Fisiopatología Este se caracteriza por la inflamación microvascular multisistémica con generación de anticuerpos. Están involucrados varios factores: #4 Factores genéticos






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títuloFisiopatología Este se caracteriza por la inflamación microvascular multisistémica con generación de anticuerpos. Están involucrados varios factores: #4 Factores genéticos
fecha de publicación15.09.2016
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Lupus eritematoso Sistémico
http://www.nacion.com/ocio/musica/Selena_Gomez-lupus-enfermedad-giras_0_1387061362.html

Dr. Bonilla

Introducción


Enfermedad autoinmune multisistémica con presentación clínica muy variada y espectros diferentes con penetrancias diferentes (Puede afectar cualquier organo del cuerpo), los criterios como en la mayoría de enfermedades reumatológicas son de clasificación para estadios clínicos esto es congruente con lo anterior; más prevalente en mujeres en edad reproductiva con un pico entre los 20 y los 40 años, siendo la edad más frecuente los 30 años. La proporción hombre:mujer es de 1:9 (Tener en cuenta que SI se presenta en hombres y de hecho en hombres es más atípico, agresivo y difícil de tratar) y hay ciertos grupos étnicos que se ven más afectados como los asiáticos y los africanos, en los cuales las manifestaciones de la enfermedad van a ser mucho más severas.

Con ciencia cierta no se sabe la causa exacta, sin embargo sí se sabe que existen una serie de factores tanto genéticos como ambientales que podrían ser lo que lo causa. Los factores ambientales que más se han vinculado son la luz UV (Exhacerban sintomas, usar bloqueador Factor más de 35 si van a la playa usar sombrilla, sombrero y no pensar que por haber nubes hay menos radiación) y medicamentos (Lupus inducido por medicamentos o Lupus-Like: Isoniazida, Hidralazina, Procainamida ). Estos en combinación con una base genética muy compleja, producen anticuerpos que están presentes por muchos años antes de que inicien las manifestaciones clínicas. Lo importante es que si alguien tiene ANA +, no quiere decir que tiene lupus, para el DX es importante las manifestaciones clínicas, un laboratorio NO hace el DX. Los ANA son muy específicos ( Repetir: si sale verdaderamente negativo, es probable que no haya enfermedad) y son sensibles pero hay muchos falsos positivos (Adultos mayores).

Fisiopatología


Este se caracteriza por la inflamación microvascular multisistémica con generación de anticuerpos. Están involucrados varios factores: #4

Factores genéticos


Se sabe que existe una base genética ya que la incidencia de pacientes es mucho más elevada (10% AHF) en parientes de primer grado de alguien con lupus que en la población general (0.5-1%). En el caso de los gemelos monocigóticos, es muy superior a la que aparece en gemelos dicigóticos.

En los pacientes con lupus se ha determinado que hay ciertos haplotipos del sistema HLA (DR2-DR3 y B8) no se miden solo en investigación, que son más frecuentes en ellos. También se ha asociado a LES algunos déficit congénitos de factores del complemento, sobretodo de C3 y C4, es por esto que en un paciente lúpico con la enfermedad activa es que C3 se va a encontrar disminuido y se puede utilizar para medir el estado de actividad de la enfermedad, sin embargo en estos pacientes con déficit del complemento no se puede. El alelo para esta deficiencia del complemento, se asocia a la presencia de LES y se detecta en el 40-50% de los que padecen la enfermedad, mientras que en una control sano solo se encontró en el 15% de la población.

Factores ambientales


El factor ambiental que más se ha relacionado es la luz UV sobretodo la tipo B, en menor medida la A. Una característica importante de los pacientes con LES es la fotosensibilidad (70%)  ¿Al exponerse al sol existe reacción anormal al sol en la piel (Se quema más facil de lo normal o se induce un rash)?, ésta definida como una reacción anormal en la piel al exponerse a la luz solar. No cosas como fatiga, mareos o cefaleas.

