Sindromes linfoproliferativos b primariamente leucémicos leucemia linfática crónica (llc)






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títuloSindromes linfoproliferativos b primariamente leucémicos leucemia linfática crónica (llc)
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Score de fosfatasa alcalina:

La fosfatasa alcalina leucocitaria (LAP) esta ausente o marcadamente reducida en

los neutrófilos de pacientes con LMC.

La LAP es un marcador de diferenciación terminal de neutrófilos. Para su cuantificación se realiza un score (en 100 neutrófilos) de 0 a 4+ sobre la base de la intensidad del precipitado azul en su citoplasma; se suman los valores de 100 celulas y se reporta la puntuación total.

Un score bajo: indica desarrollo de neutrófilos anormales, asociado con LMC, PNH.
Citogenética y Alteraciones Moleculares

Como se menciono en la introducción, la LMC es un trastorno clonal que generalmente se diagnostica con facilidad porque las celulas leucémicas de más del 95% de los pacientes presentan una anomalía citogenética distintiva, el cromosoma Ph.

Este cromosoma resulta de un desplazamiento reciproco entre los brazos largos

del cromosoma 9 y el 22 en todos los precursores hematopoyéticos. El desplazamiento o translocación produce la transferencia de la región ABL (Abelson) en el oncogén del cromosoma 9 a un área en el cromosoma 22 denominada BCR (región de rotura de conglomerados). Esto a su vez resulta en un gen fusionado BCR/ABL y en la producción de una proteína anormal con actividad tirosinquinasa que puede estar relacionada con la mielopoyesis desordenada que se encuentra en la LMC.

El seguimiento molecular de la enfermedad se realiza a través de la cuantificación de la expresión del transcripto de fusión BCR/ABL, por técnicas de PCR cuantitativa.

La cuantificación de BCR/ABL tiene además importancia pronostica y ayuda a tomar decisiones terapéuticas en el manejo de los pacientes con LMC.

Aunque las técnicas citogenéticas continúan siendo el gold standard para monitorear la respuesta al tratamiento de los pacientes con LMC Ph positiva, una vez alcanzada la respuesta citogenética completa (RCC), el único método que permite monitorear los niveles de enfermedad del paciente es el estudio molecular.

En la actualidad, con el tratamiento con inhibidores de tirosinquinasa, mas de un

80% de los pacientes alcanzan RCC, por lo tanto es necesario introducir estas

técnicas de análisis más sensibles, que permiten medir respuesta al tratamiento.

En los enfermos que alcanzan RCC, el nivel del transcrito BCR/ABL sigue disminuyendo con el tiempo, incluso en algunos casos hasta pasados tres anos de la obtención de la respuesta citogenética.

La respuesta molecular completa se define como la desaparición de la detección de BCR/ABL mediante PCR convencional o la disminución de 4,5 logaritmos mediante PCR cuantitativa.

La recaída molecular se define como el aumento del nivel de expresión del transcrito BCR/ABL de un logaritmo, comprobado en dos determinaciones consecutivas. Cuando esto ocurre, la probabilidad de recaída de la enfermedad es alta, y por ello deben considerarse señales de alarma sobre las posibles causas y, si es necesario, modificar el tratamiento del enfermo.
LMC en edad pediátrica

La LMC comprende menos de 5% de todas las leucemias de la niñez, y en el rango de edad pediátrica, se presenta principalmente en los adolescentes mayores.

El imatinib ha mostrado un índice alto de actividad en niños con LMC, que es comparable con el que se observa entre adultos.

El único tratamiento curativo que se conoce actualmente para la LMC es el trasplante de celulas madre hematopoyéticas autólogo. Informes publicados describen tasas de respuesta de 70 a 80% cuando se utiliza un donante familiar HLA compatible en el tratamiento de niños en la fase crónica temprana, con tasas de supervivencia mas bajas cuando se utilizan donantes HLA compatible no emparentados con.
LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA (LNC)

El interrogante que surge respecto de la LNC es si realmente es una enfermedad.

La clasificacion WHO la incluye en los desordenes mieloproliferativos, con la recomendación de que sea cuidadosamente excluida una enfermedad subyacente.

Si esta presente otra neoplasia, tal como un mieloma, el diagnostico de LNC solo

debería ser considerado, si se demuestra evidencia genética de neoplasia mieloide.

La LNC es un trastorno mieloproliferativo crónico poco común de etiología desconocida, que se caracteriza por una neutrofilia en SP (>25 × 109/L) y hepatoesplenomegalia. La MO es hipercelular. No hay displasia significativa en ningún linaje celular y la fibrosis de MO es poco común. Los estudios citogenéticos son normales en casi el 90% de los pacientes. En el 10% restante, las anomalías cariotípicas clonales, podrían incluir +8, +9, del(20q) y del(11q). No hay cromosoma Ph o gen de fusión BCR/ABL.

Leucocitosis en SP≥ 25 x 109/L

Neutrófilos y cayados >80%

Granulocitos inmaduros <10%

Mieloblastos <1%

Biopsia de MO hipercelular

Aumento de granulocitos neutrófilos

Mieloblastos <5%

Maduración neutrofílica normal
La LNC es un trastorno que evoluciona lentamente y la supervivencia de los pacientes es variable, oscilando entre seis meses y más de 20 anos.
POLICITEMIA VERA (PV)
Un poco de historia

La PV, TE y MFI son tres condiciones que comparten varias características, incluyendo hipercelularidad de MO, predisposición a la trombosis y hemorragia, y riesgo de transformación leucémica en el largo plazo.

