Informe Preliminar para la Comisión de Farmacia y Terapéutica






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fecha de publicación10.06.2015
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OLANZAPINA (INTRAMUSCULAR)
Informe Preliminar para la Comisión de Farmacia y Terapéutica.

junio 2004




SOLICITUD:


Dr. Salvá (servicio de Psiquiatría, febrero de 2004).
Se trata de la solicitud de incorporar una nueva presentación para la administración intramuscular de un fármaco ya aprobado y disponible por vía oral en el vademecum del HUSD. Este informe se limitará a analizar la información disponible para el uso de la olanzapina por dicha vía de administración.
Autores: F. Campoamor

Revisores: Mar Crespí

Pendiente de revisión : F. Cañellas, F. Puigventós


AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.


Zyprexa 10 mg/vial 1 inyectable 2 mL (I.M.), código de especialidad: 938522, grupo terapéutico N05AH (Antipsicóticos: diacepinas, oxacepinas y tiacepinas); PVP 6,02 euros. Eli Lilly Netherland BV.


AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


Indicaciones autorizadas en España (vía IM):
«Control rápido de la agitación y los comportamientos alterados en pacientes con esquizofrenia cuando no es adecuado el tratamiento oral. Tan pronto como sea posible se debe interrumpir el tratamiento con inyectable, iniciándose el tratamiento con olanzapina por vía oral.»

Mecanismo de acción



Antipsicótico “atípico” antagonista 5-HT2 y D1/D2. También presenta afinidad por receptores muscarínicos, alfa1-adrenérgicos y H1.
Afinidad de los antipsicóticos atípicos por diferentes receptores2.




antagonismo

D2

5-HT2A

*

muscarínico

-1

H1

Clozapina

0,47

39

1,29

11

15

32

Risperidona

27

660

1,17

0,0029

37

30

Olanzapina

5,1

67

1,15

2,8

2,3

1150

Quetiapina

0,13

3,2

1,23

0,071

12

5,2

Ziprasidona

39

810

1,15

0,041

38

22

* razón entre el log de la afinidad por 5-HT2A y el log para D2.
Posología (IM) 1
Adultos: 10 mg iniciales (o 5 mg, según el estado clínico). Si precisa, se puede administrar una segunda dosis de 5-10 mg, 2 horas después de la primera. La dosis máxima diaria de olanzapina (por toda vía) es de 20 mg, administrada en no más de 3 inyecciones en cada periodo de 24 horas.

Mayores de 60 años: se recomiendan dosis (inicial y posteriores) de 2,5-5 mg, siendo las otras advertencias iguales que para adultos.

Disfunción renal y/o hepática: dosis de 5 mg.

Farmacocinética1



Tras una dosis IM de 5 mg, la Cmax es 5 veces mayor y mucho más precoz (15-45’ frente a 5-8 h) que igual dosis por vía oral. La vida media de eliminación fue de 38,6 h, acortándose en fumadores a 30,4 h. El perfil metabólico es igual al de olanzapina oral.



EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


El uso de antipsicóticos parenterales de acción rápida se encuentra dirigido al control agudo de un cuadro de agitación o al inicio del tratamiento intrahospitalario en pacientes con sintomatología florida. Con olanzapina i.m. existen ensayos comparativos en agitación debida a esquizofrenia3,4, manía bipolar6 y demencia7. Por motivos éticos, sorprende la presencia de un grupo placebo en todos los ensayos en pacientes agitados que se han realizado con olanzapina i.m.

Ensayos clínicos en agitación esquizofrénica



En un primer estudio3, 270 esquizofrénicos con agitación aguda fueron randomizados a recibir placebo, haloperidol (7,5 mg i.m.) o uno de 4 niveles de dosis de olanzapina i.m. (2,5, 5, 7,5 o 10 mg). A las 2 y a las 4 horas, la dosis podía repetirse según la situación clínica. La eficacia se valoró a la media, 2 y 24 horas tras la primera dosis, mediante el componente de agitación de la escala PANSS (PANSS-EC: positive and negative symptom scale –excited component).





placebo

haloperidol

7,5 mg

olanzapina


2,5 mg

5 mg

7,5 mg

10 mg

PANSS-EC (2h)

