Resumen : a diferencia de midazolam






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títuloResumen : a diferencia de midazolam
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TMC 278
Hoetelmans R, Kestens D, Marien K, Stevens M, Peeters M, Williams P, et al. Effect of food and multiple dose pharmacokinetics of TMC278 as an oral tablet formulation [abstract 80]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: Estudio abierto, aleatorizado y de diseño cruzado, en 12 voluntarios sanos para evaluar el efecto de la comida en la biodisponibilidad de una única dosis de 100 mg de TMC278 (nuevo NNRTI con potente actividad “in vitro” frente a HIV). Un grupo tomo la dosis con comida y el otro la tomó sin comida. En ambos grupos se evaluó la farmacocinética a lo largo de 216 horas post-dosis. Se observó un aumento del 45% en el AUC de TMC278 cuando éste se tomaba con alimentos, por lo que se recomienda tomarlo con comida.

Los mismos autores llevaron a cabo otro estudio abierto, aleatorizado, con dosis múltiples, para evaluar la farmacocinética de TMC278 en estado de equilibrio estacionario tras la administración con alimentos de 4 dosis diferentes. Cuatro grupos (con 12 voluntarios sanos cada uno) recibieron diferentes dosis del antirretroviral: 25, 50, 100 y 150 mg c/24 h durante 14 días. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos del fármaco en cada grupo los días 1 y 14. La farmacocinética de TMC 278 fue proporcional a la dosis en el rango estudiado. Las AUC en el día 14 para las diferentes dosis fueron 2588, 4139, 9278 y 13581 ng·h/ml, respectivamente. Las Cmáx fueron 204, 299, 686 y 1019 ng/ml, respectivamente. TMC278 fue seguro y bien tolerado.

Maraviroc (UK-427,857)
Russell D, Abel S, Hackman F, Whitlock L, van der Merwe R, Muirhead G. The effect of maraviroc (UK-427,857) on the pharmacokinetics of 3TC/AZT (Combivir.) in healthy subjects [abstract 30]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: maraviroc (UK-427,857) es un nuevo antagonista del coreceptor CCR5 en fase de investigación. En este estudio en voluntarios sanos demostró que maraviroc no presenta interacción farmacocinética clínicamente significativa con Combivir®. Se trata de un estudio aleatorizado doble ciego, controlado con placebo y de diseño cruzado, en el que se incluyeron 12 voluntarios sanos que recibieron Combivir® junto con placebo o maraviroc (300mg c/12h) durante 7 días. El AUC y la Cmax de AZT y 3TC, así como sus respectivos aclaramientos renales fueron comparables en presencia y en ausencia de maraviroc. Completaron el estudio 11/12 voluntarios y los efectos secundarios observados fueron de carácter leve o moderado. Uno de los voluntarios abandonó el estudio por presentar sintomatología pseudogripal durante la coadministación de los fármacos. Maraviroc y Combivir® pueden asociarse sin que se requiera ajuste de dosis.
Muirhead G, Russell D, Pozniak A, Boffito M, Moyle G, Gazzard B, et al. A novel probe drug interaction study to investigate the effect of selected ARV combinations on the PK of a single oral dose of Maraviroc in HIV + ve subjects [abstract 31]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: En este estudio se investigó en diferentes cohortes de pacientes con infección por VIH la interacción de maraviroc (UK-427,857) con varios antirretrovirales. Los datos confirman los estudios previos en voluntarios sanos. Los pacientes incluídos habían estado recibiendo terapia antirretroviral por lo menos durante 3 meses con EFV+Combivir® (cohorte 1;n=8), EFV+ddI+TDF (cohorte 2;n=8), NVP+3TC+TDF (cohorte 3,n=8); Kaletra®+d4T+3TC (cohorte 4;n=5). Estos pacientes recibieron una dosis única de 300 mg de maraviroc y los datos farmacocinéticos obtenidos se compararon con los de maraviroc en monoterapia durante 10 días en pacientes VIH+ (rama control). EFV redujo un 50% el AUC de maraviroc. Sin embargo NVP no alteró el AUC de mararivoc, tan sólo aumentó su Cmax un 50%). Kaletra aprox. duplicó el AUC de maraviroc (+265% AUC; +180% Cmax maraviroc).

