Las hdl participan en el transporte de colesterol en el sentido centrípeto, desde los tejidos periféricos al hígado, en lo que se denomina transporte reverso
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| Hiperlipemias (y II) Metabolismo de las HDL Las HDL participan en el transporte de colesterol en el sentido centrípeto, desde los tejidos periféricos al hígado, en lo que se denomina "transporte reverso de colesterol", pero su papel es mucho más amplio, como ya hemos visto, por ejemplo, al comentar el metabolismo de las otras lipoproteínas. El origen metabólico de las HDL es complejo ya que sus diversos componentes tienen una procedencia múltiple. La apo A-I, componente principal de estas lipoproteínas, se sintetiza en hígado e intestino, mientras que las otras apolipoproteínas se sintetizan preferentemente en el primero. Las HDL que segregan estos dos tejidos son partículas discoidales o bien esféricas de tamaño muy pequeño, relativamente ricas en proteínas y fosfolípidos y escasos ésteres de colesterol. Estas HDL recogen colesterol libre de las células a través de varios mecanismos: bien por simple contacto con las membranas o por interacción con receptores específicos que reconocerían la apo A-I. En este segundo caso, la interacción con el receptor (todavía sin identificar) parece desencadenar una respuesta celular que facilita el trasiego del colesterol intracelular hacia la membrana, donde sería recogido por la lipoproteína gracias a un gradiente químico de concentración favorable. En cualquier caso, para que las HDL puedan recoger el colesterol celular, éste debe localizarse en la cara externa de la membrana plasmática, proceso que, como hemos visto anteriormente, corre a cargo de la proteína ABC-1. En cuanto a la captura de colesterol, las partículas conocidas como preß1-HDL, pequeñas y ricas en apo A-I, parecen ser las más eficaces pero, en general, todas las HDL son capaces en mayor o menor medida de recoger colesterol libre. Ahora la LCAT se adhiere físicamente a estas partículas y se esterifica el colesterol. Los ésteres de colesterol que se forman ocupan el núcleo de la lipoproteína y en sucesivos ciclos, la partícula va agrandándose y adopta forma esférica, transformándose en una HDL3. Las HDL3 constituyen una población heterogénea, que en promedio contiene 3 ó 4 moléculas de apo A-I por partícula, pero coexisten partículas que contienen también apo A-II. Aunque se ha propuesto que estas últimas interaccionan peor con el hipotético receptor para apo A-I, realmente el significado fisiológico de la existencia de ambos tipos de HDL y los factores que determinan el trasiego de apo A-II entre las lipoproteínas no se conocen. Las HDL3 pueden seguir aceptando colesterol y también fosfolípidos y apolipoproteínas de las otras lipoproteínas, todo lo cual hace que aumenten de tamaño, transformándose en HDL2. Todas las HDL, si bien las HDL2 con mayor eficacia, son sustratos para la CETP, con lo que ceden ésteres de colesterol a las lipoproteínas que contienen apo B al tiempo que adquieren triglicéridos de ellas. Así pues, el colesterol celular recogido por las HDL acaba en las VLDL/LDL, desde donde puede ser cedido a los tejidos, fundamentalmente al hígado. Ésta es la rama indirecta del transporte reverso de colesterol, que en la especie humana es la mayoritaria por la alta actividad relativa de CETP. La rama directa estaría delimitada por la cesión de colesterol de las HDL a los tejidos directamente. Por ejemplo, la pequeña fracción de las HDL2 que han adquirido apo E, bien de las lipoproteínas bien de los macrófagos, les permite ser reconocidas por el receptor LRP o por el receptor LDL y ser captadas por endocitosis. Otras pueden interaccionar con el receptor SR-B1 (o CLA-1) y ceder selectivamente los ésteres de colesterol sin ser internalizadas. Para completar el metabolismo de las HDL hay que considerar el destino de los triglicéridos y de los fosfolípidos. La HL hidroliza preferentemente los fosfolípidos y transforma las HDL2 en HDL3, permitiendo el reciclado de estas lipoproteínas. La hidrólisis de los triglicéridos, por su parte, por acción de la HL o de la LPL, al parecer determina la pérdida de apo A-I de la partícula. Esta