Resumen El conocimiento específico de las características de cada producto biológico de toxina botulínica tipo a (Bonta) disponible en nuestro mercado, debido a sus diferentes propiedades farmacológicas y fisicoquímicas,






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CONOCIMIENTOS BASICOS SOBRE LA TOXINA BOTULINICA PARA UNA UTILIZACION TERAPEUTICA SEGURA


Resumen

El conocimiento específico de las características de cada producto biológico de toxina botulínica tipo A (BoNTA) disponible en nuestro mercado, debido a sus diferentes propiedades farmacológicas y fisicoquímicas, lo cual a su vez se refleja en las dosis, eficacia y perfil de seguridad, nos permiten una adecuada prescripción con el mínimo de eventos adversos y efectos secundarios posibles.

La BoNTA tiene indicaciones en múltiples condiciones clínicas, las cuales están autorizadas por organizaciones de control mundial como la Food Drugs Administration - FDA en USA, la agencia Europea de Medicamentos -EMA en Europa y el INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos) en Colombia.

Es importante entender que las diferentes formulaciones de BoNTA, son productos terapéuticos distintos , no intercambiables ni bioequivalentes entre sí, por lo tanto la formulación es individualizada y adaptada para las necesidades de cada paciente, según su condición clínica, además de la experiencia en la aplicación por el médico tratante.

Palabras clave: Biológicos, Toxina botulínica tipo A, margen de seguridad, margen terapéutico, migración.
Summary

The specific knowledgement of each botulinum toxin type A (BoNTA) available in our chain of drug suppliers due to its differences in pharmacologic and physiochemical properties are reflected on the dosing recommendations and the efficacy and safety profile, allow us an adequate prescription with a minimum of possible adverse events and side effects.

The BoNTA has indications in several clinical conditions which are authorized by worldwide organizations such as the Food Drugs Administration (FDA in the US), the European Medicine Agency (EMA in Europe) and INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos) in Colombia.

It is crucial to understand that the different preparations of BoNTA are distinct therapeutic products, non-interchangeable, and non-bioequivalent among them. For that reason the use of these products should be tailored to the individual patient’s needs according to their clinical conditions in addition to the physician’s experience and familiarity of use.

Keywords: biologicals, botulinum toxin type A, safety margin, therapeutic margin, migration.
Introducción

Cada etapa del proceso de elaboración de productos biológicos está regulado para la producción, métodos de aislamiento o purificación, ingredientes, análisis, envasado, temperaturas, métodos de despacho, entre otros. La dosis de muchos productos biológicos como es el caso de la toxina botulínica, interferones, algunas citoquinas y factores de crecimiento, hormonas, anticuerpos, factores de coagulación sanguínea y productos de la sangre, se proporcionan en unidades de actividad biológica. Una unidad de actividad biológica es la cantidad de un producto que produce una respuesta biológica. Sin embargo, incluso entre los productos biológicos similares, las unidades internacionales no pueden ser intercambiables, debido a diferencias en los organismos fuente, excipientes y otros aspectos del proceso de elaboración que influyen en la estabilidad, eficacia, antigenicidad y/o seguridad de los mismos1.

Las proteínas biológicas son complejos moleculares producidos y purificados de organismos vivos . La farmacología clínica de cada producto biológico es una función que depende de su método de fabricación, o sea de los pasos realizados en condiciones precisas, para cada laboratorio : estas diferencias en los procesos de fabricación, llevan a una preparación única de la misma proteína con potenciales terapéuticos diferentes2. Esas diferencias han aumentado la preocupación cada vez mayor , acerca de la manera y los medios de comparar los productos desarrollados por varias compañías para usos clínicos equivalentes3.

Los procesos tradicionales de técnicas comparativas son inadecuados cuando se comparan productos biológicos, y existe la necesidad de nuevas y sofisticadas técnicas de validación para los nuevos productos biológicos. Es por eso que cada nuevo producto requiere un exhaustivo proceso con estudios preclínicos y clínicos, por lo tanto no es posible usar el término de producto biológico genérico.