Abel S, Russell D, Ridgway C, Muirhead G. Overview of the drug-drug interaction data for maraviroc (UK-427,857) [abstract 76]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: Maraviroc (=MVC, UK-427,857) es un antagonista del receptor CCR5 y es substrato del CYP3A4 (no lo inhibe ni lo induce).

Un estudio en voluntarios sanos investigó el efecto de MVC en la farmacocinética de midazolam (substrato de CYP3A4), anticonceptivos orales esteroideos, AZT (zidovudina) y 3TC (lamivudina). MVC no afectó a la farmacocinética de ninguno de estos fármacos, por lo que no es necesario un ajuste de dosis cuando MVC se da simultáneamente con ellos.
Otro estudio en voluntarios sanos y en pacientes HIV+ evaluó el efecto de ketoconazol e IPs (inhibidores del CYP3A4) sobre la farmacocinética de MVC. Estos fármacos aumentaron la Cmax de MVC 1.3-4.8 veces y el AUC 2.5-9.8 veces. De forma general se recomienda disminuir la dosis de MVC a la mitad cuando se combina con ellos.
Un tercer estudio analizó el efecto de EFV, NVP y rifampicina (inductores del CYP p450) sobre la farmacocinética de MVC. EFV y rifampicina disminuyeron la Cmax y el AUC de MVC un 50% y un 70%, respectivamente. En general se recomienda doblar la dosis de MVC cuando se administra con estos fármacos (en ausencia de IPs). NVP no alteró la farmacocinética de MVC, por lo que no es necesario un ajuste de dosis en la coadministración de ambos antirretrovirales.
Un cuarto estudio analizó el efecto de la combinación de inhibidores e inductores del citocromo p 450 (NNRTIs + IP) sobre la farmacocinética de MVC. EFV continuó reduciendo las concentraciones plasmáticas de MVC un 50% (pese a la presencia de IP); no obstante el efecto neto fue un incremento en la exposición de MVC debido al IP.
Finalmente el último estudio con cotrimoxazol y TDF (fármacos eliminados principalmente a nivel renal) concluyó que éstos no afectan la farmacocinética de MVC, por lo que no es necesario ajustar dosis en administración concomitante.

873140
Johnson B, Song I, Adkison K, Borland J, Fang L, Lou Y, et al. 873140, a novel CCR5 receptor antagonist, does not significantly interact with major drug metabolizing enzymes [abstract 75]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: Estudio en 15 voluntarios sanos (7 hombres y 8 mujeres, ninguno metabolizador lento por CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6) para evaluar la interacción farmacocinética de un nuevo antiretroviral, 873140 (antagonista de los receptores CCR5) con fármacos metabolizados por diferentes enzimas del citocromo p450. Un grupo control recibió una dosis única de cafeína (metabolizada mayoritariamente por CYP1A2), warfarina (CYP2C9), omeprazol (CYP2C19), dextrometorfano (CYP2D6) o midazolam (CYP3A). Otro grupo recibió una dosis única de uno de los fármacos descritos tras 7 días de tratamiento con 400 mg de 873140 c/12 h. Los efectos adversos más frecuentes fueron leves y gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolor abdominal. En base a los resultados de este estudio, 873140 no interaccionó de forma significativa con las enzimas metabólicas ensayadas.
Adkison K, Song I, Fang L, Bernstein J, Shachoy-Clark A, Lou Y, et al. The effect of food and formulation on the pharmacokinetics of the novel CCR5 antagonist, 873140 [abstract 81]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: estudio abierto, aleatorizado y de diseño cuzado en 27 voluntarios sanos con dos objetivos: evaluación del efecto de la comida (con contenido moderado y alto en grasas) y de una nueva formulación galénica (granulación por lecho fluido vs granulación húmeda) sobre la farmacocinética de 873140. Veinticinco voluntarios finalizaron el estudio. Cada participante recibió todas las alternativas de tratamiento, tras períodos adecuados de lavado. Las alternativas fueron 400 mg (4 comprimidos de 100 mg elaborados por granulación en lecho fluido) después de 10 horas de ayuno, 400 mg (2 comprimidos de 200 mg elaborados por granulación húmeda) después de 10 horas de ayuno, 400 mg (granulación húmeda) después de una comida con contenido moderado en grasa y la misma formulación anterior trás una comida con alto contenido en grasas. La biodisponibilidad de ambas formulaciones fue similar en ayunas. El AUC y la Cmax aumentó significativamente con comida (tanto con un contenido en grasas moderado como alto, el AUC aumentó aprox el 50% y la Cmáx más del doble). En base a estos resultados se recomienda administrar 873140 con alimentos.

