Transcriben: Juan Alfonso Corea y Marisela Ivankovich






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07 Mayo del 2009

Química Medicinal II

Transcriben: Juan Alfonso Corea y Marisela Ivankovich
QUINOLONAS II PARTE.
NOTA: Les recomiendo guiarse con las diapositivas, al principio el Dr se adelantaba y devolvía en la presentación, inicia aproximadamente en la número 7.
Relaciones actividad-estrucruta (SAR)
Inhibe la actividad enzimática de la enzima, es una interacción entre los tetrámeros y dímeros de la quinolona con las bases nitrogenadas libres, ocurre en el ADN. Es bastante específica por la ADN girasa de topoisomerasa IV, pero no es selectiva, puede trabajar sobre la topoisomerasa I y la topoisomerasa II humana; para un niño que está en crecimiento su actividad de crecimiento celular como las del cartílago, tejido conectivo, tendones es alta. La quinolona afecta el crecimiento; un niño que toma quinolona hay que observarlo bien, por lo general no se da en menores de 15 años.
El sustituyente en C2 debe ser pequeño para que la alineación del COOH se dé en el plano de la quinolona. La planaridad es importante para lograr forma los dímeros o tetrámeros entre las mismas moléculas de quinolona, todo se relaciona y se explica más adelante.


Si queremos que ocurra interacción, es necesario forma un enlace plano, pero si colocamos un R grande en C2 va a ser muy difícil que ocurran interacciones π e interacciones π-hidrofóbicas. Al ser bastante plana pueden superponerse (buscamos que sea plana, formar enlaces y generar dímeros o tetrámeros de quinolona).





Las interacciones π son más importantes en los anillos aromáticos.
El margen inferior es una zona lipofílica (rojo), es la zona de autoasociación, ocurren interacciones importantes de los dímeros y tetrámeros que le dan estabilidad.
La parte superior derecha es la parte polar (azul), acá se forman puentes de hidrógenos. Incluye a C3-C4.
VER IMAGEN SUPERPUESTAS: El R en N1 permite que haya interacciones hidrofóbicas entre los R que dan estabilidad, de igual forma los dobles enlaces conjugados en el carbonilo dan estabilidad π-π.
El carbonilo y el carboxilato (de las estructuras de quinolonas ya como dimeros o tetrámeros) permiten la interacción con las bases nitrogenadas libres para formar puentes de hidrógeno en las cadenas de ADN que fueron separadas por la ADN girasa
Un sustituyente básico en C7 sirve para orientar las moléculas de quinolona (aminas protonadas lineales, alguien que permita una alineación mejor, en la presentación viene un COOH, el doctor aclara que es un error), también podría aumentar la interacción con la enzima aunque no hay evidencia y solo es una suposición.
La actividad topoisomerasa de la ADN girasa, abre las cadenas para que ocurra el proceso de replicación del ADN, cuando esto pasa la quinolona como dímeros o tetrámeros ingresa y establece puentes de hidrógenos con las bases nitrogenadas libres.
El siguiente es un esquema burdo, es parte de una hebra del ADN (imagen de abajo). Lo que pasa es que llega un dímero de quinolona (el doctor indica que él puso un dímero para ejemplificar, también puede ser un tetrámero), interaccionan el carboxilato y el carboxilo con la base nitrogenada. ¿Dónde? Para el caso de la adenina puede ser el -carboxilo- COOH con el =N; y NH2 con el -carboxilato- =O. Recordar como representar la interacción de puentes de hidrógeno con líneas punteadas. En este caso lo más fácil seria darle vuelta a la molécula de quinolona y de esa forma no quedan cruzados los enlaces (si trazan los enlaces se dan cuenta que quedan en cruz, a eso se refiere el doctor). Octavio aclara que no necesariamente tienen que estar hidrógenos con otra molécula como N ú O, ya que son interacciones de puente de hidrógeno, no forman enlaces. Son los electrones los que interaccionan.
Bases nitrogenadas: adenina, guanina, citosina, timina, uracilo.

