Resumen El trasplante renal en pediatria representa la modalidad óptimade manejo de la insuficiencia renal crónica, ya que permite recuperar en diversos grados las severas complicaciones propias de la uremia, especialmente el retraso del crecimiento
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Discusión El trasplante de órganos ha sido sin duda una de las innovaciones más importantes en la práctica clínica en los últimos 100 años, y en pediatría desde hace 50, cuando en 1952 Michon y col en París realizaron el primer trasplante renal pediátrico en un paciente varón de 16 años de edad, utilizando como donante a su madre, con una excelente evolución hasta el día 21 postrasplante en que se instalo una anuria irreversible falleciendo el paciente pocos días después31, en lo que fue la primera indicación respecto a que el principal problema en el futuro sería controlar el rechazo del injerto. 10 años después, Starlz demuestra la eficacia de la combinación inmunosupresora prednisona-azatioprina, al lograr una sobrevida de 3 años en un trasplante donante vivo de un paciente de 12 años con el riñón de su madre32, 10 años más tarde, en 1982, el mismo autor es el primero en introducir un nuevo inmunosupresor, la Ciclosporina, en el trasplante renal pediátrico, medicamento que significó un cambio radical en las curvas de sobrevida de los trasplantes. Durante la ultima década la sobrevida reportada con esta triple terapia inmunosupresora, prednisona-azatioprina y ciclosporina, ha sido de aproximadamente un 90% para cada uno de los primeros 5 años de realizado el injerto. En la década del 80 se produjo un nuevo importante avance con la introducción de los anticuerpos, entre los cuales el más usado fue el anticuerpo monoclonal OKT3, dirigido contra el complejo CD3 de los linfocitos humanos diferenciados. Igualmente se introdujo el uso de anticuerpos policlonales, como el suero antilinfocítico, timoglobulina y otros, con lo cual se evidenció una mejoría en la recuperación de los rechazos agudos, y una significativa diferencia en la sobrevida a 3 años de los riñones trasplantados15,16. Ya en el año 1989 un antibiótico del tipo macrólido, el FK506, se demostró que poseía un mecanismo de acción inmunosupresor similar a la ciclosporina, inhibiendo la señal molecular generada en el receptor CD3 de la membrana del linfocito T a nivel del complejo citoplasmático calcineurina calmodulina, cuya activación lleva finalmente a la expresión y síntesis de interleukina 2, molécula clave en la amplificación de la respuesta inmune linfocitaria y el rechazo del órgano trasplantado. Posteriormente, en los últimos 10 años se han introducido medicamentos probadamente eficaces en el control del rechazo, como es el mofetil Micofenolato, que en los estudios tricontinentales36,38 ha mostrado reducción del rechazo agudo de hasta un 30% en los primeros 6 meses de trasplante. En la práctica clínica pediátrica, la reciente introducción de 2 formas del anticuerpo monoclonal CD25, Daclizumab and Basiliximab39, que bloquean el receptor de la Interleukina 2 de los linfocitos T activados, ha significado un nuevo avance en el camino del control del rechazo en el trasplante renal pediátrico, al igual que probablemente lo mostrara en un corto plazo el uso del Sirolimus o Rapamicina, fármaco que se une al mismo receptor plasmático que el FK506 o Tacrolimus, pero que a diferencia del efecto de este último o de la ciclosporina que consiste en bloquear la formación del factor nuclear que activa la síntesis de interleukina 2, parece unirse a una proteínacitoplasmática denominada RAFT o blanco de rapamicina, bloqueando la capacidad de los linfocitos Tde entrar en el ciclo mitótico a nivel de la fase Gl-S40 La experiencia presentada en este estudio multicéntrico es la primera evaluación del trasplante renal pediátrico en nuestro país, lo cual en cifras dista mucho de los 6 534 pacientes analizados en la última comunicación del NAPRTCS 1987-199816, pero que tiene el indudable valor de mostrar una realidad que reúne la primera década de trasplante renal en Chile. La sobrevida de los 98 injertos analizados de 89, 78 y 71%a 1,3 y 5 años para donante vivo, y de 