 2,9

 7,5

 5,5

 8,1

 8,7

 9,4


Se definió la respuesta al tratamiento como la reducción de al menos un 40% en la PANSS-EC. Con olanzapina se observó un efecto dosis-respuesta en el porcentaje de pacientes considerados respondedores: 50% respondieron a 2,5 mg, 80% a 10 mg. Para cualquier dosis, olanzapina resultó superior al placebo (20% de respuestas), pero no al haloperidol (60%). No hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que requirieron al menos una segunda dosis de olanzapina o haloperidol (23,9 y 25%, respectivamente) 3.
En un segundo ensayo4, similar al anterior en cuanto a diseño y valoración de la respuesta, 311 esquizofrénicos con agitación fueron randomizados a recibir por vía i.m. olanzapina 10 mg, haloperidol 7,5 mg o placebo. Sorprendentemente, el 50% de los randomizados a placebo respondieron a la primera dosis.
Este ensayo se diseñó con el objetivo de demostrar la ‘no inferioridad’ de olanzapina frente a haloperidol, definida como una diferencia entre grupos menor del 40% en la escala PANSS-EC a las dos horas de la primera dosis. Como el resultado con haloperidol fue 7,6, una diferencia no mayor de 3,0 (= 7,6 x 0,4) indicaría la no-inferioridad de olanzapina. La diferencia entre ambos fármacos fue de 0,1, a la que corresponde un límite inferior del IC97,5% de una cola de 1,2, valor inferior a –3,0. Aunque se ha sugerido que un límite del 20% sería más adecuado5, el resultado seguiría apoyando la no-inferioridad (7,6 x 0,2 = 1,5).
Ninguna de las variables empleadas encontró diferencias significativas entre los antipsicóticos, ambos de los cuales fueron superiores a placebo.





t (h)

placebo


haloperidol

7,5 mg

olanzapina 10 mg

PANSS-EC

2

 3,6

 7,6

 7,7

24

 3,1

 6,7

 6,5

ABS (2h)

2

 4,8

 8,2

 8,3

24

 3,7

 6,6

 6,4

ACES

2

0,6

1,5

1,6

24

0,6

1,1

0,8

% respuestas

2

33,3

69,0

73,3

% necesidad >1 dosis

24

50

28,6

23,7

Fase de tratamiento oral (haloperidol vs olanzapina, ambos 5-20 mg/d)6

PANSS-EC (24h vs 96 h)

96




 0,6

 1,3

ABS: Agitated behaviour scale. ACES: Agitation-calmness evaluation scale.

Tras el tratamiento inicial intramuscular durante las primeras 24 horas, los pacientes fueron pasados a medicación oral (haloperidol u olanzapina, ambos 5 a 20 mg/día según necesidades) y seguidos durante 4 días. Durante ese intervalo, el efecto sobre la agitación se mantuvo con ambos antipsicóticos6.

Ensayos clínicos en manía bipolar



En el único ensayo publicado7, 201 pacientes diagnosticados de manía bipolar fueron randomizados a recibir entre 1 y 3 inyecciones de olanzapina (10 mg; segunda dosis de 10 mg si no había respuesta a las 2h; tercera dosis de 5 mg a las 4h si preciso), loracepam (2, 2 y 1 mg, respectivamente) o placebo (si no había respuesta a las 4h, se administraba olanzapina 10 mg).
A las 2h, olanzapina fue superior a loracepam a dosis baja y placebo. A las 24 h, no se apreciaron diferencias entre ambos tratamientos activos y los dos fueron superiores a placebo.

Ensayos clínicos en demencia



Sólo se encuentra disponible un ensayo en cuadros de agitación en pacientes demenciados, en el que 206 sujetos fueron tratados con olanzapina 2,5 o 5mg, loracepam 1 mg o placebo. A las 2h, todos los grupos con tratamiento activo mostraron ser superiores a placebo en las escalas PANSS-EC y ACES. A las 24h, el resultado del PANSS-EC seguía siendo mejor en los pacientes tratados con cualquiera de las dos dosis de olanzapina, pero no con loracepam8.

Comparaciones con otros antipsicóticos atípicos



No se han publicado ensayos clínicos comparativos frente a ninguno de los otros antipsicóticos atípicos con presentaciones parenterales de efecto rápido: ziprasidona (disponible en España) y risperidona (en nuestro mercado sólo existe una forma depot).


EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.



Alteraciones extrapiramidales
En el ensayo comparativo frente a haloperidol4, la incidencia de alteraciones del movimiento ha sido menor con olanzapina que con una dosis relativamente elevada de haloperidol (7,5 mg).





Distonía

(%)

Sdr. extrapiramidal

(%)

Necesidad

anticolinérgicos (%)

Acatisia (en fase tto. oral) 6

olanzapina 10 mg

0

0,8

4,6

6,5

haloperidol 7,5 mg

7,1

5,6

20,6

18,5

diferencia absoluta

7,1

4,8

16

12

NNH

- 14,1

- 21

- 6,25

- 8,3


En los otros ensayos, la incidencia de extrapiramidalismos no resultó significativamente diferente entre olanzapina, loracepam y placebo, si bien en un ensayo el grupo con olanzapina precisó más frecuentemente de tratamiento anticolinérgico que el tratado con loracepam o placebo5,7.