Uno de los últimos productos biológicos más usados en los últimos 25 años es la toxina botulínica (BoNT), un producto natural obtenido de bacilos gram positivos, de Clostridium botulinum. Actualmente se han desarrollado 7 serotipos diferentes de toxina botulínica designadas como A; B; C; D; E; F Y G 4; pero solo 2 serotipos se han desarrollado comercialmente la A y la B. Por sus características farmacológicas únicas y versatilidad inyectada localmente, la toxina botulínica, especialmente el serotipo A BoNTA ha sido desarrollada para múltiples indicaciones terapéuticas y cosméticas 5-6

En estados Unidos, la FDA solo aprobó BoNTA con BOTOX® y BOTOX® Cosmetic ®, Onabotulinum (Allergan , Inc., Irvine, CA, USA ), como indicación en el tratamiento del estrabismo, blefaroespasmo , distonía cervical , hiperhidrosis axilar y líneas glabelares7-8.

Otro producto de BoNTA, Dysport® Abobotulinum(Ipsen Ltd.; Slough , UK), fabricado en el Reino Unido y comercializado en Estados Unidos, aprobado para indicaciones similares al anterior; en cosmética se conoce como Reloxin; y como Dyslor en Uruguay y Chile9.

Otros productos de BoNTA, aparte de BOTOX® y Dysport®, disponibles en otros países son : BTX-A (Lanzhou Institute of Biological Product,Gansu, China), conocida como Prosigne(Brasil) y en nuestro país como Lantox ®. El Xeomin® , Incobotulinum, aprobado en Alemania en el año 2005 (Merz Pharmaceutical GmbH Frankfurt Germany), conocida como Xeomeen en México10-11

Para la toxina botulínica serotipo B se encuentran disponibles en Estados Unidos el Myoblock®, autorizado su uso en distonía cervical .

Con la gran variedad de productos de BoNTA disponibles en el mercado, es necesario el control riguroso de entidades médicas y gubernamentales además de entidades privadas , encargadas de determinar las propiedades intrínsecas de cada producto, sus diferencias y para que indicaciones están aprobadas en los distintos países donde se usa.

El resumen de características del producto disponible para cada marca, es un documento distribuido por la casa matriz que contiene información médica, farmacológica y clínica relevante del producto, esta información es aprovechada por cada organismo de control para informar disponer y difundir la información de cada producto. Esta información es relevante y fácil de entender, esto podría usarse fácilmente para comparar e interpretar bioequivalencias o biosimilitudes entre los productos, sin embargo debemos tener en cuenta que el proceso de fabricación les confiere unas características diferentes que se deben analizar en el momento de su prescripción, dosificación y aplicación, así como sus efectos secundarios y adversos.

Proceso de fabricación

La toxina botulínica tipo A es una proteína natural de 150 kDa, que está asociada a proteínas hemaglutininas y no hemaglutininas para formar complejos de tamaños variables de 300 , 500 y 900 kDa, Esos complejos de neurotoxina son aislados y purificados después de fermentación bacteriana , para obtener BoNTA libre (150 kDa). Tanto BOTOX® como Dysport®, se obtienen de una misma especie de Clostridium botulinum usando distintos métodos de obtención de la toxina purificada. Para la molécula de BOTOX® , se usa método de diálisis y algunos pasos de precipitación de ácidos para obtener un complejo mixto de albumina humana y cloruro de sodio con un peso 900 kDa.

Dysport® se obtiene de NCTC 2916 usando precipitación de ácidos en diferentes columnas cromatográficas que muestran complejos de BoNTA de diferentes tamaños, asociados a albumina humana y lactosa. Hambleton y cols12 describen que por el método de cromatografía , un lote de preparación de Dysport® puede presentar distintos tamaños de la molécula de toxina activa purificada con pesos moleculares > a 500 kDa y otros lotes con peso de 900 kDa, por lo tanto en un mismo lote de producto puede contener complejos de tamaño variable de 500 ó de 900 kDa, lo cual no es razón para reemplazar ese lote.

