Casos Clínicos de Trastornos de los Leucocitos






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fecha de publicación30.05.2015
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Casos Clínicos de Trastornos de los Leucocitos
Asignatura: Patologia Sistemica
Seccion: 1801
Catedratica: Dra. Elizabeth Casco de Nuñez

Alumnas:

Cindy Castellanos

Fiorella Anariba

Melissa Matamoros

Mariela Matamoros

Karen Lobo
Fecha: sábado 19 de Febrero 2011


Caso Clínico 1

Mujer de 25 años de edad remitida por anemia. Se encuentra asténica, adinámica y presenta pérdida de 4 kg de peso en 1 mes. Además presenta picos febriles entre 38 y 39°C de predominio vesperal y diaforesis profusa nocturna.

Al examen físico se encuentran adenopatías supraclaviculares bilaterales de predominio derecho y de aproximadamente 3 cm. de diámetro. No se palpan megalias.

El cuadro hemático muestra:

  • Eritrocitos: 3.1 1012/L

  • Hemoglobina: 8,8 g/dl

  • Hematocrito: 27%

  • VGM: 80 fl

  • Reticulocitos: 0.8%

  • Plaquetas 875. 109/L

  • Leucocitos: 13.5 109/L, PN 70% Linfocitos 25% Monocitos 5%

  • VSG 87 mm

  • LDH 856 U/L


El mecanismo de la anemia más probable en este caso es

  1. Hemolítico

  2. Por sangrado crónico

  3. Por un síndrome de malabsorción

  4. Inflamatorio crónico

  5. Alteración de la producción medular


R: d. No hay evidencia de hemólisis ni clínica ni biológica. La anemia por sangrado crónico es microcítica por la ferropenia secundaria, como puede verse en el síndrome de malabsorción. No hay reducción de los recuentos plaquetarios o de leucocitos que muestren un posible trastorno en la producción medular.

La anemia de tipo inflamatorio crónico se caracteriza por:

  • Anemia de tipo central

  • Ferritina elevada

  • Diseritropoyesis medular

  • Ausencia de reticulocitos

  • Hemoglobina inferior a 8 g/dl


La hemoglobina en la anemia inflamatoria crónica no será inferior a 8 g/ dl y la ferritina se observa característicamente elevada por aumento del almacenamiento de hierro en el sistema reticuloendotelial, secundario a citoquinas inflamatorias como la interleuquina 1 (IL-1) o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). No se observarán alteraciones en la producción medular

Como causa posible de la anemia inflamatoria en esta paciente tenemos:

Enfermedad de Hodgkin
Leucemia mieloide crónica en fase crónica
Salpingitis crónica
Lupus eritematoso sistémico
Mononucleosis Infecciosa

. La localización de las adenopatías y su tamano asimétrico está a favor de una patología neoplásica. La leucemia mieloide crónica en fase crónica, se presenta con esplenomegalia sin adenopatías.

El tratamiento de la anemia para esta paciente consiste en:

Suplencia con hierro
Suplencia con vitamina B12 y ácido fólico para mejorar la síntesis de proteínas
Quimioterapia
Corticoides a altas dosis
Transfusión de Glóbulos Rojos desleucocitados

Es necesario tratar la enfermedad de base para corregir la anemia.

Caso Clínico 2

Paciente de 68 años de edad con historia de síndrome anémico de varias semanas de evolución, que presenta en un estudio preoperatorio (hemorroides), pancitopenia severa con células inmaduras.

Exploración física: obesidad importante. Intensa palidez mucocutánea. Edemas en miembros inferiores. Hemorroides externas. Restos sin interés.

Exploraciones complementarias:

Hemograma: Hb: 5.5 gr/dl; Hcto: 16.2%; VCM: 106.3 fl; leucocitos: 2.400/mm3 (30% de células blásticas); reticulocitos 67.000/ mm3; plaquetas: 20.000/ mm3.

En el frotis se observa intensa dishemopoyesis junto con la presencia de células blásticas.

Bioquímica y estudio de coagulación normales. E.C.G. y Radiografía de tórax: normales.

Aspirado de médula ósea (foto 1) médula ósea hipercelular con escasos megacariocitos, algunos con rasgos dismórficos. Hiperplasia de la serie mieloide, fundamentalmente a expensas de sus elementos más indiferenciados. Serie eritroide prácticamente borrada con intensa diseritropoyesis. Los mieloblastos (30-40% del total celular) son de tipo II (granulares), no observándose bastones de Auer.

Citoquímica: se observa intensa actividad mieloperoxidasa y moderada alfa naftil acetato esterasa. Moderado incremento de los depósitos férricos extracelulares (tinción de Perls).

