CIRROSIS HEPATICA
Se considera la cirrosis del hígado como un cuadro histológico caracterizado por la presencia de tres condiciones esenciales: fibrosis, compromiso difuso, alteración de la arquitectura normal del órgano, y aparición de nódulos de regeneración. La cirrosis es el resultado final común de una gran cantidad de procesos de diferente Índole, que pueden afectar al hígado.
Su impacto en la salud es notorio. Considerada la quinta causa de muerte en hombres de 55 a 74 años, produce 3 de cada 1000 ingresos hospitalarios. La enfermedad tiene, en buena parte de los casos, un carácter silencioso; pues 30% a 40% de ellos son descubiertos sólo en autopsias.
Consideraciones fisiopatológicas
Entre varios grupos de investigación ha venido tomando fuerza el concepto según el cual,los mecanismos celulares responsables de la fibrosis / cirrosis del hígado son los mismos, sin importarla naturaleza de la lesión inicial. Es el sitio del daño dentro del lobulillo hepático lo que puede variar.
Dentro del tejido hepático existen dos clases de células: las parenquimatosas (hepatocitos) y las no parenquimatosas, como las células estrelladas o de Ito. Las últimas tienen gran importancia en la génesis de la fibrosis hepática. En el hígado normal se encuentran en el espacio subendotelial de Disse, encargadas del almacenamiento de retinoides (figura 1).
Figura 1: Se muestra el esquema de un lobulillo hepático, y un detalle del aspecto microscópico de un sinusoide, con células endoteliales separadas por amplios espacios (fenestrados). Las células estrelladas cumplen funciones de almacenamiento en especial de retinoides. Los macrófagos pueden encontrarse intra o extravasculares. La matriz extracelular del espacio de Disse es poco densa.
En sitios lesionados del hígado, las células de Ito comienzan a proliferar, abandonan su función habitual y son ”activadas” transformándose en miofibroblastos; de esta manera se convierten en las principales productoras de colágeno tipo I y tipo III, y de proteínas no colágenas de la matriz extracelular. El depósito y producción de todas esas proteínas se lleva a cabo en forma incontrolada, debido a la disminución de la capacidad de las células estrelladas para producir metaloproteinasas que degraden el colágeno.
Las células de Kupffer, principales estimuladoras de las células estrelladas, acivan a éstas por medio de la producción de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante-1 (TGF-1, por la sigla en inglés Transforming Growth Factor). Una vez activada la célula estrellada, comienza a producir sustancias activadoras y mediadores de la fibrogénesis (TFG-1), que además estimulan su propia proliferación, tales como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. El proceso es, entonces, autoamplificado (figura 2).
Figura 2: Esquema de los eventos que promueven la fibrogénesis.
Los hepatocitos pierden las vellosidades superficiales. Hay activación de
las células estrelladas, que se transforman en miofibroblastos, este proceso se autoalimenta, la célula comienza a producir colágeno que se deposita en la matriz extracelular haciéndola más densa, se engrosa la membrana basal ocluyendo las fenestraciones de los capilares.
Con el aumento progresivo y descontrolado de matriz extracelular fibrosa, ocurre la alteración en el normal funcionamiento de los vasos sinusoides y los hepatocitos adyacentes. La citoarquitectura del hígado sufre deformación progresiva por la presencia de nódulos de regeneración y de septos fibrosos, que conlleva la aparición de hipertensión portal. La alteración de las funciones normales del órgano produce las manifestaciones clínicas, que son tan familiares a los médicos.
La cirrosis se puede clasificar de acuerdo con la morfología macroscópica, la histología, la etiología y el estado clínico (compensada y descompensada). Los dos últimos parámetros son los más útiles.
Las principales causas de cirrosis son agrupadas en tres categorías, que se refieren al sitio de la injuria: lesión hepatocelular, colestasis y obstrucción del flujo venoso (tabla 1). La causa más frecuente en el hemisferio occidental es el alcohol, aunque un reciente estudio publicado en el British Journal of Medicine no permitió establecer, en forma concluyente, una relación entre el aumento de la mortalidad por cirrosis y el consumo de bebidas destiladas. La segunda causa la constituyen las hepatitis virales por agentes C y B, los cuales tienen tendencia a ocasionar enfermedad crónica.
Estrategias diagnósticas
La valoración inicial del paciente cirrótico, está encaminada a determinar el estado clínico del mismo. Hay síntomas, como el deterioro progresivo del funcionamiento cerebral, propio de la encefalopatía, y signos como la ascitis y los angiomas aracniformes, que indican enfermedad avanzada y conllevan peor pronóstico. La aplicación de la clasificación Child-Turcotte-Pugh, es útil para determinar el pronóstico. Tal aproximación está basada en la calificación de 6 parámetros y en la división en 3 estadios (tabla 2).