proteína se constituye en aceptor de colesterol libre, reiniciando un nuevo ciclo o bien es eliminada por el riñón. El tiempo medio de residencia de una HDL en el plasma humano (en realidad, de la apo A-I), es de unos 5 días pero hay que reconocer que el metabolismo integral de las HDL es muy complejo y no se conocen con exactitud todas las transformaciones que sufren estas partículas ni los factores que las controlan. Las alteraciones primarias que afectan al metabolismo de las HDL son muy raras. La deficiencia de apo A-I se asocia con niveles de cHDL muy bajos, pero no implica la ausencia total de HDL porque persisten lipoproteínas con apo A-II y apo E. En la deficiencia de LCAT las HDL son anormales: discoidales, carentes de ésteres de colesterol y relativamente ricas en fosfolípidos y proteína, lipoproteínas que recuerdan a la LpX, lipoproteína que aparece en las colestasis, donde aparte de una regurgitación de bilis hacia el plasma se presenta también una cierta deficiencia de LCAT. En la enfermedad del ojo de pescado, la ausencia de actividad a-LCAT determina también un descenso del número de partículas de HDL, aunque menos acusado que en el caso anterior. Otra alteración es la enfermedad de Tangier, donde la concentración de HDL plasma es muy baja al parecer por una aumentada degradación de las mismas, que tiene como causa última la deficiencia de ABC-1, que impide el abastecimiento de colesterol a las HDL. Aunque el defecto no afecta primariamente a las HDL, en este apartado de hipoalfalipoproteinemias también debe mencionarse la deficiencia de LPL, que en su condición homocigótica cursa con niveles extremadamente bajos de HDL, probablemente debido al enriquecimiento de triglicéridos de las HDL, lo cual acelera su catabolismo. Más frecuentes son los descensos moderados de las HDL que, resumidamente, pueden tener origen en una disminuida actividad de LPL o una hipertrigliceridemia por otras causas, donde también se estimula la transferencia de triglicéridos a las HDL por acción de la CETP y aumenta su degradación. En el otro extremo tenemos la deficiencia de CETP, donde se produce hiperalfalipoproteinemia. En este caso es fácil entender el aumento de la concentración de cHDL, ya que los ésteres de colesterol quedan confinados a las HDL, donde se forman. Menos evidente es la causa del aumento de la concentración de apo A-I, en definitiva, del número de partículas de HDL; en el terreno de la especulación podría decirse que la falta de transferencia de triglicéridos desde las VLDL/IDL a las HDL, evita la acción de las lipasas sobre estas últimas y, con ello, aumenta el tiempo de residencia de la apo A-I en el plasma. Estas alteraciones dan luz sobre algunos de los pasos metabólicos que sufren estas lipoproteínas pero son muchos aún los aspectos que están por descifrar, como el significado de las diferentes subpoblaciones de HDL o los factores que controlan el trasiego de apolipoproteínas entre ellas. Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas: clasificación y diagnóstico Al hablar de hipercolesterolemias o hipertrigliceridemias, estamos refiriéndonos a los trastornos en las lipoproteínas que transportan estos lípidos (hiperlipoproteinemias) (HLP). El aumento de la concentración de las mismas en plasma suele tener su origen en el aumento de su síntesis consecuencia de una dieta rica en grasas saturadas y/o en una reducción de su eliminación del plasma por causas genéticas. En la práctica, esto equivale a la elevación de las LDL o VLDL y, con menor frecuencia de los quilomicrones y partículas residuales IDL. Los datos epidemiológicos que asocian a las anomalías lipídicas con las enfermedades cardiovasculares (ECV) y en particular con la Cardiopatía Isquémica (CI) son irrefutables. La relación inversa también está confirmada epidemiológicamente, al demostrarse que el descenso y control de la colesterolemia reduce la morbimortalidad coronaria. Por lo tanto, la trascendencia clínica de las HLP, dejando aparte el riesgo de pancreatitis aguda en los pacientes con hipertrigliceridemias severas, se centra exclusivamente en su relación con el incremento del riesgo coronario. Esto significa que los pacientes estarán asintomáticos, lo que va a