Además, hay fármacos que son capaces de inducir la aparición de ANA e incluso de los síntomas de LES. Algunos ejemplos de estos fármacos son procainamida, hidralacina, minociclina, anti TNF, entre otros. De hecho un subtipo de Lupus es el Lupus inducido por drogas.

Factores hormonales


Las hormonas estrogénicas tienen un papel favorecedor de la patogenia de la enfermedad y es por esto que es más frecuente en las mujeres 9::1 (Se pierde en la pre y post menopausia). En las personas con síndrome de Klinefelter, la incidencia es mayor. Las exacerbaciones de los síntomas se pueden favorecer durante el puerperio o tras la administración de estrógenos exógenos. Entonces en pacientes con Lupus ser cuidadosos a la hora de administrar estrógenos exógenos.

Factor inmune #2


El elemento común en todos los pacientes es que hay un trastorno en la regulación de la inmunidad, en ellos hay una disminución de la supresión por parte de los linfocitos supresores, de tal forma que los linfocitos B producen una cantidad muy grande de anticuerpos, favorecidos “teóricamente” por alguna infección viral. Estos anticuerpos podrían actuar de forma específica frente a determinados “autoantígenos” o bien formar inmunocomplejos que al depositarse en diferentes órganos como pulmón, riñón, piel y articulaciones, que generarían una repuesta inflamatoria responsable de las alteraciones patológica y clínicas de la enfermedad.

Además existe un defecto en la apoptosis generando un aumento en la misma, de tal forma que se exponen antígenos del núcleo y el citoplasma que normalmente no se verían expuestos y se desarrolla una respuesta inmune ante la presencia de estos antígenos que se consideran extraños. Entonces básicamente después de que se forman estos complejos inmunes, también se produce una activación del complemento que lleva a la inflamación.

Presentación clínica


Recordar que es muy variada. Lo que se pensaría que es lo más típico de la mujer joven con rash malar, artritis inflamatoria, y un poco de proteinuria en realidad no es lo más común. Los que se presentan con más frecuencia son síntomas inespecíficos o atípicos como:



  • Fatiga

  • Úlceras orales*

  • Artralgia

  • Fotosensibilidad

  • Linfadenopatía

  • Dolor pleurítico*

  • Cefalea

  • Parestesia

  • Raynaud*

  • Alopecia:¿Parches en la piel, cuero cabelludo?

Es por esto que es común que se retrase el Dx.

* Se le pregunta al paciente: ¿Le Salen vejigas en la boca, cuanto le duran? Estas duran 2-3 dias, el dolor pleurítico dura 1 o más dias, raynaud es una respuesta anormal al frio o al estrés emocional en la cual hay cambios de coloración del lecho ungueal e, “orden” es blanco, azul y rojo, en la práctica el paciente dice moradas.

()Como médico si no se sabe algo del paciente, o de alguna enfermedad es preferible que lo refieran a un nivel superior ya que para el paciente esto es más beneficioso que dejarselo y “jugar” de manejar lo que no se puede hacer, si algún médico se queja de la referencia el que se equivoca es el que se queja, si fuera una tontera el paciente se ve en 10 min se devuelve la referencia diciendo gracias, y explicando porque no lo es.

Otras formas de manifestarse es como involucramiento agudo de órganos vitales, en el cual prácticamente cualquier órgano puede estar afectado. Como por ejemplo la nefritis lúpica tiene presentación insidiosa y si no se detecta temprano el riesgo de progresión es alto REFERIR . Un ejemplo es una persona joven con glomerulonefritis rápidamente progresiva (IRA) y hemorragia alveolar, donde si no se dan esteroides en dosis altas rápidamente se puede morir en dias El LUPUS puede afectar cualquier órgano, a pesar de que no esten en los criterios diagnósticos )Intestino, riñón, hígado, bazo.


    1. Primary Raynaud phenomenon

      • not associated with signs or symptoms of any underlying disease

      • accounts for 80%-90% of patients with Raynaud phenomenon

      • most commonly affects patients < 30 years old, but can occur at any age

      • more common in females

      • may have genetic component (30% of patients have affected first-degree relative)

      • factors thought to be important in pathogenesis of primary disease include

        1. functional abnormalities of blood vessel wall

        2. white blood cell activation, oxidative stress
      En atención primaria muchas veces el diagnóstico es aparente con:

  • EGO: sangre o proteínas sobre todo en mujer joven.

