Otros estudios






descargar 67.93 Kb.
títuloOtros estudios
fecha de publicación30.09.2015
tamaño67.93 Kb.
tipoDocumentos
m.exam-10.com > medicina > Documentos
44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.


PRINCIPALES APORTACIONES:
Acerca de tipranavir:

  • La mayor parte del fármaco se elimina inalterado a través de las heces debido a la profunda inhibición de su metabolismo por parte de RTV. Los pacientes con insuficiencia renal probablemente no requieran ajuste de dosis.

  • tipranavir/RTV 500/200 mg c/12h + rifabutina: reducir dosis de rifabutina a 150 mg c/48h ó tres veces por semana.

  • tipranavir/RTV 500/200 mg c/12h + claritromicina: aumento del 60% en el AUC de tipranavir y se duplica su Cmin. Monitorizar toxicidad. No se requiere ajuste de dosis de claritromicina en pacientes con función renal normal.



Interacciones con tenofovir:

  • Tenofovir (300 mg c/24h)+ SQV/r (1000/100 mg c/12h): no se requiere ajuste de dosis.

  • Tenofovir + NFV: no se requiere ajuste de dosis.


Interacciones con fosamprenavir:

  • RTV ejerce una potenciación comparable sobre FPV y APV. En la práctica clínica, FPV puede sustituir a APV y los estudios sobre interacciones realizados con APV son también válidos para FPV.

  • Cuando se emplee FPV en combinación con NVP, FPV debe ir potenciado con RTV (FPV/RTV 700/100 mg c/12h).

  • FPV/RTV 700/100 mg c/12h: ¿Dosis menores de RTV son posibles?. FPV/RTV 1400/100 mg c/24h presentó mejor tolerancia digestiva, pero la Cmin de APV fue un 38% menor.

  • FPV/RTV: ¿Dosis mayores son posibles? FPV/RTV 1400/200 mg c/12h no se recomienda (16% de los sujetos con aumento de la ALT grado 2/3). FPV/RTV 1400/100 mg c/12h: se alcanzan concentraciones plasmáticas de APV más altas (aumentos del 54%, 81%, y 26%, respectivamente, en el AUC, Cmáx y Cmín de APV), en comparación con la pauta estándar.


Combinación SQV/RTV:

  • Ni la dosis de SQV ni los intervalos de dosificación alteran la vida media de SQV. Tampoco la asociación a FPV la modifica. Sin embargo, atazanavir ejerce un efecto potenciador adicional al de RTV sobre la farmacocinética de SQV, aumentado su vida media.

  • SQV/RTV deben administrarse al mismo tiempo. Si p. ej se omite una dosis de RTV, el AUC de SQV es un 30% menor, por reducción de su absorción.

  • SQV/RTV 1000/100 mg c/12h + NFV 1250 mg c/12h: no requiere ajuste de dosis.



Otros estudios


  • Al administrar el antidepresivo escitalopram junto con capravirina + LPV/r puede requirirse un aumento de dosis de escitalopram ya que capravirina reduce los niveles plamáticos de escitalopram y este efecto es aún mayor en presencia de LPV/r.

  • Se desaconseja el empleo de fenitoína en pacientes tratados con Kaletra®, debido al aumento de riesgo de hepatotoxicidad.


