ANTIDIABETICOS ORALES
Profesora responsable: Dra. Gloria López S.
Profesoras participantes: Dra. Patricia Gómez y Cecilia Vargas.
FÁRMACOS EN DIABETES TIPO 2
Objetivos de la actividad:
Situar el tema más allá del control glicémico, pero centrado en este aspecto.
Destacar evidencia del efecto favorable del tratamiento en la prevención y progresión de las complicaciones crónicas de la diabetes.
Metas del control.
Tipos de fármacos.
Efectos extra glicémicos de los antidiabéticos orales
Nos interesa muy especialmente que nos centremos en los siguientes aspectos del tema Fármacos en Diabetes Tipo 2:
Primero: Se trata de controlar la glicemia, pero de discutir acciones de los fármacos en DM, que van más allá de la glicemia, lo que nos puede ayudar a elegir una u otra droga.
Segundo: Mostrar los efectos favorables del tratamiento (es decir por qué vale la pena el esfuerzo). Luego revisar las metas del control, analizar los distintos tipos de fármacos, en cada uno de ellos señalar acciones extra glicémicas y finalmente analizar el efecto favorable de drogas utilizadas en el control de la hipertensión, dislipidemia, anti agregantes plaquetarios y otros.
Tercero: Conocer las metas, a pesar de que tendremos más adelante actividades centradas en ese tema.
Cuarto: Identificar y distinguir los diferentes fármacos según su mecanismo de acción.
Quinto: Conocer algunos efectos extra glicémicos de ellos.
Finalmente, enfatizar que el tratamiento con drogas en la DM2 es también el tratamiento de la hipertensión, dislipidemia y de las alteraciones pro-coagulantes y otros.
La disminución de la HbA1c reduce el riesgo de complicaciones. 
Todos los grandes estudios que han podido demostrar el beneficio del control de la diabetes sobre la aparición y progresión de las complicaciones, se han basado en los valores de Hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c). El más categórico fue el extraordinario estudio llamado UKPDS (del Reino Unido) que siguió a más de 4000 Diabéticos tipo 2 (DM2) desde el diagnóstico y por 10 años. A la mitad se le asignó al tratamiento habitual (convencional) que se parece bastante al tratamiento de la vida real de un Consultorio de Atención Primaria y a la otra mitad, se le asignó un tratamiento intensificado, suficiente para alcanzar una HbA1c menor de 7%. El grupo de tratamiento intensificado redujo significativamente la aparición y progresión de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía) y de modo no significativo, la enfermedad macro vascular (cardiopatía coronaria, accidente vascular cerebral, ateroesclerosis obliterante de extremidades inferiores). No parece haber un umbral por sobre el cual o bajo el cual, se protege o produce el daño. Sin embargo, por sobre 7%, se observa un incremento mayor del riesgo.
Un hecho muy interesante que se muestra en esta diapositiva es que por cada punto porcentual de descenso de la HbA1c, se obtiene una reducción de 21% de las muertes relacionadas con diabetes, un 37% en microangiopatía y 14% de infarto del miocardio. Esto significa que cualquier descenso es favorable para el paciente a pesar de que no se logre la meta.
Reducción de Complicaciones Crónicas en UKPDS y STENO2.
Otros estudios han mostrado algo similar y aquí lo comparamos con otro clásico, el Steno2. Se trata del tratamiento multifactorial (glucosa, hipertensión, lípidos, otros riesgos cardiovasculares) intensivo de DM2 en Dinamarca. Veamos cómo se repite, lo micro vascular (en amarillo) es mucho más sensible a los descensos de HbA1c en el UKPDS, pero el Steno, como era de esperar, logró una reducción significativa en ambos tipos de complicaciones, con un de 50% de reducción tanto de complicaciones micro (amarillo), como macrovasculares (rojo). En este gráfico se muestra además algo muy interesante y es que en el UKPDS, que tuvo una rama con tratamiento intensificado de la hipertensión arterial (HTA), el grupo de tratamiento intensivo de la HTA tuvo mejores resultados preventivos. O sea, que si no podemos con las metas de glucosa, si insistimos en buen control de la HTA, podemos tener mejores resultados.
Esta información es la base de las Metas del Tratamiento.
Hemoglobina glicosada A1c < 7%.
Glucosa capilar ayuno >70 mg% y <130; postprandial < 180 mg%
Colesterol T < 200 mg%; HDL > 40 mg%; TG < 150 mg%
LDL < 100 (En los casos con ECV manifiesta < 70 mg/dl)
Presión arterial < 130/80 mmHg.
Disminución de peso si es necesario.
Actividad física: al menos 150 minutos semanales.
Cese del hábito de fumar.
Calidad de vida: prevención y detección precoz de complicaciones y su tratamiento oportuno.