Citogenética: sin alteraciones cromosómicas.

Diagnóstico:

Leucemia aguda mieloblástica M2, probablemente secundaria a Síndrome mielodisplásico tipo AREBT (anemia refractaria con exceso de blastos en transformación).

Evolución: el paciente fue ingresado en régimen de aislamiento y se inició tratamiento quimioterápico (Daunoblastina y Citarabina), con buen tolerancia clínica y sin complicaciones relevantes. Coincidiendo con la recuperación hematológica periférica, se realizó nuevo aspirado medular (foto 2), que resultó similar al previo. Se instauró nuevo tratamiento quimioterápico (Novantrone y Citarabina) con resultados similares. Dada la mala respuesta al tratamiento agresivo, se continuó con tratamiento paliativo, falleciendo el paciente a los 9 meses del diagnóstico. La mala respuesta al tratamiento quimioterápico apoya la sospecha de leucemia mieloblástica aguda secundaria a mielodisplasia previa.

Discusión: la presencia de una leucemia aguda con intensos rasgos displásicos, debe hacer sospechar la posibilidad de una mielodisplasia previa, sobre todo en pacientes de edad avanzada o que hayan recibido quimioterapia y/o radioterapia previamente (leucemias secundarias). En las leucemias agudas de novo, no suele existir mielodisplasia tan intensa y los pacientes presentan de forma más o menos aguda, un cuadro general acompañado de signos y síntomas originados por la insuficiencia medular (síndrome anémico, diátesis hemorrágica, cuadro infeccioso...). En las mielodisplasias la clínica suele ser de instauración lenta y silente.

Las leucemias agudas son originadas por la transformación clonal de una célula de estirpe mieloide que desplaza e inhibe la hemopoyesis normal, mientras que en los síndromes mielodisplásicos existe una alteración en la célula madre hematopoyética, lo cual conduce a una insuficiencia medular crónica con deficiente fabricación de hematíes, leucocitos y plaquetas.

Sin tratamiento el 100% de los enfermos fallecen en días o semanas, por ello la decisión de tratar debe ser inmediata, excluyendo a aquellos enfermos en los que su edad o estado general impida una mínima esperanza de sobrevivir a dicho tratamiento.

En las leucemias secundarias la evolución suele ser más lenta y la respuesta al tratamiento agresivo, en general, es mala. Por ello deben individualizarse los tratamientos y sólo en pacientes jóvenes, sobre todo con donante de médula ósea disponible, cabe plantearse tratamientos agresivos.

CASO CLÍNICO 3

Lactante varón de 2 meses de edad, tercer hijo de padres jóvenes,

sanos y consanguíneos. El primer hijo había fallecido al mes de vida por

parada cardiorrespiratoria durante un cuadro de fiebre, diarrea, vómitos,

hemorragia digestiva y pancitopenia de inicio a los 12 días de vida. El segundo

hijo, igualmente, había fallecido a los 2½ meses durante un cuadro de diarrea

mucosanguinolenta, hepatomegalia, ascitis y pancitopenia, de inicio a los 13

días de vida. Tras gestación controlada y que cursó sin complicaciones, el

parto tuvo lugar en la semana 38 mediante cesárea. La amniocentesis mostró

cifras de α-fetoproteína normales, así como cariotipo 46XY normal. El peso al

nacimiento fue 2.670 g y la longitud 49,5 cm. Alimentación con lactancia

materna exclusiva.

A los 16 días de vida presentó cuadro de fiebre y rinorrea, apreciándose

en la analítica cifras de hemoglobina de 10,3 g/dl, hematocrito 27,2%, 4.700

leucocitos/μL, 830 neutrófilos/μL y 21.000 plaquetas/μL. La bioquímica mostró

valores normales de proteína C reactiva (PCR 3,19 mg/L), glucosa (92 mg/dl),

urea, creatinina, transaminasas, iones y equilibrio ácido-base. Se descartó la

presencia de hemoglobinopatía. La biopsia de médula ósea no mostró

hallazgos patológicos, lo mismo que el estudio inmunológico. Los niveles de

vitamina B12 y ácido fólico fueron normales. Las serologías de virus de Epstein

Barr, Herpes 6, citomegalovirus, rubéola, lúes, toxoplasmosis y Parvovirus

fueron negativas. El niño recibió tratamiento con hemoderivados y factor

estimulante de colonias (G-CSF) con mejoría discreta.