INTERACCIONES DE LOS ANTIRRETROVIRALES, resumen de las principales comunicaciones.
Interacciones de los análogos de nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI)
Interacciones de los ANITI entre sí
Baket et al., de los laboratorios GlaxoSmithKline, presentaron un estudio en voluntarios sanos (n=25), en el que se investigaba la bioequivalencia entre una nueva formulación conteniendo una combinación de abacavir 600 mg y lamivudina 300 mg a dosis fijas, para su administración una vez al día, con las presentaciones clásicas por separado (2 comp de Ziagen® 300 mg + 1 comp de Epivir® 300 mg administrados juntos una vez al día). Su administración en ayunas mostró bioequivalencia. Los alimentos redujeron levemente la Cmáx de abacavir, efecto comparable al que se produce con la presentación clásica de este fármaco. En conclusión, la nueva formulación, al igual que las clásicas, puede ser administrada ya sea en ayunas o con alimentos. Baker KL, Lou Y, Yuen GJ, Murray S, Stein D, Baker KL. The Bioequivalence and Effect of Food of a New Once-a-Day Fixed Dose Combination Tablet of Abacavir (ABC) and Lamivudine (3TC) [abstract A-458]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Interacciones de los ANITI con otros fármacos
Cihlar et al., de los laboratorios Gilead presentaron datos in vitro sobre el potencial de interacciones a nivel renal de tenofovir y adefovir. Ambos se eliminan vía renal por filtración glomerular y secreción tubular activa. Según datos de este estudio y de otros realizados previamente, estos fármacos son transportados a través de los sistemas de transporte: hOAT1 y hOAT3 (sistemas humanos de transporte de aniones), por lo que podrían presentar interacciones a nivel renal con otros fármacos que utilizaran estos sistemas de transporte. Sin embargo, su afinidad por estos transportadores es baja, por lo que el riesgo de interacción, a las concentraciones alcanzadas habitualmente, es también bajo. También se observó en este estudio que tenofovir y adefovir no utilizan los transportadores de cationes orgánicos hOCT1 y hOCT2, por lo que no parece existir riesgo de interacción a este nivel. Cihlar T, Bleasby K, Pritchard J. Antiviral Acyclic Nucleotide Analogs (ANAs) Tenofovir and Adefovir are Substrates for Human Kidney Organic Anion, but not Cation Transporters: Implications for Potential Renal Drug Interactions [Abstract A-443]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Interacciones de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNITI)

Interacciones de los NNITI con otros fármacos

Raber et al. , de los laboratorios Pfizer, presentaron un estudio de fase I para evaluar la farmacocinética de escitalopram (un nuevo antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina metabolizado a través del CYP3A4 y CYP2C19) junto con capravirina (un nuevo NNITI), en presencia o en ausencia de lopinavir/ritonavir (LPV/RTV). Completaron el estudio 45/51 sujetos. Los autores concluyen que puede requirirse un aumento de dosis de escitalopram en presencia de capravirina+LPV/r, ya que capravirina reduce los niveles plamáticos de escitalopram (el AUC se redujo un 18%) y este efecto es aún mayor en presencia de LPV/r (el AUC de