Los exámenes de laboratorio son practicados con el objeto de descubrir, en la medida de lo posible, la etiología de la enfermedad y establecer su severidad. La elevación de la cifra de aminotransferasas orienta hacia la presencia de inflamación del hígado, mientras que la relación entre ellas da información sobre la etiología: las enfermedades virales aumentan más la ALT
(Alanino Aminotansferasa), con respecto a la AST (Aspartato Aminotransferasa), lo contrario sucede en enfermedad hepática alcohólica. Es necesario anotar que tales pruebas pueden a menudo ser normales y no dan información pronostica. En cambio la determinación de albúmina sérica y de tiempo de protrombina sí indican la magnitud del daño y el pronóstico en casos de cirrosis.
Los estudios por imágenes vienen teniendo un interesante repunte en cuanto a su uso en el diagnóstico, aunque requieren experiencia por parte de quien los realiza. Los avances tecnológicos están abriendo nuevas posibilidades en la detección de la enfermedad. El ultrasonido acompañado de estudio Doppler color brinda una medición adecuada de los cambios en el flujo sanguíneo, e informa sobre la presencia de hipertensión portal. Un informe del semanario inglés The Lancet muestra novedosas aplicaciones para dicho método de diagnóstico no invasivo: utilizando un medio de contraste sonográfico y midiendo su tiempo de tránsito hepático es posible discriminar que pacientes tienen o no cirrosis. Como es obvio el método requiere estudios más amplios, pero un sendero está abierto.
Brindan también buena información la tomografía axial computarizada (TAC), sobre todo en lesiones focales o en entidades como la hemocromatosis, donde se observa un aumento de la densidad del hígado. Del mismo modo la resonancia magnética nuclear (RMN), para evaluar lesiones más pequeñas como por ejemplo nódulos de regeneración. La gamma grafía hepática con coloide tecnecio 99, aporta datos indirectos sobre el estado funcional del hígado y ayuda a hacer el diagnóstico no invasivo de cirrosis. Otros estudios como la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica tienen indicaciones específicas.
No obstante, la biopsia hepática es en definitiva el examen fundamental en el estudio diagnóstico del paciente con cirrosis. Es un procedimiento rápido y sencillo de practicar en el enfermo compensado, sin embargo la mayoría de los pacientes que son sometidos a dicho método, tienen ya enfermedad avanzada, con los trastornos de coagulación inherentes, lo que complica la realización de la biopsia percutánea. En tales pacientes podrían ser intentados otros métodos para la toma de la muestra, como la vía transyugular, que ofrece mayor seguridad pero proporciona menor rendimiento diagnóstico. El método percutáneo, orientado por imágenes, tiene mayor sensibilidad diagnóstica y menor incidencia de complicaciones.
Complicaciones
Son el resultado directo e indirecto de las alteraciones morfológicas y fisiopatológicas que conlleva el deterioro en la estructura y la pérdida de función del hígado. Todas las manifestaciones de la cirrosis tienen una causa que las explica; las complicaciones no son la excepción. Las más importantes son mencionadas a continuación:
Hipertensión portal y várices esofágicas.- La hipertensión portal es producida por las alteraciones en la arquitectura normal de los vasos sanguíneos, junto con obliteración y disminución en número de los vasos portales. Se trata de un proceso irreversible cuya principal consecuencia es la formación de varices esofágicas, con el riesgo de sangrado masivo.
En 30% de los pacientes con hipertensión portal y varices esofágicas ocurre sangrado en alguna oportunidad; de éstos 70% puede resangrar y la tercera parte tiene riesgo de morir en el segundo episodio.
Es posible reducir la presencia de tales complicaciones disminuyendo la presión en la vena porta, con b bloqueadores como el propranolol o nitratos como el 5-mononitrato de isosorbide. También es útil practicar la escleroterapia, durante una endoscopia digestiva, por medio de la inyección, dentro del vaso, de sustancias químicas esclerosantes como etanolamina, o la ligadura de la varice con bandas. Tales procedimientos son efectuados cuando el paciente no sangra o, en situaciones de emergencia si el sangrado es agudo, con el objeto de prevenir las recurrencias. Otra consecuencia de la hipertensión portal es el aumento de tamaño del bazo, con anemia y trombocitopenia por hiperesplenismo.
