Las variables continuas se expresaron como la media (± de) para los valores con distribución normal y como mediana (principalmente para aquellos con una






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fecha de publicación20.08.2016
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Análisis de los datos. Las variables continuas se expresaron como la media (± DE) para los valores con distribución normal y como mediana (principalmente para aquellos con una distribución asimétrica). Las variables discretas se expresaron como porcentajes.

Para comparar las variables continuas se utilizó la prueba de la t de Student para variables desapareadas, para las variables continuas de distribución no normal se usó la prueba de la U de Mann-Whitney y para cotejar las proporciones se emplearon la prueba de 2 o la prueba exacta de Fisher. Todas fueron pruebas estadísticas de dos colas y se consideró como de significación estadística un valor de P < 0,05.

Los índices de riesgo relativos (IRR) se calcularon para variables con diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con enfermedad por CMV y sin ella. Se aplicó regresión logística binaria en forma individual a cada una de las variables para obtener el OR en el análisis univariado. Para dicho fin, las variables cuantitativas se convirtieron previamente en variables cualitativas.

Las variables estadísticamente significativas (P < 0,05) obtenidas en el análisis univariado se incorporaron a un modelo multivariado por medio del uso de regresión logística paso a paso, para identificar los factores de riesgo independientes para la enfermedad por CMV. Además, los factores clínicamente relevantes con valores de P < 0,1 que fueron considerados como factores de confusión potenciales (sobre la base de la experiencia y los datos de la literatura) se tomaron como obligatorios en el modelo multivariado a fin de investigar sus efectos. Para verificar el efecto del uso de sirolimus (durante tres meses o más) en la aparición de la enfermedad por CMV durante el primer año después del trasplante, censurados por muerte o pérdida del injerto, se utilizó el análisis de Kaplan-Meier y se estimó la significación estadística mediante la prueba de rango logarítmico (log-rank). Todos los cálculos se llevaron a cabo con el programa estadístico SPSS, versión 13.0.
RESULTADOS
Los datos de 1470 RAR se incluyeron prospectivamente en la cohorte RESITRA entre setiembre de 2003 y febrero de 2005 y fueron analizados en el presente estudio, con una mediana de seguimiento de de 350 días (intervalo, 31-785 días). Las características globales de la cohorte en estudio se presentan en la tabla 1.
CMV profilaxis. Se administró profilaxis globalmente a 369 pacientes (25%): 84 (67%) de 126 pacientes recibieron anticuerpo monoclonal anti-CD3 (OKT3) o glubulina antitimocito, 114 (86%) de 132 receptores seronegativos-CMV con un donante seropositivo (D+/R-), y 49 (89%) de 55 RAR (tabla 1).
Incidencia y características clínicas de la enfermedad por CMV. Un total de 99 pacientes desarrollaron 105 episodios de enfermedad por CMV (95 en RAR y 10 episodios en RTRP). La incidencia ajustada de enfermedad por CMV fue de 0,2 episodios por 1000 trasplantes-días (0,5 para RTRP y 0,2 para RAR). Al menos 1 episodio de enfermedad por CMV ocurrió en 92 (7%) de 1415 RAR y en 7 (13%) de 55 RTRP.

Las características de los episodios de enfermedad por CMV se resumen en la tabla 2. La mediana del intervalo entre el trasplante y el desarrollo de enfermedad por CMV fue de 62 días (intervalo, 21-384 días). La aparición tardía de enfermedad por CMV –definida como la aparición > 100 días después del trasplante- fue informada en 25 (23,8%) de 105 casos.

La mayoría de los episodios (68 [65%] de 105 casos) fueron informados como síndrome viral sin enfermedad del órgano terminal. Enfermedad probable o definitiva del órgano terminal se informó en 37 casos; la enfermedad gastrointestinal fue la más común (29 [78%] de 37 casos): enterocolitis por CMV (19), gastritis por CMV (7), y esofagitis por CMV (3). Otras enfermedades del órgano con CMV fueron neumonitis (5 casos) y nefritis intersticial (3). Un diagnóstico definitivo de enfermedad por CMV del órgano terminal basado en hallazgos histopatológicos fue informado sólo en 7 pacientes (tabla 2).