SCH 417690
Sansone A, Seiberling M, Kraan M, Keung A, Martinho M. Similar increase in SCH 417690 plasma exposure with coadministration of varying doses of Ritonavir in healthy volunteers [abstract 78]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: Estudio abierto, paralelo y aleatorizado en 46 voluntarios sanos para evaluar el efecto de diferentes dosis de RTV en la farmacocinética y seguridad del SCH 417690 (nuevo antagonista de los receptores CCR5, substrato del CYP3A4). Los participantes se dividieron en cinco grupos de 9 personas cada uno y recibieron los antiretrovirales durante 14 días. El grupo A recibió 10 mg c/12 h de SCH 417690 (solo); el grupo B recibió SCH + 100 mg de RTV c/24 h. El grupo C recibió SCH + 100 mg RTV c/12 h; el grupo D recibió SCH+ 200 mg de RTV c/12 h. El último grupo recibó SCH +400 mg de RTV c/12 h. Se tomaron muestras de sangre antes de la dosis de SCH 417690 y en múltiples tiempos post-dosis en los días 1 y 14 para evaluar al PK del fármaco. Los resultados se analizaron con ANOVA. Independientemente de la dosis de RTV, el AUC y la Cmáx de SCH-417690 aumentaron un 500% y un 350%, respectivamente. El 83% de los participantes experimentaron ≥1 efecto adverso. Los efectos adversos fueron leves y mayoritariamente gastrointestinales: náuseas, diarrea leve o moderada, dolor abdominal, alteración del gusto y flatulencia. Tan solo un participante (del grupo D) abandonó el estudio por eritema y prurito en las piernas. En el grupo A se reportó dolor de cabeza en ≥1 participante.

Un estudio anterior evaluó los 5 tratamientos durante 7 días y obtuvo resultados muy similares (aumento medio de 612% y 355% en el AUC(0-12) y Cmax de SCH417690).

En base a los resultados del estudio, pese a la potenciación de SCH417690 con RTV la tolerancia fue buena.
Sansone A, Saltzman M, Rosenberg M, Kraan M, Soni P, Keung A, et al. Pharmacokinetics of SCH 417690 administered alone or in combination with Ritonavir and Efavirenz in healthy volunteers [abstract 79]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: estudio aleatorizado, abierto y paralelo en 36 voluntarios sanos para evaluar el efecto de la coadministración de RTV (inhibidor del CYP3A4) y EFV (inductor del CYP 3A4) en la farmacocinética de SCH417690 (un nuevo antagonista del receptor CCR5). Los participantes se dividieron en 4 grupos; todos recibieron el tratamiento antirretroviral guante 14 días. El grupo A recibió 10 mg de SCH417690 c/24 h (solo); el grupo B recibió este nuevo antirretroviral y 100 mg de RTC c/ 24 h. El grupo C recibió SCH417690 con 600 mg EFV c/24 h. El grupo D recibió los 3 fármacos (RTV+EFV+SCH417690). Los parámetros farmacocinéticas de SCH417690 se analizaron mediante ANOVA.

RTV aumentó el AUC y la Cmax de SCH417690 un 582% y un 278%, respectivamente. EFV disminuyó el AUC y la Cmáx de SCH417690 un 81% y un 67%, respectivamente. Cuando se coadministraron RTV y EFV con el nuevo antirretroviral el efecto neto fue un aumento estadísticamente sigificativo en los parámetros farmacocinéticos de SCH417690 (+384% AUC, +196% Cmax), comparado con los parámetros de SCH417690 solo (el aumento no fue tan elevado como el que produce RTV solo, sin EFV). La combinación de los 3 antiretrovirales se toleró bien. Los efectos adversos más frecuentes fueron mareos (leves y moderados) y dolor de cabeza. El grupo A fue el que presentó menos efectos adversos.