La potencia de BOTOX® y Dysport® es expresada en términos de unidades de actividad biológica, la cual corresponde a la mediana de la dosis letal inyectada intraperitoneal (IP -LD 50) en ratas. Para esto se utiliza con BOTOX® un buffer de solución salina sin proteínas ; mientras que para Dysport® se utiliza un buffer de fosfato en gelatina, esta diferencia en los vehículos de la inyección marca también diferencia en la potencia de los productos. Para Dysport® se analizó utilizando como diluyente el fosfato en gelatina comparado con solución Salina y dio como resultado una potencia en unidades de actividad de 481 y 191 LD50 U/vial, respectivamente. Comparando con el valor impreso en la etiqueta de este producto 500 (LD 50 U) /vial, esto indica una desestimación de la potencia de acuerdo al diluyente utilizado13, recordemos que en humanos la dilución del producto se hace en solución salina.

Reconociendo las limitaciones del IP-LD 50, First y colaboradores14 proponen diferentes métodos para determinar la potencia de la BoNTA de cada producto, uno de ellos es el test de abducción digital del ratón (Digit Abduction Scoring-DAS) que mide la debilidad muscular, producida por la inyección localizada de BoNTA unilateral en los músculos gastrocnemios , la debilidad se mide diariamente por varios días , los diferentes grados de abducción digital se miden en una escala de 5 puntos, siendo 0 normal y 4 la máxima reducción en la abducción digital y extensión de la pierna . Este test permite hacer una comparación directa de las diferentes formulas de BoNTA en su acción clínica, como son inicio de acción, pico de eficacia, duración de la acción y migración del sitio de la inyección , así como los efectos indeseables tanto sistémicos como locales . Para el DAS con una puntuación de 2 se calcula entonces la mediana de la dosis efectiva intramuscular (IM- ED 50)15.

Seguridad terapéutica

Según el estudio de Aoky y cols, el margen de seguridad se define como la relación entre la dosis letal y la efectividad (IM-LD50/IM-ED50) en la cual se compara la dosis intramuscular en que la difusión sistémica produce efectos adversos (LD50), con la dosis requerida para lograr la eficacia local (ED50). El resultante margen de seguridad de la dosis proporcional del BOTOX® fue de 15.1 mucho más alta que con Dysport® (6.1) y con Myobloc® (4.8). El rango de estos valores es comparable con el rango de potencia e indica la migración rápida del sitio de inyección que se presenta con el Myobloc®, responsable de los efectos sistémicos.

La relación de la dosis umbral “threshold dose TD”( dosis umbral es la más baja dosis que causa efecto muscular local, sin afectar músculos no objetivos de la aplicación) al IM-ED 50; es un índice que refleja la propensión de BoNTA para migrar a músculos no objetivo de la aplicación y se define como una relación entre la dosis terapéutica y la dosis en que aparecen los efectos indeseados referido también como margen de difusión16 .

El margen terapéutico intramuscular, compara la dosis umbral intramuscular (TD) que muestra la extensión de la toxina localizada reflejada por la atrofia muscular, con la dosis requerida para lograr la eficacia local (ED50). El resultante margen terapéutico de la dosis proporcional para BOTOX® fue de 6.8, para Dysport®1.5 y para Myobloc® 1.0 lo cual es comparable con el rango de potencia y con la rápida migración de los dos últimos productos del sitio de la inyección a los músculos vecinos. Sin embargo estos hallazgos preclínicos no se pueden asumir para la aplicación clínica, ya que pueden variar dependiendo del tamaño del músculo y del volumen de la inyección, además muestran que las formulaciones de toxina son distintas en términos de eficacia, de difusión local y sistémica y que las curvas dosis-respuesta no son paralelas indicando propiedades farmacológicas diferentes, por lo cual no deben ser intercambiables entre sí17.