84, 76 y 70% respectivamente para donante cadáver, incluye datos de los primeros años de esta experiencia, lo cual implica pacientes en etapa preciclosporina y en una etapa de aprendizaje por parte de cada centro participante. En el NAPRTCS la sobrevida a 3 y 5 años de la década analizada fue de 85 y 80% para DV, y 73 y 65% para DC, cifras que muestran mejores resultados en el trasplante vivo, y similares resultados en el donante cadáver al compararlo con nuestra serie. Es de extremo interés el análisis de los factores de riesgo para la sobrevida del injerto en DC que presenta el NAPRTCS, no analizados en nuestra casuística por ser aún de pocos pacientes, y que muestra una significación estadística menor a p 0,05 para la edad del receptor si es menor de 2 años, edad del donante si es menor de 6 años, existencia de un trasplante previo, no uso de terapia inductora con anticuerpos poli o monoclonales (no considera la última generación de bloqueadores de la IL2), existencia de más de 5 transfusiones en la etapa pretrasplante, trasplantes con Ocompatibilidad en el HLA (O match), y un tiempo de isquemia fría superior a 24 h. Este último factor de riesgo identificado fue evaluado por nuestro estudio, mostrando una clara correlación positiva entre la creatininemia como índice de función del injerto hasta los 5 años, y un tiempo de isquemia fría inferior a 20 h, correlación que se pierde después de las 30 h de isquemia fría, de lo cual podemos inferir que deben hacerse todos los esfuerzos para evitar tiempos de isquemia fríl superiores a 30 h, Yen lo posible obtener tiempos inferiores a 20 h de congelamiento tisular del injerto. Otro factor de gran importancia es el análisis del crecimiento en nuestra población de niños trasplantados. A diferencia de los estudios en adultos, que miden los resultados por morbimortalidad, en pediatría uno de los índices más sensibles para evaluar la terapia de sustitución renal en niños urémicos, es el crecimiento alcanzado con el tratamiento. La caída desde un Z -0,6 al nacer a -2,14 al inicio de la diálisis, y a -2,57 al momento del trasplante refleja el impacto de la condición urémica en este aspecto. Una vez trasplantados los pacientes, a los 3 años el Z fue de -2,38, y a los 5 años -2,93, con una correlación estadísticamente significativa para un mejor crecimiento en los pacientes trasplantados antes de los 12 y de los 10 años de edad. El NAPRTCS amplía esta información al mostrar un déficit de talla de -1,97 al momento del trasplante, valor algo superior a la cifra local, y describe que en los pacientes trasplantados antes de los 5 años de edad fue posible observar un crecimiento acelerado o catch-up growth, definido como la ganancia de talla en más de 0,5 SDS, con especial mención al crecimiento de +0.75 SDS observado enlos pacientes trasplantados antes de los 2 años de edad. Estos resultados no son posibles de comparar con los nuestros, debido a que en un número indeterminado de pacientes del NAPRTCS se usó hormona del crecimiento, realidad que en nuestro país aún no es posible aplicar debido al alto costo involucrado. Sin embargo, la notable caída evidenciada en nuestro informe para los niños urémicos antes de su ingreso a diálisis, como también las observaciones respecto al crecimiento y la edad del trasplante, permiten concluir que la aplicación de estas terapias de sustitución debe ser iniciada en la forma más precoz posible en la vida del niño urémico, de acuerdo al estricto criterio del médico especialista, ya que una vez que se ha perdido el potencial de crecimiento de los primeros 2 años de vida y de la etapa de pubertad, no es posible recuperar el déficit de talla en el futuro. Es de interés al respecto señalar que en el informe del NAPRTCS un 24,1% de los trasplantes analizados, casi una cuarta parte de la población trasplantada, fue practicado en la forma denominada "preventiva", esto es, sin pasar por la etapa de diálisis. Otro aspecto que es de importancia analizar, son las complicaciones que se encuentran en la evolución de los pacientes trasplantados. Algunas de ellas pueden ser tratables, sin embargo otras son causa de pérdida del injerto. En la larga lista de