Ascitis.- Es un proceso cuya aparición indica enfermedad avanzada y conlleva pronóstico sombrío. Aunque tambiÉn es consecuencia de la hipertensión portal, en su aparición entran en juego otros procesos como las alteraciones en el manejo del sodio por parte del riñón y el aumento de la concentración plasmática de hormonas como la aldosterona, debido a la disminución de su degradación en el hígado.
Un estudio publicado en la revista Clinical science, llevado a cabo en pacientes cirróticos, tanto compensados como descompendados, demuestra la presencia de alteraciones cardiovasculares sutiles como la alteración de la contractilidad miocárdica, lo cual constituye una verdadera miocardiopatía cirrótica, como la han dado en llamar los mismos autores. Dichos desarreglos contribuyen al estado de circulación hiperdinámica y a la retención renal del sodio, propia de los pacientes afectados.
El manejo de la ascitis es llevado a cabo mediante la restricción de sodio y líquidos en la dieta, junto con el uso de diuréticos antagonistas de la aldosterona (como la espironolactona) en dosis ascendentes hasta lograr diuresis efectiva y disminución de peso en el paciente. Si la espironolactona no se muestra efectiva, pueden ser utilizados los diuréticos de asa como la furosemida o la torasemida, junto con el anterior, también a dosis crecientes.
Cuando tales medidas no surten un adecuado efecto, es necesario restringir, aun más, el sodio de la dieta y proceder a realizar paracentesis de gran volumen evacuando 4 o 5 litros, e infusión simultánea de albúmina o solución salina. Quedan como último recurso, en pacientes que no sean candidatos a transplante hepático, los procedimientos de cortocircuito (”shunt”) peritoneo venoso por cirugía o por medio de la implantación de un dispositivo transyugular intrahepático (TIPSS por la sigla en inglés: Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt). Los primeros han venido cayendo en desuso debido a que tienen una alta incidencia de complicaciones como son la coagulación intravascular diseminada y la trombosis venosa. El TIPSS presenta también problemas a largo término sobre todo por el desarrollo de encefalopatía hepática.
Peritonitis bacteriana espontánea.- Es una complicación que hace su aparición en pacientes cirróticos con enfermedad avanzada, cuando hay presencia de ascitis. En general la cirrosis puede ser considerada como un estado de inmunocompromiso, en el cual los enfermos se tornan más sensibles a las infecciones, sobre todo las de tipo bacteriano por gérmenes Gramnegativos que provienen del tacto digestivo. Las bacteremias son frecuentes a causa de la pérdida de integridad de la mucosa intestinal, las deficiencias en el sistema del complemento y la disfunción del sistema reticuloendotelial. Debido a la alta mortalidad de esta complicación, hasta 30% de los casos, requiere el inicio inmediato de tratamiento antibiótico, previa toma de las muestras para cultivo. Las cefalosporinas de tercera generación son la droga de elección.
Encefalopatía hepática.- Es una complicación común y severa de la enfermedad hepática descompensada. Existen varios factores precipitantes de encefalopatía en el cirrótico crónico, tales como: incremento en las proteínas de la dieta, constipación, sangrado gastrointestinal, infecciones, drogas sedantes, trastornos hidroelectrolíticos y el empeoramiento de la enfermedad hepática. Su identificación temprana es de capital importancia en el manejo del episodio.
Una revisión sobre la fisiopatología de este trastorno publicada en Proccedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, pone de presente los eventos principales en la encefalopatía, algunos de los cuales consisten en un déficit en la neurotransmisión por expresión alterada de varias proteínas y enzimas ”clave”, dentro de las que están incluidas la monoamino oxidasa B, la glutamino sintetasa y el receptor periférico tipo benzodiazepina. Estas y otras alteraciones que producen un aumento del glutamato extracelular, son atribuídas a un efecto tóxico del amonio y/o el manganeso, que normalmente son metabolizados por el sistema hepatobiliar, y en la falla hepática son acumulados en el cerebro.
Otros sistemas neurotransmisores, tales como el serotoninérgico, el catecolamínico y el opioide, han sido implicados en la producción de la encefalopatía.
Síndrome hepatorreanal.- Se trata de una condición clínica grave cuya patogénesis es menos clara. Puede ser considerada esencialmente como una falla renal funcional originada y agravada por los mismos factores que generan la ascitis. Hay un aumento paradójico en la resistencia vascular, con disminución marcada del flujo sanguíneo cortical renal, reducción en la tasa de filtración glomerular y disminución de la excreción urinaria de sodio. La mortalidad del trastorno es muy alta, a menos que sea realizado un transplante de hígado.