Mecanismo de Acción

Todos los serotipos de toxina botulínica actúan a nivel de las terminales colinérgicas somáticas y autonómicas en la unión neuromuscular y también en las sinapsis pre y postganglionares; además en las áreas ricas de sinapsis en el hipocampo, cerebelo y células de Renshaw. Si la BoNT se introduce dentro de terminales nerviosas no colinérgicas, la liberación de muchos neurotransmisores puede bloquearse. La BoNT es transportada dentro de las terminales nerviosas por endocitosis, dentro del botón sináptico, el medio acido endosomal induce un cambio conformacional, permitiendo que se rompa el puente de disulfuro y la cadena ligera se libera dentro del citosol, el cual a su vez se fusiona con los receptores del complejo de proteínas-SNARE las cuales son tres y la afinidad de las BoNT varía según su tipo, las BoNTA y las BoNT tipo E se fusionan a la proteína asociada a sinaptosoma-SNAP-25, las BoNT tipo B, D, F y G se fusionan a la sinaptobrevina o proteína de membrana asociada a vesícula, y la BoNT tipo C se fusiona tanto al SNAP-25 como a la sintaxina18.Es así como por inhibición en la liberación de la acetilcolina de las vesículas sinápticas, la BoNTA reduce la contracción muscular, la secreción glandular y la señal aferente. El resultado funcional, sería una denervación muscular o glandular por BoNTA, conocido como quimiodenervación19. Este proceso es reversible mediante la reinstauración de la actividad vesicular en las terminales nerviosas originales y la placa neuromuscular recupera su función, el efecto clínico de la BoNT oscila entre 3 a 6 meses, tiempo necesario para una completa reinervación20.
Figura 1. Mecanismo de acción de la BoNT
f:\toxina botulinica\boton sinaptico.jpg
Eventos adversos

Los eventos adversos clínicos asociados al uso de BoNTA son:

Efectos locales y migración de la toxina a sitios vecinos del punto de aplicación, al obtener efecto indeseado en estructuras cercanas, en los músculos o estructuras adyacentes al sitio de la aplicación, por dosificación , migración o mala técnica de aplicación. Estos han sido estudiados por distintos investigadores; Borodic en modelos animales encontró como la inyección de BoNTA se esparcía de 30 a 45 mm de distancia de su inyección inicial. Se demostró que la denervación atraviesa la fascia y afecta los músculos adyacentes, esto demuestra que los efectos de la toxina son dosis dependiente21. La migración de BoNTA post inyección no solo depende de la dosis y el volumen, sino del producto en sí mismo, un alto grado de migración puede aumentar el potencial de eventos adversos en alguna variedad de indicaciones clínicas22. La dispersión de la toxina también se ha visto en humanos; Dutton observó y reporto en 6068 aplicaciones con BoNTA en pacientes con blefarospamo, la diplopía en 2.1 %, epifora 2.5% , la parálisis facial 9 % y la visión borrosa 0.2% 23. El evento adverso indeseado de mayor incidencia es la disfagia en un 22 %, cuando se aplica BoNTA para el tratamiento de distonía cervical24, por ejemplo, para Dysport® en Francia no se debe inyectar el esternocleidomastoideo en forma bilateral y la dosis inicial no debe exceder de 150 U, otros eventos reportados son debilidad en los músculos del cuello, disfonía y boca seca3 .

Sistémicos: que pueden presentarse por vía vascular o linfática ; con difusión a sitios distantes, con debilidad generalizada o inhibición glandular de sitios distantes a la aplicación25. En 2008 la toxina botulínica serotipos A y B recibió mala prensa por el reporte de la FDA de 180 casos adversos, por lo menos 87 personas fueron hospitalizadas , 16 fallecieron, 4 de ellos eran niños con espasticidad asociada a parálisis cerebral que presentaron dificultad respiratoria y posteriormente muerte después de haber sido inyectados con toxina botulínica serotipos A y B, los síntomas incluyeron disfagia , disfonía, debilidad generalizada y dificultad respiratoria 26. El botulismo es una rara parálisis y potencial enfermedad fatal producida por el Clostridium botulinum , cuando es iatrogénica se produce por la inyección de toxina botulínica27 se caracteriza por parálisis motora fláccida descendente y de nervios autonómicos, que inicia con compromiso de pares craneales , los síntomas iníciales pueden aparecer en un rango de 6 horas a 8 días28, la inyección local de toxina botulínica aun a dosis terapéuticas, pueden causar efectos en las uniones neuromusculares a distancia y en el sistema nervioso autónomo, el mecanismo puede ser por transporte axonal retrogrado vía neurona motora espinal o por vía circulatoria sanguínea o linfática 29.
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