  • Hemograma: anemia u otras citopenias

  • Transaminasas o creatinina elevadas

  • VES > PCR elevados (Al ser mediada más por anticuerpos)

Bajo esta base clínica, se pueden solicitar pruebas más específicas como anticuerpos antinucleares y anticardiolipinas y por último referir al especialista. Es importante no pedir los anticuerpos de forma innecesaria, se debe tener base clínica para pedirlos (Sospecha).

Manifestaciones en piel


Rash: Es edematoso, eritematoso, se extiende sobre el tabique nasal hacia las eminencias malares, aunque puede estar en frente y barbilla no es plano, no deja cicatriz, se puede ver también en la frente y la barbilla y una característica importante es que NO involucra los pliegues nasolabiales. Hay eritemas malares que se diagnostican fácilemente pero otros pueden ser muy sutiles y son difíciles de diferenciar. Como en el caso de la foto que solo hay un leve eritema y enduramiento, se puede confundir con una Rosacea.

También se puede presentar como un lupus agudo, observar posterior a la exposición al sol, eritema, elevamiento, induración en los dedos respetando la zona sobre la articulación interfalángica distal y proximal, que sería el patrón opuesto al que se observaría en las dermatomiositis (Ver Pápulas de Gottron), en la que las alteraciones están sobre las articulaciones.

Lupus discoide: Son placas discretas escamosas que pueden progresar a lesiones crónicas con cicatriz, se presentan más que todo en la cara, oídos, cuero cabelludo (Produce parches de alopecia) y tronco. No tan fotosensible como las otras lesiones. Algunos Progresan al típico LES, otros solo vasculopatía lúpica en piel tipo discoide.

Paniculitis: Es rara, y lo que se ven son lesiones inflamatorias con endurecimiento en dermis profunda y grasas subcutánea sin un rash aparente (Se palpa no se ve), al final hay atrofia subcutanea con hundimiento de la piel. Se presenta más que todo en glúteos, pared abdominal y piernas. Cuando se presenta en mama, se confunde fácilmente con CA de mama.1048885-1064945-3326.jpg

Lupus eritematoso subagudo subcutáneo: Son lesiones eritematosas, pápulas escamosas ( rash psoriasiforme) o anulares policíclicas, estas no dejan cicatriz, superficial y ocurren en áreas expuestas al sol (fotosensible). Se asocian con anticuerpos anti-Ro.

Alopecia: Puede ser difusa o en parches, puede presentarse en lupus discoide y también puede asociarse a medicamentos como metrotexate y ciclofosfamida, que es más difusa.

Úlceras orales: Estas se pueden presentar en la mucosa oral o en la mucosa nasal. Tienden a ser superficiales y no producen dolor. Duran de 2 a 3 dias, base blanca, hundidas. Tienen menos de 1cm de diametro, La localización más frecuente es el paladar duro, lengua, fosas nasales y y rara vez se localizan en la pared faríngea. La histología de estas úlceras no es específica. Se consideran marcadores importantes de actividad lúpica. Es importante recordarlas en el examen físico porque las personas no se quejan de ellas por lo general porque no les duelen.2629536123_5a36e00b1c.jpg

Manifestaciones músculo esqueléticas


Los síntomas van desde artralgias sin artritis franca (Más frecuentes) hasta inflamación franca con posteriores deformidades crónicas. Las manifestaciones son más comunes en articulaciones pequeñas de las manos, muñecas y rodillas. Una característica importante es que NO afecta la columna dorsal igual que la AR. Inicialmente es difícil diferenciar estas manifestaciones de las de otras artritis inflamatorias como la AR, entonces se deben de buscar otros hallazgos que orienten el diagnóstico porque hasta un 10% de los que tienen lupus tienen FR positivo y los que tienen artritis ANA. Hay una entidad que se conoce como RUPUS que es una mezcla de ambas.