escitalopram se redujo un 45% en presencia de capravirina 400 mg + LPV/r 400/100 mg c/12h y un 32% en presencia de capravirina 700 mg + LPV/r 533/133 mg c/12h). Raber S, Amantea M, Zhou J, Hawley P, Garrett M, Reynolds R, et al. Effect of Capravirine (CPV) on the Pharmacokinetics (PK) of Escitalopram (ESC) with and without Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) in Healthy Volunteers [abstract A-441]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Tanto capravirina como LPV/r se metabolizan principalmente en el CYP3A4. Estudios previos han demostrado que LPV/r aumenta 5 veces el AUC de capravirina, mientras que ésta reduce un 40% el AUC de LPV. Fenitoína se metaboliza predominantemente en los CYP2C9 y 2C19 y actúa como inductor del CYP3A4. LPV/r reduce los niveles plasmáticos de fenitoína. Amantea et al., de los laboratorios Pfizer, presentaron los resultados de un estudio de fase I en el que se evaluó el cambio en los niveles plasmáticos de fenitoína en presencia de LPV/r + capravirina. El diseño del estudio era el siguiente: en 3 periodos se administraban, en dosis múltiples, fenitoína sola (300 mg c/24h) (días 1-10), junto con LPV/r 400/100 mg c/12h (días 11-13), y junto con capravirina + LPV/r (días 14-24; Grupo 1: 400 mg + 400/100 mg c/12h; Grupo 2: 700 mg + 533/133 mg BID). En este estudio se observó una elevada incidencia de toxicidad hepática (en la rama 1, 14% de los sujetos abandonaron por aumento de la ALT. En la rama 2 , el 21% de los sujetos presentaron aumento de transaminasas de grados 3-4), por lo que se finalizó el estudio. En presencia de capravirina 400 mg c/12h + LPV/4 400/100 mg c/12h se observó una reducción en los niveles plasmáticos de fenitoína del 30%. Esta reducción fue comparable a la que se obtiene con LPV/r en ausencia de capravirina. Los autores recomiendan considerar un anticonvulsivante alternativo a fenitoína en pacientes tratados con LPV/r (con o sin capravirina), debido al riesgo de hepatotoxicidad. Amantea M, Raber S, Zhou J, Hawley P, Garrett M, Reynolds R, et al. Effect of Capravirine (CPV) plus Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) on the Pharmacokinetics (PK) of Phenytoin (PHT) in Healthy Volunteers [abstract A-442]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Interacciones de los inhibidores de la proteasa (IP)
Interacciones de los IP con ANITI
Zong et al., de los laboratorios Gilead presentaron un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, de diseño abierto, para evaluar la interacción entre saquinavir/ritonavir (1000/100 mg c/12h) y tenofovir (300 mg c/24h) administrados en dosis múltiples. Los autores concluyen que no es neseario realizar ningún ajuste de dosis. La farmacocinética de tenofovir no se alteró en presencia de SQV/r. La Cmin de RTV aumentó ligeramente (23%) y la Cmin de SQV aumentó un 47%, de forma que todos los voluntarios tuvieron una Cmin SQV por encima de 100 ng/ml. Esta combinación fue bien tolerada. Zong J, Chittick G, Blum MR, Hill D, Begley J, Adda N, et al. Pharmacokinetic Assessment of Tenofovir DF (TDF) and Ritonavir (RTV)-Boosted Saquinavir (SQV/r) in Healthy Subjects [abstract A-444]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.