condicionar todo el enfoque diagnóstico y terapéutico. Son múltiples los puntos del metabolismo de las lipoproteínas donde pueden localizarse alteraciones, las cuales tienen como consecuencia el desarrollo de diversos tipos de hiperlipoproteinemias. Existen distintas formas de clasificarlas, la mas clásica es la clasificación fenotípica (ver Tabla III), descrita por Fredickson y completada poco tiempo después por la OMS. El fenotipo I se define por la presencia de quilomicrones en plasma en ayunas, el fenotipo IIa por el aumento de ß-lipoproteínas, el IIb por el aumento de ß y pre-ß-lipoproteínas, el fenotipo III por la presencia de una banda ancha en la región ß en la electroforesis de lipoproteínas, el fenotipo IV por un aumento de pre-ß-lipoproteínas y el fenotipo V por la presencia de quilomicrones con aumento de pre-ß-lipoproteínas. Se trata de una clasificación descriptiva, pero que no aporta ningún dato acerca de la posible etiología de las alteraciones, sin establecer separación entre trastornos primarios y secundarios. Por otro lado, una clasificación sencilla en hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias no es suficiente en la práctica clínica para un correcto tratamiento de estos pacientes, siendo por tanto, necesario establecer un diagnóstico nosológico. El objetivo actual es conseguir un sistema de clasificación basado en las alteraciones genéticas y en la fisiopatología responsable de las mismas, aunque faltan por despejar bastantes incógnitas sobre los mecanismos de producción y su transmisión genética (ver Tabla IV). Junto a los pacientes en los que las alteraciones lipoproteicas son la única manifestación de enfermedad (HLP primarias), hay otro grupo no menos importante de patologías endocrinas, metabólicas, renales, hepatobiliares y autoinmunes que pueden cursar con alteraciones similares (HLP secundarias) (ver Tabla V). La separación entre las formas primarias y secundarias no siempre es fácil, ya que las alteraciones bioquímicas son similares. Desde un punto de vista práctico es importante realizar un diagnóstico de despistaje en estas situaciones, ya que con el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad origen, puede mejorar dicha alteración lipídica. Una razón básica para el tratamiento de estas formas secundarias es la de constituir un factor de riesgo independiente. La estrategia terapéutica será distinta: las alteraciones primarias van a requerir modificaciones en el estilo de vida, tratamiento dietético y, en la mayoría de los casos, administración de fármacos hipolipemiantes, mientras que las alteraciones secundarias se corrigen, por lo general, con el tratamiento de la enfermedad causal y sólo en situaciones especiales será necesario administrar hipolipemiantes. Formas Primarias Dentro de este grupo se incluyen aquellas alteraciones con un claro componente genético bien identificado y denominadas alteraciones monogénicas que abarcan los fenotipos I, IIa y III de la antigua clasificación de Fredrickson. Y un segundo grupo, no menos importante por su mayor frecuencia de presentación, denominado de alteraciones poligénicas, caracterizado por las interacciones producidas entre factores genéticos mal identificados y factores ambientales (ver Tabla IV). Hipercolesterolemia familiar monogénica Enfermedad hereditaria autosómica dominante, debida a un trastorno genético en el que se altera la estructura y función del receptor LDL de la membrana celular. Dicho defecto puede residir en la síntesis del receptor, en su procesamiento a nivel del retículo endoplásmico o del aparato de Golgi, en el anclaje del receptor en las fosas recubiertas de la membrana celular, o en el reconocimiento de la apo B-100. Como resultado de esta falta de funcionalidad del receptor B/E, el catabolismo de las LDL se enlentece, aumentando su concentración plasmática según el grado de afectación. Las LDL se verán obligadas a metabolizarse a través de mecanismos o vías alternativas representadas por los macrófagos a través de los receptores de LDL modificadas. Es éste mecanismo alternativo el que participa activando el proceso aterosclerótico precoz, así como en el origen de la infiltración lipídica en otros tejidos que sufren