La imagen es una artropatía de Jaccoud, que es una artritis deformante no erosiva, en lo que más se ve afectado son los ligamentos y tendones con desviación cubital, existe una presencia marcada pero reducibles de deformidades en flexión, es específico de Lupus, semejantes a las de cuello de cisne en AR. La artritis en Lupus es no erosiva a diferencia de otras artropatías inflamatorias.

Manifestaciones renales


Los daños a nivel renal son frecuentes, van a ser asintomáticos hasta etapas más avanzadas. Si hay síndrome nefrótico con hipoalbuminemia puede haber edema y aumento de peso. En el Examen general de Orina, puede haber hematuria, piuria estéril (Sin bacteriuria, ni síntomas urinarios), cilíndros celulares y proteinuria (Con crucez). La proteinuria se debe cuantificar luego con proteinuria de 24 horas o relación proteína/creatinina en orina (estima la proteinuria), en caso de que la proteinuria sea persistente y aún mayor a 500mg/día, se debe realizar biopsia renal.

Hay 6 clases de nefritis lúpica es importante saber que no son estadíos. La III es focal, la IV difusa, que son las que tienen peor pronóstico. La II es mesangial proliferativa, que responde fácilmente al tratamiento. La V es membranosa y tiene presentación variable. VI R. Esclerosado (Glomérulo escreloris o atrofia)


Manifestaciones en Sistema nervioso


Puede afectar SN central, periférico y autonómico, se puede manifestar como desordenes psiquiátricos: ansiedad, irritabilidad, psicosis o déficits cognitivos; convulsiones, las cuales pueden ser focales o localizadas. También como meningitis aséptica (Debido al uso de AINES en pacientes con LES) y se pueden afectar los nervios craneales: defectos visuales, ceguera, papiledema, nistagmus, tinitus, vértigo y parálisis facial.

Manifestaciones Cardiovasculares


Una manifestación común en estos pacientes es la pericarditis, que se manifiesta como dolor torácico que se agrava con movimiento, inspiración, tos. Se debe realizar un ecocardiograma para su diagnóstico si hay sospecha. Estos pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis acelerada, por inflamación peregne y uso de esteroides: Enfermedad cardiovascular, es una de las primeras causa de muerte en pacientes con LES (Ver 1 perfil de lípido al año al menos). Miocarditis es posible pero poco común, el cuadro clínico es de una ICC.

Manifestaciones Pulmonares



Pleuritos

Pleuritis (Rx Torax) + común


Paciente joven con neumonía atípica, intubado, con Infiltrados algodonosos bilaterales a la Rx de Tx (Descartar etiología infecciosa, si este empeora a pesar de uso de AB : Neumonítis Lúpica Aguda > tos, Fiebre, insuficiencia respiraoria, agudamente enfermo, ataque al estado general, se diferencia con el hemograma).

Hipertensión Pulmonar: Disnea progresiva, con Rx de Tx normal, y pruebas de función pulmonar normales, ecocardiograma cmo tamizaje alterado al igual que la DLCO2, y se confirma con cateterismo derecho.

Manifestaciones Hematológicas


Un hemograma completo es vital ya que el LES puede afectar todas las líneas celulares. El tipo de Anemia que se presente puede ser de enfermedad crónica ó por hemólisis (Marcadores de hemólisis: Hemoglobinuria, Haptoglobina, LDH, Bilirrubina). Leucopenia: Se puede observar tanto linfopenia como neutropenia. Trombocitopenia: puede ser leve (100), o severa con manifestaciones de sangrado (Epistaxis, Purpura, hematomas, SUA – Metrorragia).

Hay diferentes tipos de anemia que se pueden presentar en el LES:

  • Anemia normocítica y normocrómica de enfermedad crónica

  • Anemia hemolítica mediada por anticuerpos

  • Anemia por deficiencia de hierro por déficit dietético

  • Anemia por deficiencia de hierro por pérdida sanguínea (menstrual o gastrointestinal

  • Anemia perniciosa (Forma autoinmune de deficiencia de B12)


Cuadro clínico con frecuencia (Variable)


Varia por el método de detección (Estetoscopio, vs TAC)

Tener en cuenta la fiebre.