Sedación



En el tratamiento agudo de la agitación, es preferible calmar al sujeto que sedarlo, lo que puyede interferir con su valoración diagnóstica. Una publicación9 analiza conjuntamente el grado de sedación en tres de los ensayos descritos anteriormente4,7,8, mediante la escala ACES (Agitation-calmness evaluation scale). La incidencia de sedación fue similar para olanzapina, haloperidol y loracepam.

Seguridad cardiovascular



El fabricante comunicó a la autoridad reguladora de EEUU (FDA) una revisión de los datos de seguridad cardiovascular obtenidos de 850 sujetos tratados con olanzapina i.m.10 El 7,5% de los sujetos presentaron bradicardia, que el fabricante atribuye al antagonismo de receptores -1. Sin embargo, ni la incidencia de bradicardia ni la de prolongación del intervalo QTc fueron significativamente mayores para olanzapina i.m. que para haloperidol por igual vía5,10. Olanzapina sí se asoció a una incidencia significativamente mayor de hipotensiones ortostáticas que haloperidol: 11,9 frente a 3,2% (p 0,006) (NNH 11,5). Con olanzapina se produjo un síncope en el 0,4% de los casos, mientras que con haloperidol o placebo no se registró ninguno5,10.


AREA ECONÓMICA.


Coste del tratamiento por dosis, comparado con el de otros antipsicóticos con presentaciones parenterales11:





dosis i.m.

euros

Haloperidol

5 mg

0,55

Olanzapina

10 mg

6,02

Zuclopentixol

50 mg

10,66

Ziprasidona

20 mg

23,93

No se han encontrado estudios que evalúen la relación coste-efectividad de olanzapina parenteral frente a otras alternativas.


AREA DE CONCLUSIONES.


Resumen de los aspectos más significativos. Lugar en terapéutica. Discusión y consideraciones. Condiciones de uso en el hospital:
La olanzapina es un antipsicótico atípico que ya se encuentra disponible en el vademecum del hospital. La presente solicitud se refiere a la incorporación de una presentación para administración intramuscular, con la intención de tratar cuadros de agitación aguda de etiología diversa.
Los ensayos disponibles sugieren que olanzapina es tan pero no más eficaz que otras alternativas para el control de la agitación esquizofrénica (haloperidol) y de la manía bipolar o la agitación asociada al síndrome demencia (loracepam). Los datos disponibles en estas dos últimas indicaciones son limitados (un ensayo en cada una).
En cuanto a su seguridad, el uso de olanzapina en vez de 7,5 mg de haloperidol permitiría evitar, por cada 100 pacientes, 7 distonías agudas, 5 síndromes extrapiramidales y 16 tratamientos anticolinérgicos, a expensas de casi 9 hipotensiones ortostáticas y del riesgo de síncope (0,4%). Es interesante destacar que la transición de olanzapina i.m. a tratamiento por vía oral se acompañó de menos casos de acatisia que los observados tras igual cambio con haloperidol (NNH – 8,3). Sin embargo, olanzapina i.m. se ha comparado frente a una dosis relativamente elevada del antipsicótico típico con mayor incidencia de extrapiramidalismos, desconociéndose cuál sería la diferencia de seguridad entre el uso de olanzapina 10 mg y haloperidol 5 mg.
No se han publicado ensayos clínicos comparativos frente a ninguno de los otros antipsicóticos atípicos con presentaciones parenterales de efecto rápido: ziprasidona y risperidona.
Aunque olanzapina es más cara que el haloperidol, no existen estudios que evalúen si la diferencia del perfil de complicaciones y de uso de anticolinérgicos compensan o no la diferencia de costes directos.
Conclusión:
En los escasos ensayos publicados, el uso intramuscular de olanzapina no ha demostrado ser superior al haloperidol en el tratamiento de la agitación aguda ni de otros síntomas positivos de la esquizofrenia. Si bien la incidencia de extrapiramidalismos es menor con olanzapina, su uso se acompaña de mayor riesgo de hipotensión ortostática.
Sin embargo, los fármacos atípicos se consideran hoy una opción de primera línea en el tratamiento de la esquizofrenia, por lo que resulta razonable disponer de la posibilidad de iniciar el tratamiento de un brote con la misma medicación que será empleada a largo plazo.
Por ello, se propone la incorporación de una nueva presentación de olanzapina (inyectable intramuscular) al vademecum del hospital, de forma provisional, hasta disponer de un protocolo para el control de episodios agudos de agitación en pacientes psicóticos.
Dicha incorporación no debe acompañarse de la retirada de ninguna opción ya disponible, ya que se introduce como alternativa para determinadas indicaciones y no como sustitución de los antipsicóticos típicos como haloperidol.
Así mismo se propone actualizar en colaboración con el Servicio de Psiquiatría, el protocolo de indicaciones de los antipsicóticos atípicos y del programa de intercambio terapéutico del HSD, en, donde se especificará el lugar de Olanzapina im en el tratamiento del paciente agudo.
Respecto al protocolo se propone disponer de :

-Protocolo antipsicóticos en pacientes agudos que ingresan en Servicio de Psiquiatría

-Protocolo antipsicóticos en pacientes que ingresan en otros servicios del hospital, incluyendo recomendaciones para demencias, y procesos agudos que se presentan en unidades hospitalización.