complicaciones que significaron una pérdida del injerto en la publicación del NAPRTCS, destacan en primer lugar el rechazo agudo y crónico, con 230 y 437 casos, respectivamente, casi el 50% de todas las causas de falla del trasplante, valores superiores a los encontrados en la población adulta. Esta diferencia se ha atribuido a varios factores propios de los niños como son una mayor reactividad inmunológica46,47, diferencia en el metabolismo de las drogas y a retraso en el diagnóstico y tratamiento del rechazo46,47. Todo esto refuerza la idea respecto a que se debe trasplantar buscando la máxima histocompatibilidad y con el mejor tratamiento inmunosupresor disponible, adaptado a la población pediátrica. En nuestro estudio se detectó un 40% de rechazo agudo durante el primer año, con una clara relación con el origen del órgano vivo o cadáver; sin embargo, la mayoría de los episodios fueron rescatables con el uso de metilprednisolona en dosis de 10 mg/kgldia en 3 días sucesivos. La importancia del oportuno diagnóstico y tratamiento de los episodios de rechazo agudo, y en especial su prevención, queda demostrada por el impacto del rechazo agudo en la sobrevida del injerto a largo plazo. El informe NAPRTCS al respecto41 mostró que el rechazo agudo precoz o tardío constituía un factor de riesgo para el desarrollo de rechazo crónico, y que la existencia de 1 episodio de rechazo agudo incrementaba el riesgo de rechazo crónico en 3 veces, cifra que aumentaba a 12 al existir 2 o más episodios de rechazo agudo. Un episodio de rechazo agudo tardío, es decir, más allá de los 12 meses de trasplante, aumentó el riesgo en 6 veces el valor normal. El rol que juega la aparición de los nuevos medicamentos en la disminución del rechazo agudo es de la mayor importancia, tal como se ha demostrado en los estudios de micofenolato37,38, y con la introducción de los anticuerpos antirreceptor de IL2, que disminuyen la incidencia de rechazo agudo desde un 44 a un 30% aproximadamente en estudios publicados en experiencias multicéntricas42,43. Otras de las complicaciones que son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el paciente trasplantado son las infecciones. Su incidencia general es difícil de establecer. Según informes de la literatura, las infecciones bacterianas se presentan en un 47%, citomegalovirus 8-32%, herpes simples 53%, varicela zoster 4-12%, cándida 2% y Pneumocystis carinii 5-10%48. Más del 50% de los trasplantados presenta uno o más episodios de infección durante el primer año de trasplante y cerca de la mitad de las muertes en trasplante renal pediátrico son por esta causa49, El impacto de las infecciones sobre nuestro grupo queda en evidencia al presentarse como la complicación médica más frecuente y ser la principal causa de muerte. La infección bacteriana que se presenta con mayor frecuencia en los receptores de trasplante renal es la infección urinaria (ITU). La mayoría de ellas ocurre durante el primer mes de trasplante y se asocia frecuentemente a bacteremia. Su incidencia varía entre un 5 a 36% en diferentes series50-53 . En nuestro grupo se presentó en un 26% de los pacientes, y en más de la mitad de los casos fue recurrente. Los factores que se han asociado con un mayor riesgo de ITU incluyen ITU pretrasplante, enfermedad renal poliquística, diabetes mellitus, cateterización vesical postrasplante, vejiga neurogénica, inmunosupresión y complicaciones asociadas con la anastomosis ureteral. Su prevención con el retiro precoz de la sonda vesical, tutor ureteral y el uso de profilaxis antibiótica ha disminuido considerablemente esta complicación54-56. El CMV es considerado como uno de los patógenos oportunistas más frecuentes y el de mayor importancia en el paciente trasplantado tanto por sus efectos directos producidos por la invasión microbiana en los diferentes tejidos, como por sus efectos indirectos mediado por citoquinas elaboradas como consecuencia de la replicación viral, a las que actualmente se les reconoce un rol patogénico en la injuria aguda y crónica del injerto57,58, Su incidencia es variable (8 a 70%) dependiendo de la presencia del virus latente en el donante y receptor, de la terapia