estos pacientes. La enfermedad tiene dos formas de presentación según se afecten uno o los dos alelos del gen. La forma heterocigota, más leve, la padecerán los sujetos que tienen alterada la mitad de su dotación de receptores LDL. Se encuentra en uno de cada 500 individuos. El único hallazgo patológico en la primera década de la vida es bioquímico, la hipercolesterolemia. El depósito lipídico en otros tejidos, xantomas tendinosos, xantelasmas y arco corneal, aparecen en la segunda década, entre los 20 y 30 años, aunque no son específicos de esta enfermedad, ya que pueden verse también en sujetos normales. La coronariopatía isquémica puede expresarse clínicamente en la cuarta década. Facilita el diagnóstico la elevada colesterolemia, con valores superiores a los 300 mg/dl, junto al cuadro de hipercolesterolemia familiar. La determinación de la actividad de los receptores LDL en cultivo de fibroblastos o en linfocitos confirma el diagnóstico. La forma homocigota es rara, afectando a uno de cada millón de recién nacidos. A diferencia de la anterior, en ésta se detectan hallazgos clínicos en los primeros años de vida. Por otro lado, las concentraciones plasmáticas de colesterol son lo suficientemente llamativas para no plantear dudas sobre su diagnóstico. El estudio de la actividad de los receptores LDL, con ausencia total o con defectos muy marcados en su actividad nos confirmará el mismo. El diagnóstico diferencial se ha de plantear con la hipercolesterolemia poligénica, la hiperlipidemia familiar combinada, con el defecto familiar de la apoB-100, así como con las causas secundarias más frecuentes responsables de un fenotipo IIa; el hipotiroidismo y el síndrome nefrótico, fundamentalmente. La creciente aplicación de las técnicas de biología molecular al estudio del DNA está permitiendo identificar mutaciones en el gen que codifica la apo B-100, que se expresan clínica y bioquímicamente como la hipercolesterolemia familiar monogénica. En el caso de la deficiencia de apo B-100, la anomalía se encuentra no en el receptor para las LDL, sino en la estructura de la apo B-100 de estas lipoproteínas, lo que se traduce en una menor afinidad por el receptor celular de LDL que va a provocar situaciones de hipercolesterolemias desde la infancia. La clínica es similar a la hipercolesterolemia familiar, concentraciones elevadas de cLDL, presencia de xantomas tendinosos, arco corneal y desarrollo precoz de cardiopatía isquémica. La única forma de establecer el diagnóstico de certeza será mediante el análisis de la secuencia del gen de la apo B. Hiperquilomicronemia familiar Alteración metabólica caracterizada por una intensa quilomicronemia en estado de ayunas, con una concentración normal de VLDL y baja de HDL y LDL. Se trata de un trastorno muy raro a tener en cuenta a la hora del diagnóstico diferencial de los dolores abdominales recurrentes en Pediatría. Es debida a la falta de expresión de la actividad de la LPL. Realmente, esta falta de actividad puede ser debida a un defecto en la propia enzima (deficiencia familiar de LPL) o en su activador, la apo C-II (deficiencia familiar de apo C-II). Ambas situaciones son raras, menos de un caso por millón de nacidos y se heredan de forma autosómica recesiva. Dicha alteración impide que los quilomicrones y VLDL sean hidrolizados de forma adecuada y, en consecuencia, se originará una intensa hipertrigliceridemia. La sangre presenta un aspecto de "sopa de tomate" y el suero, al ser centrifugado, deja en su superficie una capa quilosa con un infranadante claro. El diagnóstico queda establecido al comprobar la nula o mínima actividad lipolítica del suero extraído tras la inyección de heparina. Sus manifestaciones clínicas más relevantes son una importante elevación de triglicéridos en plasma que pueden oscilar entre los 1500 a 10.000 mg/dl, presencia de xantomas eruptivos en nalgas y extremidades, lipemia retinalis y hepato-esplenomegalia. Su complicación más grave es la pancreatitis aguda, debido al contacto de los quilomicrones con la lipasa pancreática y la liberación consecuente de elevadas cantidades de ácidos grasos no estatificados con actividad inflamatoria. |
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