La mayoría de los episodios de enfermedad por CMV (93 [89%] de 105 casos) fueron tratados con ganciclovir intravenoso. En sólo 12 episodios se utilizó valganciclovir oral como tratamiento primario, principalmente en casos de síndrome viral por CMV (8 casos), aunque sólo en 3 casos de gastritis por CMV y en 1 caso de colitis por CMV. La evolución fue favorable en todos los pacientes, excepto por una muerte relacionada con neumonitis por CMV, lo cual implicó una mortalidad atribuible del 1% de los pacientes y el 0,9% de los episodios. La enfermedad del órgano terminal fue más común entre los pacientes con enfermedad por CMV de aparición tardía (11 [44%] de 25 casos) que en pacientes con enfermedad de aparición temprana (26 [33%] de 80 casos), aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas (P = 0,2). La evolución fue favorable en todos los pacientes con enfermedad por CMV de aparición tardía.
Factores de riesgo para enfermedad por CMV entre RAR. Para el análisis de los factores de riesgo, primero llevamos a cabo un análisis univariado comparando los pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV con el resto de la cohorte de RAR que no desarrollaron la enfermedad y con un seguimiento mínimo de 30 días. Además, un total de 1441 RAR de la cohorte RESITRA fueron incluidos en el análisis (mediana de la duración del seguimiento, 354 días; intervalo, 31-785 días). Las variables clínicas que se relacionaron significativamente con el desarrollo de la enfermedad por CMV se muestran en la tabla 3. Las variables que se relacionaron independientemente con el desarrollo de la enfermedad por CMV en el modelo multivariado final fueron la edad del donante > 60 años (IRR, 2,3; IC del 95%, 1,5-3,7), uso de ciclosporina (IRR, 1,7; IC del 95%, 1,1-2,9), trasplante riñón-páncreas (IRR, 3,7; IC del 95%, 1,5-9,1), condición CMV (D+/R-) (IRR, 7,3; IC del 95%, 4,4-12), uso de OKT3 o globulina antitimocito como tratamiento de inducción (IRR, 2,14; IC del 95%, 1,1-4,4), al menos un episodio de rechazo agudo (IRR, 2,7; IC del 95%, 1,6-4,4), y malfuncionamiento crónico del injerto (IRR, 1,8; IC del 95%, 1,1-2,9). El uso de sirolimus se relacionó con un efecto protector contra la enfermedad por CMV (IRR, 0,27; IC del 95%, 0,1-0,78).

Llevamos a cabo un análisis adicional del grupo de pacientes que habían recibido sirolimus como régimen inmunosupresor primario después de los 3 primeros meses del trasplante. Como está representado en la curva de supervivencia de Kaplan-Meier (figura 1), la probabilidad acumulada de estar libre de la enfermedad por CMV 500 días después del trasplante fue del 97% en el grupo de RAR que habían recibido ≥ 3 meses de tratamiento con sirolimus, comparado con el 91% en el resto de la cohorte de RAR (log-rank; P = 0,027). En la tabla 4, se presentan otros datos comparativos entre los RAR que recibieron sirolimus y aquellos que no lo recibieron. El sirolimus se administró a los RAR que habían recibido un trasplante de donantes de mayor edad que los del grupo comparativo (media de edad, 51,2 vs. 47,7 años; P = 0,05), y la frecuencia de doble trasplante fue también significativamente mayor entre los RAR que habían recibido tratamiento con sirolimus (7,2% vs. 1,4%; P < 0,001). La frecuencia de RAR que experimentaron ≥ 2 episodios de rechazo agudo durante el período de seguimiento fue significativamente mayor entre los pacientes que habían recibido sirolimus (5,9% vs. 1,8%; P = 0,003).
DISCUSIÓN
Este estudio analiza el problema de la enfermedad por CMV en la era en que los trasplantes de riñón son comunes, en la cual han habido varios avances en las técnicas quirúrgicas, regímenes inmunosupresores disponibles, y medidas preventivas en contra de la enfermedad por CMV. Por otra parte, los criterios amplios para asignar los candidatos a trasplante de riñón y sus donantes potenciales en años recientes [14, 15], han condicionado un mayor incremento en el número de donantes y receptores de edad avanzada. Las consecuencias de estas circunstancias nuevas en la incidencia, las características clínicas y los factores de riesgo de enfermedad por CMV en RAR son desconocidas. La fortaleza del presente estudio reside en el gran tamaño de la cohorte de RAR estudiados de manera prospectiva, con > 100 episodios de enfermedad por CMV evaluados a través de una base de datos diseñada específicamente para analizar complicaciones infecciosas. Además, nos fue posible examinar > 100 variables clínicas, las cuales confieren una sensibilidad alta a la detección de factores de riesgo y aportan variables de control suficientes como para realizar ajustes de acuerdo a factores de confusión.