inmunosupresora y de la profilaxis utilizada59-61, Son de mayor riesgo de presentar infección por CMV los receptores negativos que reciben un órgano de donante CMV positivo y la utilización de terapia antilinfocítica. En nuestro grupo se presentó infección por CMV en un 18%, falleciendo uno de ellos (mortalidad 5%). Entre las causas de pérdida de injerto además del rechazo cabe hacer menci6n de la trombosis de vasos renales y el abandono de tratamiento, ambos de mayor riesgo en el grupo pediátrico y concordante con nuestros hallazgos. La trombosis renal (TR) es una complicaci6n devastadora puesto que, cuahdo se presenta, lleva a la pérdida del injerto en la mayoría de los casos y se puede acompañar de eventos potencialmente letales como ruptura del injerto, hemorragia masiva, complicaciones tromboemb6licas y sepsis. Su incidencia varía entre 0,5 a 6,2% en diferentes estudios62-66 y corresponde al 30 a 50% de las causas de pérdida precoz del injerto (antes de 90 días). En el reporte del la NAPRTCS la TR representa el 12,8% de las causas de falla del injertol6 y en nuestro grupo un tercio de las pérdidas (6/21) fue por esta causa. Los mecanismos patogénicos exactos son desconocidos, pero se han identificado numerosos factores de riesgo tales como problemas técnicos quirúrgicos (daño endotelial, angulaci6rÍ de los vasos, compresi6n por hematoma o linfocele), factores hemodinámicos perioperatoríos62,63, isquemia fría prolongada64,65, evolución con necrosis tubular aguda62,65, rechazo agudo e hiperagudo66, donante menor de 5 años67,68,receptor menor de 5 años65,68, función renal residual de los riñones nativos64,69 segundo trasplante65, estados de hipercoagulabilidad66,70 y tratamiento inmuno supresor. Dado el pobre pronóstico de los procesos tromb6ticos, los esfuerzos se deben centrar en las medidas preventivas como son la optimizaci6n de la técnica quirúrgica, relativa sobrehidrataci6n del paciente al momento del trasplante63,69, cuidadoso monitoreo hemodinámico intra y postoperatorio, reemplazando de manera agresiva las pérdidas con coloides y cristaloides y el uso profiláctico de heparina en los pacientes de alto riesgo68. Por último, hay que considerar la falta de adherencia a la terapia inmunosupresora que si bien es frecuente a todas las edades, la magnitud de este hecho parece Sermayor en el grupo pediátrico. En nuestro grupo, 8 de los 21 injertos que se perdieron fueron por esta causa. En el reporte de la NAPRTCS corresponde a solo un 3% de las pérdidas de injerto16, pero estudios más dirigidos71 muestran falta de adherencia a la terapia entre un 30% a 60% de la población pediátrica trasplantada siendo los valores más altos en el grupo adolescente. La mayoría de estos casos se relaciona con uno o varios episodios de disfunción del injerto, produciendo en un alto porcentaje alza de la creatinina persistente y llegando en algunos de ellos a la pérdida del injerto, lo que se refleja claramente en nuestros resultados. Los grupos de riesgo son principalmente los adolescente, sexo femenino, inestabilidad familiar y baja autoestima72. Todos estos factores se encuentran frecuentemente en nuestra población, por ello es fundamental reforzar redes de apoyo psicológicos y sociales que permitan disminuir la mala adherencia al tratamiento y el abandono de terapia. En resumen, este reporte confirma que el trasplante renal .pediátrico puede ser realizado en nuestro medio con aceptable morbilidad, baja mortalidad y con una sobrevida del injerto semejante a reportes internacionales. Uno de los grandes obstáculos para lograr una rehabilitación completa en el paciente trasplantado es el retardo de crecimiento, exacerbado en nuestro grupo, por lo que se deberá incentivar en lo posible el trasplante renal precoz, idealmente antes de la pubertad para minimizar la pérdida del potencial de crecimiento. Tanto el rechazo como las infecciones siguen siendo los dos problemas mayores en los pacientes trasplantados por lo que se deberá ofrecer el mejor tratamiento inmunosupresor adaptado a la poblaci6n pediátrica y revisar permanentemente los protocolos de vigilancia y profilaxis de infecciones para así lograr óptimos resultados. |