Breilh et al., un grupo de investigadores franceses investigaron la interacción entre LPV/r y tenofovir en pacientes (n=18) con infección por el VIH y con experiencia previa al TARV. Todos los pacientes eran de raza caucásica y su peso medio era de 70 kg. En presencia de tenofovir, las Cmín de LPV y RTV se redujeron un 34% y un 44%, respectivamente, por lo que se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de LPV cuando se administra junto con tenofovir. Breilh D, Rouzes A, Djabarouti S, Pellegrin I, Xuereb F, Coupet AC, et al. Pharmacokinetic Drug Interaction of Lopinavir/Ritonavir in Combination with Tenofovir in Experienced HIV+ Patients [abstract A-445]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.


Parámetro farmacocinético (media)

LPV solo

LPV + TDF

RTV solo

RTV + TDF

Cmín (µg/ml)

4.61

3.06

0.63

0.35

p

0.04

0.04

0.014

0.014

Cmáx (µg/ml)

10.68

9.65

1.02

0.72

p

0.27

0.27

0.20

0.20


Tabla 1.- Parámetros farmacocinéticos de LPV y RTV en ausencia y en presencia de tenofovir (TDF).
Se conoce que tenofovir interacciona con algunos inhibidores de la proteasa, p. ej., reduce los niveles plasmáticos de atazanavir. El grupo de investigadores alemanes de Kruse et al. , en colaboración con los laboratorios Hoffmann-La Roche, presentaron un estudio que demuestra que tenofovir no presenta interacción farmacocinética significativa con nelfinavir. Completaron este estudio farmacocinético 18 pacientes en tratamiento con NFV 1250 mg c/12h, a los que se administró tenofovir 300 mg c/24h durante 7 días. Se determinaron las concentraciones de NFV y de su metabolito M8, así como las de PMPA (metabolito activo de tenofovir). La adición de tenofovir no alteró los parámetros farmacocinéticos de NFV. Tan sólo se produjo una ligera reducción en las concentraciones de M8, que no alcanzó la significación estadística. La combinación fue bien tolerada. Kruse G, Esser S, Stocker H, Breske A, Möcklinghoff C, Hill A, et al. Tenofovir does Not Impair the Pharmacokinetics of Nelfinavir in HIV-Infected Patients [abstract A-446]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Interacciones de los IP con NNITI
El grupo americano de Dejesus et al., en colaboración con investigadores de GlaxoSmithKline evaluaron la interacción farmacocinética entre fosamprenavir (con o sin RTV) y nevirapina. Se incluyeron en este estudio 17 pacientes con infección por VIH en tratamiento con NVP 200 mg c/12h + 2 ANITI durante un mínimo de 12 semanas (periodo 1). Se les añadió FPV 1400 mg c/12h durante 14 días (periodo 2) y, posteriormente, sin periodo de blanqueo, FPV/RTV 700/100 mg c/12h durante otros 14 días (periodo 3). Se observó un ligero aumento en el AUC de NVP (del 29% con APV y del 14% con APV/RTV). Los parámetros farmacocinéticos de APV se compararon con datos históricos. Los autores desaconsejan el uso de FPV no asociado a RTV en combinación con NVP, ya que se observaron reducciones importantes en sus niveles plasmáticos (Cmin FPV 39% menor y AUC 33% menor). Sin embargo, la combinación FPV/RTV puede administrarse con NVP sin que se requiera ajuste de dosis, ya que la potenciación que ejerce RTV permite compensar la interacción con NVP. Dejesus E, Piliero P, Summers K, Shelton MJ, Wire MB, Lou Y, et al. Evaluation of the Pharmacokinetic Drug Interaction between Fosamprenavir (FPV), FPV plus Ritonavir (RTV), and Nevirapine (NVP) in HIV-Infected Patients (APV10014) [abstract A-447]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.






FPV + NVP

vs
FPV

FPV/RTV + NVP

vs
FPV/RTV (control histórico)

AUCτ,ss APV

0.67
(0.56-0.80)

0.89
(0.77-1.03)

Cmax,ss APV

0.75
(0.63-0.90)

0.97
(0.85-1.10)

Cτ,ss APV

0.61
(0.47-0.79)

0.81
(0.69-0.96)

Tabla 2.- Razón entre la media geométrica en presencia y en ausencia de NVP.

Un grupo de investigadores americanos, Ma et al., determinaron en voluntarios sanos (n=55; >=10/grupo) cuál era el mejor modelo farmacocinético para explicar la interacción triple entre efavirenz, amprenavir y un segundo IP (nelfinavir, indinavir, ritonavir ó saquinavir). Los voluntarios recibieron EFV 600 mg c/24h durante 10 días, seguido de la adición de APV 600 mg c/12h el día 11 y un 2º IP de los días 15 al 21 (el grupo control no recibió el segundo IP). Las concentraciones obtenidas se probaban en los diferentes modelos, ajustándolas mediante regresión no lineal. El mejor modelo fue un modelo bicompartimental lineal, con cinética de absorción de primer orden. La adición de un segundo IP no se asoció a cambios significativos en el aclaramiento de EFV ni en su AUC. Ma Q, Forrest A, Okusanya OO, Rosenkranz S, Para MF, Yarasheski KE, et al. Pharmacokinetic (PK) Interaction Studies of Efavirenz (EFV) and Protease Inhibitors (PI) in HIV-Seronegative Volunteers [abstract A-459]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.


2º IP

Vc/F

Vss/F

CLt/F

T1/2




Control (sem 2)

0.726, 14

3.33, 36

0.115, 36

26.0, 40

Control (sem3)

0.683, 16

4.55, 28

0.123, 16

32.3, 33

NFV

0.442, 50

4.44, 20

0.123, 29

35.8, 34

IDV

0.447, 25

6.23, 11

0.138, 39

49.4, 38

RTV

0.888, 51

5.96, 6

0.125, 38

58.1, 62

SQV

0.556, 25

5.11, 8

0.122, 39

45.8, 41


Tabla 3.- Parámetros farmacocinéticos de EFV (media y coeficiente de variación): volumen de distribución central/total (Vc/F, Vss/F, L/kg), aclaramiento total (CLt/F, L/h/kg) y vida media (T½, h) .