-Protocolo antipsicóticos con orientación a atención primaria

-Programa de intercambio terapéutico .
Indicaciones y servicios aprobados:
Servicio de psiquiatría, para el control de episodios agudos de agitación en pacientes psicóticos.


BIBLIOGRAFÍA.




  1. Ficha técnica. www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Zyprexa/064696es4.pdf (accedido 2-junio-2004, a través de http://sinaem.agemed.es).




  1. Richelson E. Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clinical effects. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 10):5-14.




  1. Breier A, Meehan K, Birkett M, et al. A double-blind, placebo-controlled dose-response comparison of intramuscular olanzapine and haloperidol in the treatment of acute agitation in schizofrenia. Arch Gen Psychiatry 2002;59:441-8.




  1. Wright P, Birkett M, David S, et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of intramuscular olanzapine and intramuscular haloperidol in the treatment of acute agitation in schizofrenia. Am J Psychiatry 2001;158:1149-51.




  1. Prescrire Rédaction. Olanzapine injectable: Pas de gain démontré dans l’agitation. Rev Prescrire 2004;24:98-100.




  1. Wright P, Meehan K, Birkett M, et al. A comparison of the efficacy and safety of olanzapine versus haloperidol during transition from intramuscular to oral therapy. Clin Ther 2003;25:1420-8.




  1. Meehan K, Zhang F, David S, et al. A double-blind, randomized comparison of the efficacy and safety of intramuscular injections of olanzapine, lorazepam, or placebo in treating acutely agitated patients diagnosed with bipolar mania. J Clin Psychopharmacol 2002;21:389-97.




  1. Meehan KM, Wang H, David SR, et al. Comparison of rapidly acting intramuscular olanzapìne, lorazepam, and placebo: a double-blind, randomized study in acutely agitated patients with dementia. Neuropsychopharmacol 2002;26:494-504.




  1. Battaglia J, Lindborg SR, Alaka K, Meehan K, Wright P. Calming versus sedative effects of intramuscular olanzapine in agitated patients. Am J Emerg Med 2003;21:192-8.




  1. Eli Lilly and company. Addendum briefing document for Zyprexaº intramuscular (olanzapine for injection): review of data pertinent to bradycardia. 19 January 2001. Accesible en: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3685b1_02_lilly.pdf




  1. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Base de Datos del Medicamento. http://www.portalfarma.com/home.nsf (accedido 2/06/2004).



Anexo:

Propuesta Servicio de Psiquiatría

Dr Joan Salvà. Febrero 2004
STOCK MEDICACIÓ PSIQUIÀTRICA ÀREA URGÈNCIES


FÀRMAC

DOSIS

VIA

EQUIVALÈNCIA


BZD VIDA ½ CURTA

DORMICUM

AMP. 15 MG

IM




BZD VIDA ½ MITJANA

ORFIDAL

COMP. 1 MG

VO




LORAMET

COMP. 2 MG

VO

Rohipnol, Stilnox

TRANKIMAZÍN


COMP. 1 MG

VO







BZD VIDA ½ LLARGA

RIVOTRIL

COMP. 2 MG

VO




GOTAS

VO




DIAZEPAM

COMP. 10 MG

VO

Tranxilium, dormodor

VALIUM AMP. 10 MG

IM

NEUROLÈPTICS SEDANTS

ETUMINA

COMP. 40 MG

VO




SINOGAN

COMP. 25 MG

VO

Largactil, tiaprizal, meleril

GOTAS

VO

AMPOLLAS 25 MG

IM

ANTIPSICÒTICS INCISIUS

HALOPERIDOL

AMPOLLAS 5 MG

IM




CLOPIXOL

ACUFASE

IM




ANTIPSICÒTICS ATÍPICS

ZYPREXA

10 MG

VO

Amisulpiride, ziprasidona, quetiapina

AMPOLLAS

IM

RISPERDAL

SOLUCIÓN

VO

3 MG

VO

ANTIDEPRESSIUS

SEROPRAM

20 MG

VO

Paroxetina,

Sertralina, fluoxetina, fluvoxamina

VANDRAL

75 MG RETARD

VO

ADT

ALTRES

AKINETÓN

RETARD 4 MG

VO

Artane

AMPOLLAS 5 MG

IM





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