Al mes de iniciado el cuadro hematológico y habiéndose mantenido

tratamiento con G-CSF, el niño inició diarrea, inicialmente consistente en

deposiciones blandas mezcladas con hilillos de sangre. En la evolución

apareció fiebre y elevación de PCR (máxima 116,97 mg/L), manteniéndose las

citopenias detectadas previamente. Se inició tratamiento antibiótico, resultando

negativos los cultivos de sangre, heces y exudado nasofaríngeo. La diarrea fue

haciéndose progresivamente más líquida y abundante, sin respuesta a la

introducción de fórmula extensamente hidrolizada y posteriormente elemental,

por lo que fue preciso instaurar nutrición parenteral. Analíticamente el cuadro

cursó con acidosis metabólica persistente e hiponatremia, sin alteración de las

cifras de glucosa, urea, creatinina, ácido úrico y pruebas de función hepática.

Neurológicamente, el paciente mostraba hipotonía y escasa respuesta a

estímulos. Los niveles de amonio fueron normales (68 μg/dl).

A los 8 días de iniciado el cuadro de diarrea se realizó estudio

bioquímico de enfermedades metabólicas congénitas, detectándose excreción

urinaria elevada de homocistina (28,2 mmol/mol de creatinina), ácido

metilmalónico (419 mmol/mol de creatinina), ácido 3-OH-propiónico (34

mmol/mol de creatinina) y ácido metilcítrico (379 mmol/mol de creatinina). En

sangre se apreció elevación de homocistina y homocisteína y disminución de

metionina y carnitina libre. Estos hallazgos eran compatibles con una acidemia

metilmalónica con homocistinuria (AMMH), error innato del metabolismo (EIM)

de la cobalamina. Se inició tratamiento con hidroxicobalamina, betaína anhidra,

carnitina y control proteico, normalizándose a lo largo de las dos primeras

semanas tanto las alteraciones metabólicas como las citopenias en sangre

periférica. Se descartó un déficit materno de vitamina B12.

El estudio en fibroblastos mostró una incorporación normal de [1-14C]

propionato a proteínas tanto en ausencia como en presencia de

hidroxicobalamina, descartando una alteración en el metabolismo intracelular

de la vitamina B12. Ante este hallazgo, se decidió retirar el tratamiento con

hidroxicobalamina y carnitina (previamente se había retirado la betaína

anhidra).

A los dos meses de retirar el tratamiento el paciente fue llevado al

servicio de Urgencias por decaimiento, disminución del apetito y exantema

petequial. Analíticamente se constataron cifras de hemoglobina de 6,2 g/dl,

hematocrito 16,2%, 6340 leucocitos/μL, 610 neutrófilos/μL y 2000 plaquetas/μL.

La gasometría venosa fue normal, así como los niveles de glucosa, urea,

creatinina, iones y pruebas de función hepática. Se realizó nuevo control

bioquímico de alteración en el metabolismo de la vitamina B12, detectándose

elevación moderada en la excreción urinaria de ácido metilmalónico, ácido 3-

OH-propiónico y ácido metilcítrico, así como niveles elevados de homocisteína

plasmática. Todas las alteraciones citadas se normalizaron tras reiniciar el

tratamiento con hidroxicobalamina (Tabla I).

En el momento actual se encuentra pendiente el resultado de estudio de

receptores y proteínas transportadoras de la vitamina B12, factor intrínseco y

transcobalamina II.

Día 0 Día 7 Mes 6 Mes 24

Hcistina o

mmol/mol cr

28,2 4,2 - -

Hcisteína p

μmol/L

26 0,7 4 23,3

AMM

mmol/mol cr

419 13 3 68

AMC

mmol/mol cr 379 30 9 46

A3OHP

mmol/mol cr 34 8 25 78

OH-cbl No Sí Sí No

Tabla I: Evolución bioquímica. Hcisteína: homocisteína; AMM: ácido

metilmalónico; AMC: ácido metilcítrico; A·OHP: ácido 3-OHpropiónico;

OH-cbl: tratamiento con OH-cobalamina im.

DISCUSIÓN

La vitamina B12 es esencial para el funcionamiento normal de todas las

células, especialmente a nivel de la médula ósea, sistema nervioso y aparato

digestivo. Su presencia es imprescindible para la síntesis de ADN.