Carcinoma hepatocelular.- La cirrosis es considerada, en la actualidad, como una condición premaligna. En las últimas dos décadas la incidencia de cáncer de hígado ha venido aumentando, debido a la diseminación de las hepatitis B y C. El pronóstico de dicha neoplasia en extremo pobre, pues la tasa de sobrevida es de menos de un año. Existen alternativas terapéuticas como el transplante de hígado y la resección selectiva de lesiones pequeñas, cuando la enfermedad hepática no es muy avanzada, que han demostrado mejorar este oscuro panorama.
Estrategias de tratamiento y prevención
El tratamiento de la cirrosis debe ser efectuado en dos frentes: el primero y más importante es sobre la enfermedad de base. En este momento existen medidas terapéuticas y drogas de probada eficacia para el manejo de la gran mayoría de las entidades que producen cirrosis. El objetivo fundamental es, en lo posible, eliminar el daño hepático y su causa, lo cual en ocasiones, puede ser conseguido con la detección temprana de la enfermedad o cuando el proceso se encuentra en etapa de fibrosis incipiente. Es el caso de la supresión de alcohol en las fases iniciales de la enfermedad hepática alcohólica.
Si no se logra lo anterior, el objetivo pasa a ser el de detener o estabilizar el proceso para evitar la aparición de cirrosis, como en el caso de las hepatitis autoinmunes. Es claro que la efectividad del tratamiento depende de la severidad de la enfermedad de base así como del tiempo de evolución y la naturaleza de la misma, ya que hay trastornos como el déficit de alfa-1-antitripsina, en donde la única alternativa efectiva de manejo es el transplante (tabla 3).
El otro frente en el tratamiento de la cirrosis es el manejo de las complicaciones cuando estas ya se han establecido. Los lineamientos generales del mismo, han sido mencionados en los párrafos anteriores.
Es importante recordar el manejo nutricional, común a todas las formas de cirrosis. Es clave evitar y corregir la desnutrición, ya que ha sido demostrado por varios estudios que ésta aumenta la incidencia de complicaciones. Por otro lado ensayos clínicos controlados han evidenciado que una adecuada suplementación alimentaria conlleva un incremento en la sobrevida y una mejoría en otros aspectos, como por ejemplo las pruebas de función hepática.
Varios factores atentan contra la conveniente nutrición del paciente, el más importante de los cuales es el rechazo, por parte del enfermo, de las dietas pobres en sodio; otro es el temor del médico a precipitar un episodio de encefalopatía si son incrementadas las proteínas de la dieta. Sobre este punto, en algunos individuos con cirrosis es posible aumentar la cantidad de proteínas permitidas, con un beneficio nutricional y sin el desarrollo de encefalopatía. La suplementación de aminoácidos, sobre todo del tipo ramificado, debe ser tenida en cuenta en estos pacientes.
Se vislumbran adelantos promisorios en el tratamiento de la cirrosis, tales como la terapia génica. Dos estudios recientes publicados en la prestigiosa revista Science abren grandes posibilidades en este campo. Uno de ellos muestra que al introducir telomerasas a los hepatocitos de ratones con cirrosis, generada en forma experimental, se detiene el acortamiento de los telómeros, debido a que la enzima comienza a generarlos al extremo de los cromosomas, lo cual mejora la sobrevida de la célula hepática, al ser recuperada la capacidad de regeneración normal del hígado.
El otro estudio, también en animales de experimentación, muestra una manera de generar proliferación de hepatocitos sanos in vitro mediante el implante de un oncogén, por medio de un vector retroviral, que transforma las células hepáticas en inmortales y promueve su proliferación. Dicho oncogén es posteriormente retirado y el cultivo implantado en el bazo del ratón, proveyendo un soporte funcional mientras es esperado el transplante hepático.
Terapias experimentales como las mencionadas se convierten en promesa y esperanza para las millones de personas que padecen cirrosis en el mundo. Los investigadores calculan que esta clase de tratamiento podría estar disponible para el ser humano en un lapso de 5 a 10 años.
Conclusión
La cirrosis es una importante causa de morbimortalidad en la población general. Es responsabilidad del médico la prevención y detección temprana del padecimiento y de sus principales causas, para reducir los altos costos económicos y sociales que implica el tratamiento de la enfermedad ya establecía y de las complicaciones. El manejo definitivo en la mayoría de los casos es el transplante de hígado. La biología molecular comienza a mostrar horizontes promisorios en el futuro abordaje terapéutico de dicho mal.
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