Interacciones de los IP entre sí
Los investigadores de los laboratorios GlaxoSmithKline presentaron diversos estudios sobre fosamprenavir.
Ruane, et al., investigaron la farmacocinética de APV tras la administración de FPV 1400 mg junto con dosis bajas de RTV (100 mg) administrados una vez al día (estudio COL10053). Se incluyeron en este estudio 36 voluntarios sanos que recibieron, en un diseño cruzado, en dos periodos y tras 21-28 días de periodo de lavado, FPV/RTV 1400/200 mg c/24h ó FPV/RTV 1400/100 mg c/24h. La pauta con menor dosis de RTV presentó mejor tolerancia digestiva y un aumento menor en la cifra de triglicéridos (39 comparado con 61 mg/dL). Con esta pauta se alacanzaron un AUC y Cmáx de APV equivalentes a los alcanzados con FPV/RTV 1400/200 mg c/24h. Sin embargo, la Cmin de APV fue un 38% menor (a pesar de ello, fue casi 6 veces mayor a la CI50 ajustada por la unión a proteínas plasmáticas para la cepa salvaje de virus: 0.146 μg/mL). Ruane P, Wire M, Shelton M, Lou Y, Lancaster C, Pappa K. Plasma Amprenavir (APV) Pharmacokinetics (PK) and Safety following Co-Administration of Fosamprenavir (FPV) with a Reduced Ritonavir (RTV) Dose Once Daily (QD) (COL10053) [abstract A-449]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Wire et al., concluyeron en su estudio que RTV presenta una interacción similar con FPV y APV. Por lo tanto, en la práctica clínica, FPV puede sustituir a APV y los estudios sobre interacciones realizados con APV son también válidos para FPV. Se conoce que al administrar 1400 mg de FPV se alcanza un AUC de APV similar a la obtenida con 1200 mg de APV. Este es un estudio en voluntarios sanos, aleatorizado y de diseño cruzado, con dos periodos, en los que los voluntarios (n=26) recibieron FPV 700 mg c/12h y FPV/RTV 700/100 mg c/12h ó APV 600 mg c/12h y APV/RTV 600/100 mg c/12h durante 14 días, con un periodo de lavado de 28 días entre ambos tratamientos. Las modificaciónes en los parámetros farmacocinéticos de APV que ejerció RTV fueron similares en ambos grupos (el AUC aumentó unas 10 veces, la Cmin 3 veces y la Cmáx aprox 50%). En general, las pautas con FPV presentaron una mejor tolerancia digestica que las que incluían APV. Wire MB, Shelton MJ, Lou Y, Baker KL, Staley LJ, Thomas GJ, et al. Ritonavir (RTV) Increases Plasma Amprenavir (APV) Exposure to a Similar Extent When Co-Administered with Either Fosamprenavir (FPV) or APV (APV10022) [abstract A-450]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Shelton et al., evaluaron la farmacocinética y seguridad de FPV/RTV a dosis mayores a las autorizadas en la actualizad. Se trata de un estudio en voluntarios sanos, aleatorizado y de diseño cruzado con 3 periodos de 14 días de duración: a) FPV/RTV 700/100 mg c/12h (dosis autorizada); b) FPV/RTV 1400/100 mg c/12h y c) FPV/RTV 1400/200 mg c/12h. Se observó una elevada incidencia de toxicidad hepática que obligó a finalizar el estudio prematuramente. Esta incidencia fue mayor con la pauta FPV/RTV 1400/200 mg c/12h (16% de los sujetos con aumento de la ALT grado 2/3, en comparación con un 4% y 0% con las pautas b) y a), respectivamente), por lo que esta pauta no se recomienda. Con el régimen FPV/RTV 1400/100 mg c/12h se alcanzaron las concentraciones plasmáticas de APV más altas (aumentos del 54%, 81%, y 26%, respectivamente, en el AUC, Cmáx y Cmín de APV, en comparación con la pauta estándar). Shelton MJ, Wire MB, Lou Y, Adamkiewicz B, Kitchen VS. Pharmacokinetic (PK) and Safety Evaluation of High Dose Combinations of Fosamprenavir (FPV) + Ritonavir (RTV) (APV10028) [abstract A-451]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
El grupo de investigadores ingleses Boffito et al., presentaron datos acerca de la interacción de atazanavir con SQV/RTV. Se comparó la vida media de SQV tras la administración de SQV/RTV en diferentes pautas: a) 1000/100mg c/12h; b) 1000/100 mg c/24h; c) 1600/100 mg c/24h; d) 2000/100 mg c/24h; e) 1600/100 mg c/24h + atazanavir 300 mg c/24h; f) 1000/100 mg c/12h + FPV 700 mg c/12h. Todas estas combinaciones fueron administradas a 18 pacientes con infección por VIH. La vida media fue de 3,23; 4,01; 3,37; 3,57; 4,49 y 3.35 h, respectivamente, para cada una de las pautas anteriores. Como puede observarse, tan sólo la pauta que incluía atazanavir presentó una vida media de SQV significativamente mayor. Estos datos sugieren que cuando se administra SQV/RTV, ni la dosis de SQV ni los intervalos de dosificación alteran la vida media de SQV. Tampoco FPV la modifica. Sin embargo, atazanavir ejerce un efecto potenciador adicional al de RTV sobre la farmacocinética de SQV, aumentado su vida media. Boffito M, Moyle G, Dickinson L, Back D, Hill A, Maitland D, et al. Atazanavir (ATV) but Not Ritonavir (RTV) Impacts the Elimination Half Life (t½) of Saquinavir Hard Gel (SQV-hg) in HIV+ Subjects [abstract A-452]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