A pesar del hecho de que un porcentaje alto de pacientes de la cohorte RESITRA recibieron profilaxis de CMV para grupos de alto riesgo (i.e., estado D+/R- CMV, pacientes que reciben anticuerpos antilinfocíticos y RTRP), la enfermedad por CMV aparece en el 6,5% de los RAR y el 12% de los RTRP, con una incidencia global ajustada de 0,2 episodios por 1000 trasplante-días (0,5 episodios por 1000 trasplante-días para RTRP y 0,2 episodios por 1000 trasplante-días para RAR). El 65% de los episodios comprenden el síndrome viral por CMV y la enfermedad por CMV gastrointestinal, lo cual fue, por lejos, la forma clínica más frecuente de enfermedad por CMV del órgano terminal entre los RAR. La evolución fue favorable en la gran mayoría de los pacientes. Con respecto a la enfermedad de aparición tardía, aunque hubo una tendencia hacia una mayor incidencia de enfermedad del órgano terminal comparada con los episodios tempranos, en contraste con aquella que han sugerido en algunos informes preliminares [16, 17], la evolución fue similar en ambos grupos, como fue discutido en otros estudios recientes [6, 18]. El presente estudio confirma algunos factores de riesgo clásicos para la enfermedad por CMV: el estado CMV D+/R- y el uso de anticuerpos antilinfocíticos [4, 19] son aún los principales factores de riesgo para la enfermedad por CMV, aún en presencia de profilaxis antiviral.

El análisis de la cohorte RESITRA también aportó la identificación de grupos de riesgo emergentes. Los injertos de donantes > 60 años se asociaron con el incremento de dos veces el riesgo de desarrollar enfermedad por CMV. El porcentaje mayor de seropositividad para CMV en injertos provenientes de donantes de edad madura [20] condujo a reinfecciones o infecciones primarias en RAR seropositivos y RAR seronegativos, respectivamente [21], lo cual explicaría en parte una incidencia mayor de enfermedad por CMV en estos subgrupos de RAR.

Este análisis prospectivo de la cohorte RESITRA aporta una confirmación precisa de los efectos de diferentes regímenes inmunosupresores y evita algunos sesgos inherentes a los estudios restrospectivos –por ejemplo, la influencia de los cambios que ocurren con el tiempo en las prácticas globales de trasplantes. Los resultados del presente estudio confirman que el uso de ciclosporina –pero no de tacrolimus- se relacionó independientemente con un incremento del riesgo de enfermedad por CMV. Por otra parte, el uso de ciclosporina ha sido asociado con un incremento del riesgo de infección por CMV, comparado con el uso de tacrolimus, en un estudio retrospectivo de pacientes que habían recibido trasplantes de hígado [22]. Los resultados de nuestro estudio confirman que no sólo la infección por CMV sino también la enfermedad por CMV están relacionadas independientemente con el uso de ciclosporina por parte de los RAR. La explicación para tales diferencias entre ambos fármacos anticalcineurínicos permanece incierta. Se sabe que el tacrolimus, in vitro, es 30-100 veces más potente que la ciclosporina, aunque, in vivo, se ha visto que el pico de inhibición de la actividad de la calcineurina es mayor con ciclosporina [23], lo cual puede producir un mayor efecto sobre la función de la célula T.

Otro régimen inmunosupresor que ha sido relacionado con un incremento del riesgo de enfermedad por CMV en otros estudios retrospectivos es el micofenolato [8, 10]. En nuestro estudio prospectivo, no pudimos encontrar relación significativa alguna entre el fármaco y la enfermedad por CMV, en concordancia con otro informe previo [24].