En base a los resultados el estudio, se puede sugerir que un inhibidor del CYP3A4 tiene mayor efecto que un inductor en exposición a SCH417690 durante 14 días.
Sansone A, Saltzman M, Rosenberg M, Kraan M, Keung A, Boutros T. Pharmacokinetics of SCH 417690 administered alone or in combination with Ritonavir or Lopinavir/Ritonavir [abstract 83]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: RTV y Kaletra tienen los mismos efectos sobre la farmacocinética de SCH417690 (aumentan su BD); la combinación de estos antirretrovirales es segura y puede ser una buena opción terapéutica. Se realizó un estudio aleatorizado con 24 voluntarios sanos (63% hombres, 83% hispanos, mediana de edad 40 años) para evaluar los efectos de Kaletra (LPV/RTV) en la farmacocinética del nuevo antirretroviral SCH417690 (antagonista de los receptores CCR5 y substrato de la isoenzima CYP3A4), en comparación con los efectos de RTV sobre este antirretroviral. Un grupo de voluntarios (n=8) recibió 10 mg de SCH417690 c/24 h; el segundo grupo (n=8) recibió la misma dosis del antirretroviral y 100 mg RTV c/24 h. El tercer grupo recibió 10 mg de SCH417690 + 400/100 mg LPV/RTV c/24 h. Los tres grupos recibieron el tratamiento durante 14 días. La toma de muestras para determinar las concentraciones plasmáticas de SCH417690 se realizó en los días 1, 7, 14 y en las mañanas de los días 15 al 21. Los parámetros farmacocinéticos de SCH417690 fueron similares en los tres grupos en el día 1. No obstante, con RTV la Cmáx y el AUC del día 14 aumentaron 2.5 y 5.4 veces, respectivamente, en comparación con SCH417690 solo y con LPV/RTV la Cmáx y el AUC aumentaron 2.3 y 4.2 veces. Estos aumentos provocados por RTV y Kaletra no presentaron diferencias significativas. Las combinaciones de antirretrovirales fueron bien toleradas; durante los días del estudio no se observaron anormalidades en los datos de laboratorio ni en el EKG. Solo hubo un caso de diarrea leve en el grupo que recibió LPV/RTV + SCH417690.
Sansone A, Guillaume M, Kraan M, Keung A, Caceres M, Boutros T. The pharmacokinetics of SCH 417690 when administered alone and in combination with Lamivudine/Zidovudine [abstract 84]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: la combinación SCH417690 + Combivir® fue bien tolerada y no causa interacciones significativas. Se realizó un estudio abierto, aleatorizado, de diseño paralelo, con dosis múltiples, en 36 voluntarios sanos para evaluar el efecto de Combivir en la farmacocinética de SCH417690. Un 50% de los participantes era de sexo masculino, un 89% caucasianos y la mediana de edad 26 años. Un voluntario abandonó el estudio. El primer grupo recibió 50 mg de SCH417690 c/12 h; el segundo grupo recibió 1 comprimido de Combivir c/12 h. El tercer grupo recibió Combivir+ SCH417690. Los tres grupos siguieron el tratamiento durante 7 días. Se tomaron muestras de sangre en los días 1 y 7, en predosis y postdosis. Combivir no afectó la farmacocinética de SCH417690. La farmacocinética de AZT y 3TC tampoco presentaron diferencias significativas. Los efectos adversos fueron leves/moderados (los más frecuentes fueron náuseas, dolor abdominal y dolor de cabeza).
Sansone A, Guillaume M, Kraan M, Soni P, Keung A, Boutros T. Pharmacokinetics of SCH 417690 administered alone or in combination with Tenofovir [abstract 85]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, 2005.
Resumen: TDF y SCH417690 pueden ser una buena opción de tratamiento, ya que no presentan interacción farmacocinética significativa. Se realizó un estudio abierto, aleatorizado y de diseño paralelo, en 24 voluntarios sanos (58% hombres, 79% caucasianos, mediana de edad 28 años) para evaluar los efectos de TDF en la farmacocinética de SCH417690. Un grupo (n=12) recibió 10 mg de SCH417690 c/12h durante 7 días. El segundo grupo (n=12) recibió la misma pauta de SCH417690 + 300 mg TDF c/24 h. TDF se administró por la mañana junto a SCH417690 y con alimentos. Un paciente abandonó el estudio. Se tomaron muestras de sangre en los días 1, 7 y 8-12. El estado de equilibrio de SCH417690 se alcanzó en el día 7 de tratamiento en ambos grupos. No se observaron diferencias significativas en la Cmax, el AUC (0-12), el aclaramiento total y la semivida de eliminación entre ambos grupos. El SCH417690 y la terapia combinada con TDF fueron bien tolerados. Los efectos secundarios fueron leves/moderados, siendo los más frecuentes dolor de cabeza , dolor abdominal y flatulencia.
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