en el momento de nacer, con la lengua también muy grande (macroglosia) y a menudo una importante protrusión del ombligo. Algunos pacientes han presentado fibrosis quística y baja estatura. La hipoglucemia grave es una complicación potencialmente mortal, así como la aparición de tumores malignos en riñones, glándulas suprarrenales e hígado.
Base genética.- síndrome ocasionado por la disomía uniparental en una porción del cromosoma 11(11p15), con el consiguiente exceso de genes aportados por el padre, también es posible que sea por una pérdida de los genes aportados por la madre, o a ambas posibilidades. También se encuentra afectado el Gen del factor de crecimiento de tipo insulina 2.
Patrón hereditario.-
SÍNDROME DE PRADER-WILLI.-
Características clínicas.- 1 de 20,000 nacimientos, estatura corta, obesidad, hipogonadismo y dificultades de aprendizaje
Base genética.- delección intersticial en la porción proximal de brazo largo del cromosoma 15; también puede ser por una delección submicroscópica por hibridación. Casi siempre obtenido del padre
Patrón hereditario.-
7.- Determinar el método de estudio de los síndromes cromosómicos autosómicos más frecuentes: historia clínica, exámenes de laboratorio, gabinete y cariotipo, e interpretar los resultados para establecer diagnóstico, opciones terapéuticas y pronóstico.
Estudios moleculares para la detección de mutaciones: Southern blot, PCR y secuenciación.
Digestión de ADN mediante enzimas de restricción.
Electroforesis de los fragmentos en gel de agarosa.
Transferencia del ADN a una membrana de nailon o nitrocelulosa.
Hibridación del ADN con una sonda marcada.
Sirve para detectar inserciones, deleciones y reordenamientos.
Se necesitan ADN, nucleótidos libres, 2 cebadores adyacentes a la secuencia a analizar y una Taq polimerasa.
Se calienta a 95º para desnaturalizar el ADN.
Se anillan los cebadores a medida que se enfría a 35-65º.
Se calienta a 70-75º y se lo expone a los nucleótidos y la Taq polimerasa para extender la cadena desde el cebador.
Similar a la PCR, se introducen 4 ddNTP’s (A, C, T y G), uno en cada tubo diferente que son los que aparecen en los telomeros.
De esta forma se producen cadenas de diferente tamaño de acuerdo con la posición de cada nucleótido.
Se hace 4 corridas electroforeticas diferentes y se comparan las posiciones, concluyendo con una “escalera” que se lee de abajo para arriba de acuerdo con el peso de los fragmentos.
Detecta inserciones, deleciones, mutaciones puntuales y reordenamientos.
Metodología indirecta (método de ligamiento): describe dos loci que se localizan lo bastante próximos en un mismo cromosoma como para que su frecuencia de recombinación sea inferior al 50%.
*Cri du Chat: El trabajo terapéutico del niño con cri du chat puede empezar desde los 3 meses, siempre que su estado de salud sea estable (muchos pequeños con esta condición son muy delicados en sus primeras semanas de vida), y se realizará en dos vertientes: terapia física para lograr la mayor independencia de movimientos posible, y de estimulación temprana para desarrollar sus aptitudes y potencial intelectual, se debe abordar el retardo mental y se recomienda la asesoría para los padres.
*Sd de Down:La mejoría en los tratamientos de las enfermedades asociadas al SD ha aumentado la esperanza de vida de estas personas, desde los 14 años hace unas décadas, hasta casi la normalidad (60 años, en países desarrollados) en la actualidad. A lo largo de los últimos 150 años se han postulado diferentes tratamientos empíricos (hormona tiroidea, hormona del crecimiento, ácido glutámico, dimetilsulfóxido, complejos vitamínicos y minerales, 5-hidroxitriptófano o piracetam) sin que ninguno haya demostrado en estudios longitudinales a doble ciego que su administración provoque ningún efecto positivo significativo en el desarrollo motor, social, intelectual o de expresión verbal de las personas con SD. No existe hasta la fecha ningún tratamiento farmacológico eficaz para el SD, aunque los estudios puestos en marcha con la secuenciación del genoma humano permiten augurar una posible vía de actuación (enzimática o genética), eso sí, en un futuro todavía algo lejano.