OJO: Donde está la línea naranja, en la unión del grupo fosfato es donde rompe la girasa (leer más adelante)


Mecanismo de Acción de la Quinolona.
Se explica mediante el Modelo de interacción cooperativa para la inhibición de la Girasa.
El doctor indica que esta discutido el nombre del modelo ya que no hay una inhibición de la girasa, es una inhibición de la actividad enzimática.
La girasa al cortar dos hebras en puntos distintos, en ambas cadenas separadas por cuatro bases, provoca la apertura de DNA. Al haber esa apertura se proporciona la oportunidad de que ocurra la interacción de un tretrámero ó dimero de quinolonas con las bases no apareadas de DNA en ambas cadenas.
¿Con cuantas bases nitrogenadas se va a encontrar la quinolona al ingresar a la hebra de DNA? CON CUATRO. Esta especificidad de que sean solo cuatro permite explicar el mecanismo de acción de las quinolonas. Son cuatro bases a cada lado de la cadena. La quinolona interacciona con cuatro bases porque la DNA girasa deja libre esas cuatro bases a cada lado al romper la cadena.
La ADN girasa rompe en el grupo FOSFATO, no son los puentes de hidrógeno, esto lo hace hasta después. Una vez que rompe los enlaces de hidrogeno es cuando la quinolona (tetrámero o dímero) puede interaccionar con estos enlaces. Va rompiendo cada cuatro bases nitrogenadas.
Recopilando: La ADN girasa tiene actividad de topoisomerasa, además de otras funciones enzimáticas. La topoisomerasa IV que está principalmente en gram positivos tiene actividad de isomerasa y se encarga de abrir las cadenas. Al unirse la quinolona no puede seguir abriendo las cadenas de ADN, se inhibe la actividad enzimática. En la bacteria esta la ADN girasa y la topoisomerasa IV. En los humanos está la topoisomerasa I y la topoisomerasa II.
Resistencia y Toxicidad selectiva.
La resistencia ocurre principalmente por el transporte activo hacia afuera de la bacteria y una menor sensibilidad de las enzimas (más común). Es decir, para el primer caso la quinolona entra y la bacteria la bota, hace algún flujo o canal de expulsión, por un mecanismo de bomba; es lógico pensar que posiblemente sea por un canal iónico. El segundo caso el doctor no lo entiende bien, ya que para él la quinolona al no trabajar sobre la enzima no la puede desensibilizar, recordemos que para él trabaja sobre la actividad de la enzima, dice que no le hagamos mucho caso… no sabe porque lo reporta la literatura, no sabe porque está en el Foyer, dice que es mejor no pensar en eso… Iris Tatiana expone sus hipótesis sobre el asunto pero no las entiendo...comentario personal: me pareció estar de nuevo con el Dr Alonso.
La toxicidad está relacionada por la enzima análoga humana topoisomerasa II y la ADN girasa de la bacteria, pero se sabe que a dosis normales las quinolonas no se unen tan fuertemente a la topoisomerasa II. No se usan en tratamiento crónico, máximo 7 días. Si se utilizan dosis seguidas debe darse un tiempo de 1-2 meses para disminuir sus concentraciones en sangre. Un niño tiene un metabolismo mayor, está en crecimiento por ello tiene un mayor número de topoisomerasas trabajando.


Generaciones.

Vamos a ver algunos puntos de las estructuras, lo más importante es lo anterior donde hablamos del SAR de las quinolonas. El criterio de generación va depender de:


  1. Espectro antibacteriano.

  2. Actividad de cada compuesto.

  3. Actividad contra el agente patógeno.


La clasificación de quinolonas no las encuentra en el texto, es tomado de un Dr que antes dio en la facultad, el Dr Gerardo Mora quien las clasificó según los criterios anteriores.
PRIMERA GENERACIÓN:
Ácido nalidíxico (primera quinolona).

Ácido Oxolínico.