Por otra parte, en el presente estudio, el uso de sirolimus mostró un efecto protector independiente, que condujo a una reducción de más de 3 veces el riesgo de desarrollar enfermedad por CMV. Sólo un estudio retrospectivo de casos y controles reciente, que fue específicamente diseñado para evaluar el efecto del sirolimus en el desarrollo de infección por CMV, verificó una incidencia de infecciones por CMV menor entre los RAR tratados con sirolimus que en aquellos tratados con tacrolimus [25]. En 2 estudios aleatorizados diseñados para evaluar la eficacia y tolerancia de diferentes regímenes inmunosupresores, se informó una menor incidencia infección por CMV entre los pacientes que recibieron sirolimus [26, 27], aunque no se efectuó un ajuste de este efecto con otras variables clínicas. No obstante, otros estudios similares no pudieron demostrar tales hallazgos [28, 29]. La base de este efecto protector probable no es clara. El blanco mamífero de rapamicina (mTOR) es una quinasa que representa un regulador clave para la síntesis de proteínas en las células [30]. Los virus intracelulares como el CMV son altamente dependientes de la maquinaria celular de síntesis de proteínas para apoyar la síntesis de sus proteínas constitutivas y su replicación genómica, por lo tanto es concebible que la inactivación de esta quinasa por la rapamicina pueda impedir la replicación viral del CMV [31]. Este hecho está apoyado por un estudio anecdótico recientemente publicado que informa la eficacia de agregar sirolimus al tratamiento con ganciclovir de 8 RAR con infección por CMV resistente al ganciclovir [32]. En sentido inverso, el hecho de que los RAR del presente estudio que habían recibido sirolimus experimentaran múltiples episodios de rechazo agudo más frecuentemente que los RAR que habían recibido otras terapias inmunosupresoras (tabla 4), sugiere que el sirolimus tiene un efecto inmunosupresor menos potente que podría provocar un riesgo menor de infecciones oportunistas, incluida la enfermedad por CMV.

La evolución del injerto también pareciera ser relevante en el desarrollo de le enfermedad por CMV. El rechazo agudo es un factor de riesgo de enfermedad por CMV bien conocido entre los RAR [19, 33]. Los pacientes con malfuncionamiento crónico del injerto también tienen un incremento del riesgo de desarrollar enfermedad por CMV, de acuerdo a nuestros resultados. La insuficiencia renal es un factor de riesgo reconocido para infección fúngica invasiva oportunista en receptores de trasplantes de órganos sólidos [34], aunque hay también informes recientes que sugieren que la insuficiencia renal podría también estar relacionada con un incremento del riesgo de enfermedad por CMV [35]. La base de esta relación no ha sido explicada completamente. Algunos estudios recientes han determinado que la formación de células T CD8+ efector-memoria CD4+ específicas para CMV funcionales es crucial para controlar la replicación viral del CMV [36, 37], y una proliferación baja de células T y alteraciones en el perfil de las citoquinas es sabido que están influenciadas tanto por la uremia como por la terapia de reemplazo renal [38, 39]. Por el contrario, la presencia de insuficiencia renal incrementa la dificultad de de controlar los niveles séricos de los regímenes inmunosupresores, lo cual podría conducir a un aumento del estado neto de inmunosupresión.

Algunos inconvenientes del presente estudio merecen consideraciones específicas. La enfermedad por CMV de órgano terminal fue considerada como definitiva en una minoría de pacientes, debido a que el diagnóstico raramente se basó en criterios histopatológicos. Por otra parte, el diseño del estudio hace difícil demostrar causalidad en algunos de los factores de riesgo para enfermedad por CMV detectados; además, tales variables deberían ser usadas exclusivamente para identificar una población de receptores de trasplante de órgano sólido de alto riesgo.

En conclusión, la enfermedad por CMV es aún una de las complicaciones infecciosas principales para los RAR, a pesar del tratamiento profiláctico para pacientes de alto riesgo, aunque la gran mayoría de los episodios –incluyendo los casos de aparición tardía- tienen un pronóstico favorable. Nuestros resultados sugieren que la profilaxis dirigida debería ampliarse a pacientes que reciben injertos de donantes de edad madura y a aquellos que reciben ciclosporina. Los RAR con complicaciones de rechazo agudas o aquellos con disfunción crónica del injerto deberían ser seguidos cuidadosamente con detección secuencial de viremia por CMV, para prevenir le enfermedad por CMV. Finalmente, son necesarias estrategias nuevas para prevenir la enfermedad por CMV de aparición tardía en pacientes que reciben profilaxis, especialmente las parejas CMV D+/R- y los RTRP.
AGRADECIMIENTOS
Apoyo financiero. Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III-FEDER, Red Española de Investigación de la Infección en el Trasplante (RESITRA G03/075), Red Española de Investigación en Enfermedades Infecciosas (REIPI RD06/0008) y Grupo de Estudio Español de la Infección en el Trasplante.
Conflictos de interés potenciales. Todos los autores: ningún conflicto.