*Sd de Edwards: No hay específico y tratamiento sabido para el síndrome de Edward. Los síntomas causados por el síndrome de Edward son también manejables hasta un cierto grado
8.- Fundamentar el asesoramiento genético en anormalidades cromosómicas específicas de estos síndromes.
Las personas a las que puede resultarle útil incluyen: Aquellas que tienen o piensan que podrían tener un trastorno hereditario o un defecto de nacimiento, mujeres que están embarazadas o tienen pensado tener un hijo después de los 35 años de edad, las parejas que ya han tenido un hijo con retraso mental, un trastorno hereditario o un defecto de nacimiento.
Cri du chat: Los padres de un niño con este síndrome deben buscar asesoría genética y someterse a una prueba de cariotipo con el fin de determinar si uno de ellos tiene una reordenación del cromosoma 5.
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 4. Anormalidades de los cromosomas sexuales.
Competencia Intermedia: Clasificar y analizar los síndromes más frecuentes de los cromosomas sexuales y los trastornos de la diferenciación sexual, seleccionando e interpretando el cariotipo y pruebas moleculares para hacer el diagnóstico que determine su manejo, pronóstico y asesoramiento genético.
Criterios de desempeño:
4.1- Analizar las características estructurales y funcionales del cromosoma X.
Cromosoma sexual; los genes transportados en el cromosoma X se denominan ligados a X. El cromosoma X mide más de 153 millones de pares de bases lo que representa un total del 5% de las ADN en células de mujer y un 2,5% en las del hombre. Se cree que el cromosoma X contiene 1336 genes de los cuales 20 quedan por identificar. El cromosoma X tiene una baja proporción de genes si lo comparamos con otros cromosomas. Esta compuesto por muchos segmentos de ADN repetitivo que no codifica para ninguna proteína o su función no es conocida. Solo el 1,7% del cromosoma codifica para proteínas funcionales que curiosamente son de baja longitud, si las comparamos con la media de longitud de un gen humano. El cromosoma X es más grande y tiene mayor cantidad de regiones de eucromatina que su pareja, el cromosoma Y. Se suele aceptar que el cromosoma X procede de una derivación de algún cromosoma autosómico.
4.2- Analizar las características de la inactivación del cromosoma X y la hipótesis de Lyon.
La Teoría de la Inactivación señala que en las células somáticas de las mujeres normales (pero no de los hombres normales) se inactiva un cromosoma X, lo que equilibra la expresión de los genes ligados al X en los dos sexos.
de la mayor parte de los genes ligados a X en el cromosoma X inactivo.
Selección aleatoria de uno de los cromosomas X en las células de la mujer.
X inactivo:
Heterocromático (corpúsculo de Barr)
Duplicación tardía en la fase S
Expresa el RNA de XIST
Asociado a modificaciones en la histona macroH2A en la cromatida.
La Hipótesis de Lyon menciona que el cromosoma X inactivo se identifica citológicamente por la presencia de una masa de heterocromatina denominada corpúsculo de Barr.
4.3- Analizar los genes que se escapan a la inactivación.
Aunque la inactivación del cromosoma X es claramente un fenómeno cromosómico, no todos los genes del X están sujetos a inactivación.
Al menos 15% de los genes escapa a la inactivación y se expresa tanto en el cromosoma X activo como en el inactivo.
Además otro 10% muestra una inactivación X variable; es decir, escapa a la inactivación en algunos individuos de sexo femenino, pero no en todos.
Muchos genes escapan a la inactivación en Xp distal, llegando a ser casi un 50%.
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