A pesar de que no es un objetivo discutir las metas, pienso que es indispensable conocerlas para poder conversar de los medicamentos que nos ayudarán a conseguirlas. La regla de oro es la HbA1c y la meta es alcanzar niveles menores de 7%. Lo más cercana a la normalidad, al menor riesgo de cada paciente particular. Glucosa capilar (medida por glucómetro): en ayunas mayor de 70 y menor de 130mg/dl; postprandial máxima (entre 1 y 2 hrs) <180mg/dL Colesterol total <200mg/dl; HDL-C >40mg/dl; Triglicéridos >150mg/dL y LDL-C <100mg/dl y en los casos con enfermedad cardiovascular manifiesta o con además de la DM, dos factores de riesgo CV clásicos positivos LDL-c <70 mg/dl. Presión arterial <130/80 mmHg. Disminución de peso, si es necesario (y ese tema ustedes ya lo conocen bien). Actividad física sistemática (también conocido). ¡Cese del hábito de fumar! Y finalmente, objetivos tendientes a mejorar y/o mantener la calidad de vida de nuestro paciente. Este aspecto es multifactorial, debe considerar las áreas psico sociales, emocionales y por supuesto incluye la prevención, detección precoz y tratamiento oportuno de las complicaciones. Otro hecho interesante es que el período de buen control del grupo de tratamiento intensificado del estudio UKPDS, confiere una protección contra la aparición y progresión de las complicaciones, mucho tiempo después (10años), a pesar de que su A1C es similar a la del grupo control. Es lo que se ha llamado “memoria o legado metabólico”
¿Cómo debiera ser entonces nuestro tratamiento?
INDIVIDUALIZADO, LO MÁS CERCANO A LOS NORMAL, CON LOS RIESGOS MÍNIMOS Y CON LA MEJOR ACEPTACIÓN PERSONAL.
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Para comprender mejor la utilidad de los fármacos, es indispensable conocer las alteraciones fisiopatológicas de la DM2 y los mecanismos de acción de los fármacos.
En este momento, comenzaremos a analizar los fármacos en DM y para comprender mejor su utilidad, es necesario que repasemos las alteraciones fisiopatológicas de la DM2 y los mecanismos de acción de las distintas drogas.
FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES TIPO 2: UN CONJUNTO DE DEFECTOS
Esta figura resume lo que conocemos sobre las alteraciones fisiopatológicas en DM2. Lo más conocido: Resistencia a la acción de la insulina (RI), presente en la gran mayoría de los DM2, especialmente en el tejido muscular esquelético (a la derecha), donde por ese defecto se produce disminución de la captación y utilización de la glucosa, que tiende a elevar la glucosa en la sangre. La RI también existe en el hígado (a la izquierda), como resultado, el hígado aumenta la producción de glucosa (especialmente en períodos interprandiales), conduciendo también al aumento de la glucosa en sangre. La RI está presente antes de la aparición de la hiperglicemia en niveles patológicos.
Es indispensable que se agregue un segundo defecto y es que el páncreas no sea capaz de producir toda la necesidad mayor de insulina causada por la RI, entonces, la deficiente producción de insulina determina mayor hiperglicemia. La falla de secreción, la mayor parte de las veces, es más bien relativa a la demanda y no es absoluta como en la DM1.
Este círculo se cierra negativamente con el efecto deletéreo que causa la hiperglicemia crónica y el aumento de los ácidos grasos libres causado por la falla de acción mantenida de la insulina. Este efecto es conocido como: Glucolipotoxicidad (abajo al centro), que provoca mayor deterioro de la secreción de insulina y de la acción de la misma. Vale decir que, si permitimos que el paciente permanezca descompensado, estamos causando mayor deterioro.
Por último, existe un cuarto factor, cuya participación en la fisiopatología aún no está definida en DM2 humanos y es la disminución del efecto incretina asociado a una menor secreción de insulina, que se ha descrito en animales DM y en algunos DM2 humanos. Esta falla tendría además una alteración que consiste en aumento del glucagón post prandial, que contribuiría más a la hiperglicemia. Este efecto será analizado cuando discutamos el mecanismo de acción de algunas drogas más adelante.
Podemos concluir entonces (arriba a la derecha), que la DM2 resultaría de un conjunto de alteraciones: resistencia periférica a la insulina, disfunción de la célula beta pancreática, sobreproducción hepática de glucosa, por resistencia hepática a la insulina y posiblemente en algunos casos, a una deficiente acción de incretinas y aumento del glucagón postprandial, que contribuiría a la hiperglicemia.
Por lo tanto, la acción de los fármacos puede dirigirse a:
La resistencia a la insulina periférica o central: metformina y glitazonas
La secreción de insulina: sulfonilureas y glinidas
Efecto Incretina: miméticos del GLP-1 e inhibidores de la DPP-IV
Otros: inhibidores de las alfa glicosidasas
Bien entendido esto, podemos decir que la acción de los fármacos en DM2 puede dirigirse a corregir estos factores y otros que no conocemos muy bien en la actualidad. RI, periférica o central (hepática). Secreción de la insulina. Efecto Incretina y otros.