Tras la digestión de los alimentos, la cobalamina unida al factor

intrínseco (FI) atraviesa la membrana de las células de la mucosa del íleon

terminal. En el citoplasma, la vitamina es liberada del FI para unirse a la

transcobalamina II (TcII), proteína de origen hepático encargada de su

transporte a los tejidos y hematíes. Una vez dentro de las células, la

cobalamina, tras unos pasos iniciales comunes, puede ser reducida en las

mitocondrias a 5´desoxiadenosilcobalamina o ser convertida en el citosol en

metilcobalamina2. La primera actúa como cofactor de la metilmalonil-coenzima

A mutasa, enzima de la vía metabólica del propionato que convierte Lmetilmalonil-

coenzima A en succinil-coenzima A3. La segunda es cofactor de

otra enzima, la metionina sintetasa, que transfiere un grupo metilo del

metiltetrahidrofolato (MTHF4) a la homocisteína para dar lugar a tetrahidrofolato

(THF4) y metionina (Figura 1). La ausencia de metilcobalamina condicionaría,

por lo tanto, un déficit de THF4 y sus derivados activos, cofactores esenciales

en la síntesis de ADN4.

Figura 1: Metabolismo intracelular de la cobalamina3. TcII: transcobalamina II; OH-cbl:

hidroxicobalamina; Me-cbl: metilcobalamina; (M)THF4: (metil)tetrahidrofolato; Ado-cbl: adenosilcobalamina.

La deficiencia de vitamina B12 puede tener múltiples orígenes, dado su

complejo mecanismo de absorción, transporte y posterior metabolismo

intracelular2. Las causas más frecuentes se resumen en la tabla II.

TABLA II: PRINCIPALES CAUSAS DE DÉFICIT DE VITAMINA B12

Ingreso disminuido

Vegetarianismo estricto

Hijos de madres vegetarianas estrictas alimentados exclusivamente al pecho

Trastornos de la absorción intestinal

Déficit de factor intrínseco (FI)

Anemia perniciosa

Gastrectomía total / subtotal

Falta de unión cobalamina-FI

Síndrome de Zollinger-Ellison

Insuficiencia pancreática

Sobrecrecimiento bacteriano

Resección ileal

Trastornos del transporte

Déficit de transcobalamina II

Déficit de proteína R

Errores innatos del metabolismo celular de la vitamina B12

CblA, CblB, CblC, CblD, CblE, cblF, cblG, cblH

Se estima que, en el individuo sano, la reserva de vitamina B12 es

suficiente para cubrir los requerimientos diarios durante años, en caso de

instaurarse un régimen con muy bajo aporte o un estado de malabsorción.

En el caso clínico referido, al no presentar la madre del paciente ninguna

alteración en relación con la ingesta y absorción de la vitamina B12, se

sospechó un EIM de la cobalamina como causa de los hallazgos analíticos5,6.

De ellos, las variantes cblC, cblD y cblF son las que dan lugar a un perfil

compatible con AMMH. El estudio realizado en fibroblastos, sin embargo,

mostró una incorporación normal de [1-14C] propionato a proteínas tanto en

ausencia como en presencia de hidroxicobalamina en las células del paciente,

descartando así esta posibilidad. En el momento actual está pendiente el

resultado de la investigación de otras posibilidades etiológicas, como el déficit

de transcobalamina II7.

Los síntomas de la AMMH se deben a la acumulación de ácido

metilmalónico, homocistina y otros metabolitos en el organismo,

manifestándose el cuadro clínico con vómitos, rechazo del alimento, fallo de

medro, distensión abdominal, letargia, hipotonía y convulsiones. Algunas

variantes muestran hallazgos compatibles con síndrome hemolítico-urémico,

linfohistiocitosis hemofagocítica y afectación multisistémica grave8,9. En el

paciente presentado, el antecedente de 2 hermanos fallecidos en las primeras

semanas de vida con una sintomatología similar y los signos de afectación

multisistémica hicieron pensar en la posibilidad de una enfermedad metabólica

hereditaria.

El diagnóstico se basa en el patrón de aminoácidos en plasma y orina y

de ácidos orgánicos en orina. Los estudios de actividad enzimática en

fibroblastos y los análisis mutacionales (para las variantes en que están

descritas las mutaciones genéticas) completarán el diagnóstico definitivo. En

aquellos cuadros cuyo origen no esté en una alteración del metabolismo

intracelular de la cobalamina, será precisa la realización de análisis

inmunohistoquímicos (déficit de transcobalamina II) o pruebas funcionales

(déficit de absorción)10.

El tratamiento de la AMMHC debida a defectos en el metabolismo de la

cobalamina (cblC, cblD y cblF) o a déficits en su absorción y transporte

responden a la administración de hidroxicobalamina intramuscular. Los

trastornos del metabolismo intracelular pueden beneficiarse de la

administración de betaína, que aporta grupos metilo para la remetilación de la

homocisteína a metionina y pueden requerir restricción proteica y tratamiento

con carnitina11.

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