El mismo grupo de investigadores, en otro estudio, demostraron que saquinavir en cápsulas duras y ritonavir deben administrarse simultáneamente para que SQV se absorba adecuadamente y que si se omite la toma de una de las dosis de RTV (SQV 1000 mg c/12h + RTV 100 mg c/24h) se reduce significativamente la absorción de SQV. Se incluyeron 18 pacientes con infección por VIH en tratamiento con SQV/RTV 1000/100 mg c/12h. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de SQV (día 1) y se compararon con los obtenidos al día siguiente, tras la administración de únicamente 1000 mg de SQV (día 2) junto con alimentos grasos (no asociado a RTV). El AUC de SQV se redujo un 29% (9590 comparado con 14389 ng.h/mL) y su Cmin un 24% (234 comparado con 331 ng/mL). Su vida media de eliminación prácticamente no se modificó y, en cambio, su absorción fue significativamente menor en ausencia de RTV. Boffito M, Maitland D, Dickinson L, Back D, Hill A, Fletcher C, et al. Simultaneous Administration of Saquinavir Hard Gel (SQV-hg) and Ritonavir (RTV) is Required for Optimal SQV Absorption [abstract A-453]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
El grupo alemán de Kruse et al., presentaron un estudio farmacocinético que demuestra la ausencia de interacción farmacocinética relevante entre SQV/RTV y NFV. Se incluyeron 24 pacientes en tratamiento con NFV 1250 mg c/12h (n=12) ó SQV/RTV 1000/100 mg c/12h (n=12), que recibieron posteriormente la combinación de ambos. SQV/RTV provocó un aumento selectivo de la Cmin de NFV sin alterar el resto de parámetros (el AUC de su metabolito activo M8 aumentó 2,7 veces). Este aumento, que no alcanzó la significación estadística, probablemente sea causado por una reducción de su aclaramiento hepático. Nelfinavir tampoco modificó significativamente la farmacocinética de SQV, aunque el AUC de RTV se redujo prácticamente a la mitad. Stocker H, Kruse G, Arasteh K, Breske A, Herzmann C, Izbicki D, et al. Pharmacokinetic Interaction between Saquinavir/r and Nelfinavir in HIV-Infected Patients [abstract A-454]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Valdez et al., de los laboratorios Boehringer Ingelheim presentaron datos de la farmacocinética de tipranavir potenciado con RTV. Según los resultados de este estudio, el efecto inhibidor enzimático que ejerce RTV hace que la mayor parte de la dosis de tipranavir administrada se elimine inalterada a través de las heces, con una mínima eliminación renal. Como consecuencia, no parece que sea necesario un ajuste de dosis de tipranavir en pacientes con insuficiencia renal. En este estudio se incluyeron 9 pacientes con infección por VIH que recibieron tipranavir /RTV 500/200 mg c/12h durante 14 días. La segunda dosis del 7º día era marcada con carbono 14 y se investigaba la cinética de eliminación del fármaco en sangre, orina y heces. La Cmín de tipranavir en estado de equilibrio estacionario era de 22 mcM. Se recuperó, en mediana, un 87% de la dosis marcada radiactivamente, un 82% en heces (de la que 70-85% representaba tipranavir inalterado, 2-7% su hidroximetilmetabolito e <=3% su N-hidroximetabolito) y un 4% en orina (de la cual un 11% representaba su metabolito glucuronoconjugado). El hecho de que la mayor parte del fármaco se recupere inalterado sugiere una profunda inhibición de su metabolismo a través del CYP3A4 por parte de RTV. Valdez H, Sabo J, Wruck J, Macgregor T, Garfinkel S, Chen L, et al. Tipranavir (TPV) Excretion Mass Balance and Metabolite Profile when Coadministered with Ritonavir (r) [abstract A-455]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Interacciones de los IP con otros fármacos/alimentos