Anticuerpos y complemento


Tamizar con sospecha: Los anticuerpos antinucleares se encuentran positivos en el 95% de los casos muy sensible para LES, pero es poco específico ya que puede ser positivo en otras enfermedades del tejido conectivo, infecciones y neoplasia, además está positivo en 10-15% de personas normales. Es útil para hacer diagnóstico pero NO para seguir actividad de la enfermedad.

Anti-dsDNA

  • Anticuerpos contra la doble cadena del DNA

  • Muy específicos para LES (Confirmatorio)

  • Útiles para determinar actividad de la enfermedad en algunos pacientes

  • Elevado en enfermedad renal

Anti-SSA/SSB (RO/LA):

  • Fotosensibilidad

  • Xeroftalmia y xerostomía (Sjogren)

  • Lupus subagudo cutáneo

  • Riesgo de tener hijo con lupus neonatal (2-4%) P:(Bloqueo AV , pericarditis, y pleuritis) – Para el segundo hijo es de un 20-30%. Actualmente las mujeres con LES tienen hijos, siempre que la enfermedad este controlada, y que el embarazo se considere de alto riesgo con estricti control prenatal.

Complemento

  • Complemento disminuye con enfermedad activa

  • C3 y C4 son lo que se miden más comúnmente

Diagnóstico


Criterios de clasificación desarrollados por la ACR se pueden utilizar para ayudar con el diagnóstico, pero en realidad actualmente los criterios de inclusión se utilizan para enrolar pacientes en estudios de investigación. Se requieren 4 o más de los 11 criterios y estos típicamente no se manifiestan simultáneamente, sino a lo largo de semanas, meses o años.

  1. Rash malar

  2. Rash discoide

  3. Fotosensibilidad

  4. Úlceras orales

  5. Artritis

  6. Serositis

    1. Peritonitis

    2. Pleuritis

    3. Pericarditis

  7. Enfermedad renal

  8. Enfermedad Neurológica

  9. Enfermedad hematológica

  10. Desordenes inmunes

  11. ANA


Tratamiento


Debido a que la presentación clínica es muy variable el tratamiento es muy individualizado, sin embargo siempre se debe buscar la dosis mínima de corticosteroides que pueda controlar síntomas.

Medidas generales:



AINES:


Útiles para el tratamiento de manifestaciones menores (artralgias, artritis, mialgias, fiebre, serositis), pueden producir meningitis aséptica en pacientes con LES. Hay que tener cuidado con deterioro de la funcion renal y con hepatotoxicidad ECV y ulceras gástricas.

Antipalúdicos (Plaquinol)


Hidroxicloroquina indicada para el manejo de manifestaciones cutáneas, astenia y artritis. TODO paciente con LES debe tomarlo ya que previene desarrollo de manifestaciones severas. Puede producir toxicidad retiniana (oftalmólogo cada 6 meses)

Corticoesteroides


A dosis bajas (<20 mg/día) se utilizan para manifestaciones que no producen riesgo vital, pero que no se pueden controlar con AINES o antipalúdicos (artritis, serositis). Dosis altas (1-2 mg/kg/día) se deben usar para manifestaciones que tienen riesgo vital como SNC, nefritis proliferativa, neumonitis, anemia hemolítica, trombocitopenia grave. Bolos de corticoesteroides (1 gramo por 3-5 días) usar solo con enfermedad severa grave activa (GN Rápidamente Progresiva).

Inmunosupresores


Se utilizan si corticoesteroides no funcionan o si se necesitan dosis altas de esteroides por tiempo prolongado (ahorrador de esteroides) (Menos efectos Secundrios). Ejemplos son: Azatioprina, micofenolato, Ciclofosfamida, Metotrexate para tratar la artritis.

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