Farmacoterapia en DM2
INSULINO - SENSIBILIZADORES
Biguanidas (Metformina)
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SECRETAGOS DE INSULINA
Sulfonilureas
Glinidas
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INHIBIDORES ALFA GLUCOSIDASA
Acarbosa
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INCRETINAS
GLP-1 Miméticos
Inhibidores DPP-4 (Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina y linagliptina)
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Otros: Tiazolidinedionas (Pioglitazona)-secuestradores de ácidos biliares – análogos de amilina – agonistas dopaminergicos D2 – inhibidores del cotransportador sodioglucosa (SGLT2)
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Tratando de acercarnos a la temporalidad de los trastornos y al conocimiento de las drogas, podemos clasificar los fármacos en DM2 en Insulino sensibilizadores, entre los cuales, la biguanida Metformina es la más conocida y la única de esta familia en el mercado y las Tiazolidinedioneas o Glitazonas, con su exponente pioglitazona.
A continuación, los secretagogos de insulina, con las sulfonilureas y las glinidas.
En tercer lugar los inhibidores de la alfa- glucosidasa, como la acarbosa y por último, las incretinas, que pueden dividirse en incretino miméticos o GLP-1 miméticos (también denominados análogos del GLP-1) y los inhibidores de la enzima que degrada al GLP-1, la DPP4, como sitagliptina, vildagliptin, saxagliptina y linagliptina.
Al final hacemos referencia a otros medicamentos hipoglicemiantes actualmente en uso o en etapas III de investigación, cuya indicación es controversial y desconocemos sus potenciales beneficios.
METFORMINA
Comenzaremos con la metformina, el fármaco más utilizado en el tratamiento de la diabetes en el mundo, con más de 50 años en el mercado europeo y latinoamericano.
La Metformina, una biguanida muy simple, es capaz de ejercer múltiples acciones sobre la acción de la insulina.
La Metformina (arriba a la izquierda) actúa en la membrana celular:
Modifica la carga eléctrica superficial de la membrana plasmática
Aumenta la fluidez de la membrana, haciéndola más plástica y flexible
Facilita la expresión de la porción externa del receptor y la unión de la Insulina
Aumenta la presentación de los GLUT 4
Estimula la fosforilación de los IRS
Estimula la actividad de quinasa.
Favorece traslocación y activación del GLUT 4 hacia la membrana.
Estimula a LK B1 y AMP Kinasa.
Estimula el metabolismo de la glucosa a nivel mitocondrial.
Posible estímulo de efectos genómicos de la insulina
Se entiende entonces por qué la Metformina es insulino sensibilizadora.
Metformina: Efectos de repercusión clínica
La Metformina actúa preferentemente en el hígado, aumentando la acción de la insulina en este órgano. Esto se traduce en una disminución de la producción hepática de glucosa, disminuyendo la glicemia de ayuno y entre las comidas, sin causar hipoglicemia. Con menor intensidad, actúa mejorando la sensibilidad a la insulina en el músculo. En el tejido adiposo, disminuye la lipólisis (acción insulínica). Los dos últimos efectos son de menor trascendencia y más discutibles en seres humanos. La acción intestinal parece ser a través del incremento de la glicólisis anaeróbica en la pared intestinal, con aumento del ácido láctico local. Se postula que los efectos adversos gastrointestinales de la Metformina, puedan deberse a esta acción. La preservación de la función de la célula beta pancreática es sólo experimental.
Efectos metabólicos y clínicos
Los efectos señalados se traducen clínicamente en: disminución de la hiperglicemia, sin provocar hipoglicemia, descenso de los niveles de insulina, lo que implica una mejor acción de la misma, corrección de la hiperlipidemia aterogénica de la diabetes 2, aumento de la fibrinolisis y finalmente, y esto es importante, no aumento de peso. Puede haber un descenso leve de éste en el primer año.
Farmacología de Metformina
Absorción intestino delgado.
Máxima concentración se alcanza a las 2 horas, vida media de 6 horas (la formulación normal debe darse 2 o 3v/día).
No se metaboliza; se excreta activamente por el riñón (depuración 3,5 veces mayor que la depuración de la creatinina).
Cruza la barrera placentaria (concentración fetal equivalente al 50% de la de la madre).
Se absorbe mejor sin alimentos, pero se tolera menos. Significado clínico de esto es menor, por lo que puede indicarse posterior a las comidas.
Respuesta clínicamente significativa con dosis de 1000 mg/día.
Efecto alcanza plateau con 2000 mg.
Acción farmacológica se inicia en 7 -14 días.
Los estudios muestran que baja la HbA1c en 1-2%.
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