Wire et al., presentaron los resultados del estudio APV10008. Se trata de un estudio de fase I, aleatorizado y de diseño cruzado, en que se evaluó la farmacocinética de una nueva formulación en investigación de fosamprenavir en suspensión oral, tras su administración junto con un desayuno rico en grasa. Los voluntarios recibieron una dosis única de 1400 mg de FPV cuatro veces con un intérvalo de 4-7 días entre ellas: a) tableta (formulación clásica) en ayunas; b) tableta con un desayuno rico en grasa (aprox 1000 kcal; 50% grasa); c) suspensión en ayunas; d) suspensión con desayuno rico en grasa. Completaron el estudio 33/40 voluntarios. Se observó que, mientras la formulación clásica en comprimidos no presentaba reducción en su AUC en presencia de alimentos grasos (de echo, los comprimidos pueden administrarse con o sin alimentos), la nueva suspensión en investigación presentaba un AUC APV bastante menor. Como consecuencia, esta suspensión no saldrá al mercado. Wire MB, Lou Y, Shelton MJ, Mydlow PK, Moore KHP. Evaluation of Plasma Amprenavir (APV) Pharmacokinetics (PK) Following Administration of Fosamprenavir (FPV) Formulations with a High Fat Breakfast (HFB) (APV10008) [abstract A-448]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.