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Tabla 3. Factores de riesgo globales para enfermedad por citomegalovirus (CMV) en receptores de trasplantes alógenos de riñón.
Análisis univariado Análisis multivariado

Variable IRR (CI 95%) P IRR (CI 95%) P

Donante > 60 años 1,93 (1,27-2,92 0,002 2,3 (1,5-3,7) < 0,001

Uso de ciclosporina 1,9 (1,22-3,06) 0,04 1,7 (1,1-2,9) 0,03

Profilaxis contra CMV 2,2 (1,2-4) 0,007 … …

Uso de sirolimus 0,32 (0,12-0,9) 0,03 0,27 (0,1-0,78) 0,016

Trasplante riñón-páncreas 2,33 (1,1-5) 0,03 3,7 (1,5-9,1) 0,005

CMV D+/R- 5,9 (3,7-9,4) < 0,001 7,3 (4,4-12) < 0,001

Virus Epstein-Barr D+/R- 4,87 (1,7-13,8) 0,003 … …

Uso de OKT3 o globulina antitimocito

para inducción 2,1 (1,14-3,8) 0,002 2,14 (1,1-4,4) 0,04

Infección viral diferente de CMVa 1,97 (1,3-3) 0,002 … …

Episodio de rechazo agudo 2,63 (1,66-4,1) < 0,001 2,7 (1,6-4,4) < 0,001

Funcionamiento inadecuado

crónico del injerto 2,1 (1,4-3,2) < 0,001 1,8 (1,1-2,9) 0,01
Nota. D+/R-, donante seropositivo/receptor seronegativo, OKT3, anticuerpo monoclonal anti-CD3.

aInfecciones más comunes, virus Herpes simplex y virus Herpes zoster.
Figura 1. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para estimar el tiempo de la enfermedad por citomegalovirus (CMV), estratificada de acuerdo al uso de sirolimús.
Eje y: Supervivencia libre de enfermedad por CMV (%)
Eje x: Tiempo luego del trasplante (días)
En el interior de los ejes: Prueba Long-rank P = 0,02
Línea cortada: Sin uso de sirolimus.

Línea llena: Uso de sirolimus.
Tabla 4. Características comparadas de pacientes con tratamiento con sirolimus y sin él como terapia inmunosupresora primaria.
Con tratamiento Sin tratamiento

con sirolimus con sirolimus

Variable (n = 152) (n = 1318) Pa

Sexo

Masculino 76 (5) 791 (60)

Femenino 76 (5) 527 (40)

Diabetes pretrasplante 18 (11,8) 200 (15,2)

Edad, media de años ± DE

Donante 51,3 ± 18,5 47,7 ± 17,8 0,05

Receptor 50,4 ± 15,7 49,8 ± 14,5

Trasplante riñón-páncreas 5 (3,3) 50 (3,8)

Comparación HLA (≥ 2) 120 (78,9) 882 (66,9) 0,004

Doble trasplante de riñón 11 (7,2) 19 (1,4) < 0.001

CMV D+/R- 11 (7,2) 121 (9,2)

Infección HCV 10 (6,6) 101 (7,7)

Tratamiento de inmunosupresión

Ciclosporina 24 (15,8) 221 (16,8)

Tacrolimus 22 (14,5) 785 (59,6) < 0,001

Micofenolato 107 (70,4) 1124 (85,3) < 0,001

ATG/OKT3 14 (9,2) 95 (7,2)

Basiliximab/daclizumab 52 (34,2) 412 (31,3)

Profilaxis para CMV con GCV/VGCV 4 (2,6) 112 (8,5) 0,052

Profilaxis anti-CMV gamaglobulina 3 (2,0) 8 (0,6) 0,16

Enfermedad por CMV 4 (2,6) 95 (7,2) 0,033

Disfunción crónica del aloinjerto 36 (23,7) 345 (26,2)

Nº de episodios de rechazo agudo

≥ 1 27 (17,8) 177 (13,4) 0,17

≥ 2 9 (5,9) 24 (1,8) 0,003
Nota. Los datos corresponden a nº (%) de pacientes, a menos que se indique de otra manera. ATG, globulina antitimocito; CMV, citomegalovirus; D+/R-, donante seropositivo/receptor seronegativo; GCV, ganciclovir; HCV, virus de hepatitis C; OKT3, anticuerpo monoclonal anti-CD3; TOS, trasplante de órgano sólido; VGCV, valganciclovir.

a Sólo se muestran los valores de P < 0,2.

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