Cinoxacina.
En términos generales se utilizan para bacterias gram negativos en infecciones genitourinarias.
El fármacoforo es el mismo, el anillo de quinolona. La diferencia en algunos casos es el anillo de piridina, ya no es un aromático, pero eso no le impide formar enlaces π- π. Todos tienen zona lipofílica, pueden formar puentes de hidrógeno, el carboxilato, el R pequeño que favorece las interacciones sin modificar la planaridad de la molecula; en la posición 2 no hay un sustituyente importante que pueda afectar la formación de puentes de hidrógenos. Noten que la Enoxacina va a tener interacciones más fuertes π- π entre sus moléculas, en comparación con los dímeros o tetrámeros que podría formar el ácido nalídixico. ¿Por qué? Por el FLUOR, hace que el anillo aromático esté más positivo y se forman interacciones π –π más fuertes. El flúor extrae electrones.




piridina


La estructura más conocidas es el ácido nalidíxico (primera quinolona), hay un tratamiento para dolor al orinar que se venden en farmacias que contienen ácido nalidíxico, es el Azo-Wintomylon® (lo busque en internet y además contiene clorhidrato de fenazopiridina). Ya está en desuso debido a su poca efectividad por la resistencia de la bacteria. En Costa Rica hay resistencia por este tratamiento.
Marisela consulta si este es el medicamento que tiñe la orina, el doctor dice que no sabe, el que tiñe la orina es la fenazopiridina….????? Supongo que el Dr no sabe que contiene fenazopiridina, en internet se reporta que Azo-Wintomylon® sí tiñe de rojo la orina.
SEGUNDA GENERACIÓN.
Ya son las famosas fluoroquinolonas, quinolonas con una molécula de flúor. Tienen un tiempo de vida mayor y por ello el número de toma es menor, por lo general para las de primera generación la toma es cuatro veces al día, para las de segunda es de dos veces al día. Vean el caso de la enoxacina que tiene un flúor podríamos pensar que es una fluoroquinolona, pero por su espectro antibacteriano y su poca actividad la catalogamos en la categoría de primera generación.
Otras características:


  • Tienen una buena distribución a muchos tejidos y penetración a células humanas: útiles en patógenos intracelulares. La estructura de una quinolona es muy hidrofóbica, por ello pasa fácilmente las membranas.




  • Se mantiene actividad contra bacilos gram negativos y una actividad adicional menor contra bacilos gram negativos no entérico y estafilococos. Vean que venimos al revés, las de primera generación tienen actividad sobre gran negativos y las infecciones urinarias, las de segunda generación tienen actividad sobre gram negativos, infecciones urinarias y también un poco de actividad en gram positivos como Estafilococcus aureus.




  • Actividad marginal (es decir, poca actividad) contra estreptococos (como Estreptococcus pyogenes) y anaerobios.




  • El único ejemplo de esta generación que vimos es el Ciprofloxacino, Ciproxina®. La Enoxacina podría ser de segunda pero la vimos como de primera, el mejor ejemplo de segunda generación es la Ciproxina®.


TERCERA GENERACIÓN.


  • Mantienen muchas propiedades favorables de la segunda generación.




  • Algunos con tiempos de vida media largos: una vez al día (moxifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina). ¿Cuál es el nombre que se encuentra en la farmacia para levofloxacina? Elequine®, lo encontramos intravenoso y oral. Avelox® es moxifloxacina. Estas son de las quinolonas más caras en el país.




  • Esplorfloxacina presenta mayor actividad contra cocos gram negativos y anaerobios. La esplorfloxacina se usa en sinusitis, ya que se concentra bien en los senos paranasales.




  • La tercera generación sirve más para gram positivos y anaerobios, sobre todo para infecciones del tracto respiratorio superior y bajo.




  • Se están estudiando por actividad aumentada contra topoisomerasa II de los mamíferos, por lo tanto sus efectos secundarios son más fuertes.




  • Los de tercera generación son los más activos, porque forman interacciones más fuertes, razones estructurales.


A continuación vemos las estructuras.

NOTA: Es necesario reconocer el farmacóforo, y el auxofarmacóforo. Si el doctor coloca dos imágenes es necesario saber diferenciar cual es de cada generación. Tenemos que saber explicar las diferencias. CASO DE POSIBLE PREGUNTA ¿Cuál de las estructuras siguientes tiene interacciones más fuertes? Debemos explicar y dibujar los enlaces en las moléculas, si tiene un flúor colocar el vector de polaridad hacia el flúor, ya que deja más electropositiva la molécula, más positivo el anillo…Iris Tatiana consulta sobre la flecha de polaridad, ¿porque tiene una cruz en la cola?….el doctor explica que la cola indica donde queda más positivo; la densidad electrónica se dirige hacia la flecha y por lo tanto en la cola queda una zona más electropositiva (+ al final de la cola de positivo). También esperaría que indicáramos las tres características de cada generación relacionado con la estructura.
Incompatibilidades:


  • Las quinolonas quelan iones metálicos polivalentes: calcio, magnesio, aluminio y hierro. Forman complejos menos solubles por lo tanto pierden potencia. Se quelan los iones con el carbonilo y el carboxilato. Se forman enlaces de coordinación entre el metal, el carbonilo y el carboxilo, se vuelven menos solubles, puede que precipite, y no llega a sangre. No ocurre resistencia ya que no tendría actividad bacteriana.




  • Contraindicada la administración de antiácidos, hematínicos (por el hierro), complementos minerales y productos lácteos. Ejemplo no tomar con complejos vitamínicos.




  • Tomar una hora después de ingerir los alimentos ó una hora antes, mejor una hora después para que no genere molestias estómacales.


Efectos secundarios (GENERAL).


  • Acción proconvulsivante, sobretodo en epilépticos (1era y 2da generación mayormente). Por desplazamiento de GABA en el SNC. Hay un descontrol de la actividad eléctrica. ¿Dónde está el GABA en el cerebro?….La ciprofloxacina llega, desplaza al GABA, es importante saber que atraviesa barrera hematoencefálica (actúan a nivel de SNC). Un paciente epiléptico que esté controlado podría tomarlo, el problema es una persona que no sabe que es susceptible a sufrir de epilepsia.




  • Otros efectos sobre SNC (por el desplazamiento de GABA): alucinaciones, insomnio, molestias visuales.




  • Diarrea, anorexia, vómito, dolor abdominal. Sobre todo por efecto local, cambia el ambiente bacteriano cuando llega el antibiótico.




  • Fotosensibilidad (1era y 2da generación). Utilizadas para afecciones en piel, se concentran bien ahí.




  • Las generaciones más recientes son las mejores toleradas.




  • Están asociadas con la erosión de las articulaciones en animales jóvenes:


Precaución: no usar antes de la pubertad (mujeres y hombres en edad fértil). Para efectos prácticos antes de los 15 años no se utiliza.

Potencialmente dañinas en el primer trimestre del embarazo por el riesgo de acidosis metabólica y anemia hemolítica.


  • Coadministración con teofilina potencia su acción por inhibición de CYP1A3; es donde se metabolizan las quinolonas a nivel hepático.




  • Algunos compuestos han sido retirados por el margen de seguridad reducida:


Temafloxacina (hemólisis, falla renal, trombocitopenia).

Trovafloxacina (severo daño hepático).

Grepafloxacina (cardiotoxicidad, aumento del intervalo QTc, esto está relacionado con canales de calcio a nivel del tejido cardíaco…los llamados canales rápidos de potasio; las quinolonas se unen a este canal y lo mantienen abierto durante más tiempo, él primero dijo de calcio y luego de potasio¿¿¿¿??????

Aplicaciones terapéuticas.


  • Infecciones de TU:

Acido nalidíxo y cinoxacina, no obstante, fluoroquinolonas tienen mejor espectro.


  • Prostatitis.

Fluoroquinolonas por 4-6 semanas efectivo en pacientes que no responden a TMP-SMX.


  • ETS: N. gonorrhoeae, C. trochomatis, H. ducreyii.




  • Infecciones gastrointestinales y abdominales (diarrea del viajero, shigelosis, cólera).




  • Infecciones del Tracto Respiratorio.


Mayor limitación de la 2da generación (ciprofloxacino y ofloxacina) es pobre su actividad contra Str. Pneumoniae y anaerobios.

La tercera generación (levofloxacina y maxifloxacina) tienen buena actividad.


  • Mycobacterim avium, relacionado con la tuberculosis, es el agente que causa tuberculosis.




  • Infecciones óseas, articulación y tejidos blandos.




  • Osteomielitis (S. aureus y G-).




  • Infecciones Tracto Urinario.




  • Infecciones pie diabéticos (en asociación con un agente anaerobio).




  • Hay fallas por resistencia de S. aureus. P. aeruginosa y Serratia marcescens.

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