Van Heeswijk et al., un grupo de investigadores canadienses, en colaboración con los laboratorios Boehringer Ingelheim, presentaron dos estudio farmacocinéticos en voluntarios sanos, para evaluar la interacción de tipranavir/RTV con rifabutina y claritromicina, respectivamente.
En el primer estudio, 24 voluntarios sanos recibieron una dosis única de rifabutina (150 mg) sola ó junto con tipranavir/RTV 500/200 mg c/12h en estado de equilibrio estacionario. La administración de una dosis única de rifabutina aumentó ligeramente (un 16%) la Cmin de tipranavir y su AUC y Cmáx no mostraron cambios significativos. Sin embargo, en presencia de tipranavir/RTV, el AUC de rifabutina se triplicó y su Cmáx aumentó un 70%. Se produjeron también aumentos importantes en los niveles de su metabolito activo 25-O-desacetyl-RFB (su AUC aumentó 20 veces y su Cmáx 3 veces). Si consideramos la suma de las concentraciones de rifabutina y 25-O-desacetyl-RFB, el AUC aumentó unas 4 veces y la Cmáx un 86%. Cuatro voluntarios abandonaron el estudio: tres presentaron aumento de transaminasas de grado 3-4 y uno un exantema cutáneo generalizado. Los autores recomiendan reducir la dosis de rifabutina a 150 mg c/48h ó tres veces por semana, mientras que tipranavir/RTV no requiere ajuste de dosis Van Heeswijk R, Sabo J, Macgregor T, Elgadi M, Harris F, Mayers D, et al. The Pharmacokinetic (PK) Interaction Between Single-Dose Rifabutin (RFB) and Steady-State Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg bid (TPV/r) in Healthy Volunteers [abstract A-456]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
En el segundo estudio, los voluntarios recibieron 500 mg c/12h de claritromicina sola, junto con una dosis única de tipranavir/RTV ó junto con dosis múltiples (tipranavir/RTV 500/200 mg c/12h). Tras la administración de tipranavir/RTV en dosis múltiples, se observaron los siguientes cambios en los parámetros farmacocinéticos de claritromicina: el AUC y la Cmin aumentaron un 19% y 68%, respectivamente, mientras que la Cmáx se redujo un 5%. La formación de su metabolito activo 14-hidroxiclaritromicina quedó prácticamente anulada. Comparado con datos históricos, en presencia de claritromicina aumentaron los niveles plasmáticos de tipranavir (el AUC, Cmax, y Cmin aumentaron un 59%, 43%, y 112%, respectivamente). Ambos fármacos fueron bien tolerados. Según los autores, no se requiere ajuste de dosis de claritromicina (siempre y cuando la función renal sea normal), debido al amplio margen terapéutico de claritromicina. Sin embargo, la inhibición de la formación de su metabolito 14-OH-claritromicina podría reducir su eficacia frente a H. influenzae. Por otro lado, se recomienda monitorizar la toxicidad de tipranavir/RTV debido al aumento de concentraciones plasmáticas observado. Van Heeswijk R, Sabo J, Macgregor T, Elgadi M, Harris F, S. McCallister, et al. The Effect of Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg bid (TPV/r) on the Pharmacokinetics (PK) of Clarithromycin (CLR) in Healthy Volunteers [abstract A-457]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.
Interacciones de otros antirretrovirales en investigación
El grupo de investigadores americano de Persky et al., en colaboración con los laboratorios GlaxoSmithKline, presentaron datos sobre 695634, un profármaco de 678248, un NNITI de nueva generación con actividad frente a cepas de VIH resistentes a los NNITI clásicos. Se investigó in vivo el efecto sobre diversos isoenzimas del citocromo P-450 tras la administración de 695634 (300 ó 400 mg c/12h en dosis múltiples). Para ello, se administraron diferentes fármacos cuyo metabolismo es específico de una determinada isoenzima (midazolam -3A4, cafeína -1A2, clorzoxazona -2E1, debrisoquina -2D6, flurbiprofeno -2C9 y UGT, mefenitoína -2C19) , antes y justo después de la administración de 695634. Se observó que 695634 inhibe diversos isoenzimas hepáticos y podría aumentar las concentraciones de aquellos fármacos que se metabolizan a través de los isoenzimas 1A2, 2C19, 2D6, 3A4 y UGT. Estos fármacos podrían requerir ajuste de dosis. Persky AM, Moore KHP, Kim YH, Symonds W, Denning J, Frye RF. Effect of 695634, a Next Generation NNRTI, on Cytochrome P450 (CYP) Probe Substrates [abstract A-461]. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., October 30-November 2, 2004.

Añadir el documento a tu blog o sitio web

similar:

Otros estudios icon2. ensayos clínicos y otros estudios

Otros estudios icon1. ensayos clínicos y otros estudios

Otros estudios icon1. ensayos clínicos y otros estudios

Otros estudios icon1. ensayos clínicos y otros estudios

Otros estudios icon1. ensayos clínicos y otros estudios

Otros estudios icon30829 " asociacion civil centro de estudios legales y sociales (cels)...

Otros estudios icon30829 " asociacion civil centro de estudios legales y sociales (cels)...

Otros estudios iconRoldáN, zoila teresa y otros s/ centro médico neuropsiquiátrico s....

Otros estudios icon“harguindeguy, albano eduardo y otros s/inf. Art. 151 Y otros del c. Penal”

Otros estudios iconAutos: “expte nº 97/09 faríAS, oscar omar y otros s. D. Asociación...






© 2015
contactos
m.exam-10.com