La PV es una condición de “hipercelularidad persistente y excesiva acompañada por cianosis” que fue reconocida por primera vez por Vazquez en 1892. La MFP fue descripta casi al mismo tiempo y la TE reconocida en los 1930s.

Dameshek, en 1951, fue el primero en observar la considerable superposición de

características clínicas y de laboratorio en estas condiciones y propuso que, junto con la LMC y otros desordenes constituían un espectro de desordenes relacionados. Uso el término de “desordenes mieloproliferativos”.

En 1974, un experimento critico mostró que los progenitores eritroides de MO de

pacientes con PV eran capaces de crecer in vitro en ausencia de eritropoyetina (EPO).

Se determino que estas enfermedades se originan en un clon de stem cells

hematopoyéticas. Con el tiempo, se fueron encontrando otras claves del mecanismo responsable de los desordenes mieloproliferativos. Estas incluyen la asociación de varias neoplasias mieloides crónicas con tirosinquinasas activadas y el reconocimiento de pasos de señalización aumentada a través de Janus cinasas y traductores de señales y activadores de transcripción (JAK–STAT) y fosfatidil inositol 3-cinasa (PI3K) en celulas mieloides y eritroides.

El descubrimiento de la mutación JAK2V617F en PV, TE y MFP y de las mutaciones en el exón 12 en PV y de MPLW515L/K en MFP y TE, ha ocasionado tal impacto en el diagnostico de estas entidades que no solo se ha impuesto como prueba diagnostica esencial en la clínica cotidiana, sino que ha obligado a efectuar la revisión de los criterios diagnósticos de la WHO vigentes desde 2001 y ha llevado, en 2007, al grupo de expertos en estas enfermedades, a publicar una nueva propuesta para las tres NMP Ph negativas clásicas.

.

Criterios para PV

Requiere la presencia de los 2 criterios mayores y uno de los criterios menores, o la

presencia del primer criterio mayor junto con 2 criterios menores.

Criterio Mayor

1- Hb >18.5g/dl en varones, > 16.5 g/dl en mujeres u otra evidencia de aumento de

la masa de celulas rojas*

2- Presencia de JAK2 V617F u otra mutación tal como la mutación del exón 12 de

JAK2

Criterio Menor

1- Biopsia de MO mostrando hipercelularidad para la edad con crecimiento de los 3

linajes (panmielosis) con prominente proliferación eritroide, granulocítica y

megacariocítica

2- Nivel de eritropoyetina sérica inferior al rango de referencia

3- Formación de colonias eritroides endógenas in Vitro
*Hb o hematocrito en el percentil 99 del rango de referencia o Hb 17 g/dL en varones, 15 g/dl en mujeres si esta asociado con un aumento sostenido de al menos 2 g/dL del valor basal de una persona que no pueda ser atribuido a corrección por deficiencia de Fe o masa de GR 25% sobre el valor normal.
El estudio de la mutación JAK2 V617F ha tenido un gran impacto en la aproximación diagnostica a las NMP, en especial a la PV. JAK2 2V617F se ha convertido en el primer marcador biológico pronóstico

independiente, junto a los factores pronósticos convencionales, para PV, TE y MFP.
Los siguientes hallazgos confirmatorios ya no se requieren para emitir un diagnostico:

· Saturación de oxigeno con gasometría arterial venosa >92%.

· Esplenomegalia.

· Trombocitosis (>400.000 plaquetas/mm3).

· Leucocitosis (>12.000/mm3).

· Fosfatasa alcalina leucocitaria (>100 unidades en ausencia de fiebre o infección).
Algunos signos y síntomas de la PV:

• Dolor de cabeza, sudoración exagerada, zumbido en los oídos, trastornos visuales, como visión borrosa o áreas ciegas, mareos o vértigo.

• En algunos pacientes aparece picazón en la piel, especialmente después de

baños o duchas tibias.

• Puede aparecer un aspecto rojizo o violáceo de la piel, especialmente en las

palmas, los lóbulos de la oreja, la nariz y las mejillas. Algunos pacientes tal vez experimenten una sensación de ardor en los pies.

• Las ulceras pépticas se pueden asociar con la PV y pueden tener como resultado hemorragias gastrointestinales

• Esplenomegalia.

• La angina de pecho o insuficiencia cardiaca congestiva pueden ser efectos

nocivos de la sangre viscosa y la elevación de plaquetas puede causar trombos.

• La gota puede aparecer o empeorar.

• Hemorragias o hematomas, generalmente leves, ocurren en aproximadamente

el 25% de los pacientes con PV.
MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA PRIMARIA (MFP)
Sinónimos: metaplasia mieloide agnogénica, mieloesclerosis con metaplasma mieloide, mielosis crónica granulocítica-megacariocítica)

La MFP es una proliferación clonal de una célula madre hematopoyética pluripotencial, en la que la fibrosis y la reacción del estroma constituyen fenómenos reactivos a la liberación de citoquinas, fundamentalmente por los megacariocitos, los monocitos y las celulas endoteliales.

Esta enfermedad afecta fundamentalmente a personas de edad avanzada, si bien

también hay pacientes jóvenes.

Esta caracterizada por panmielopatia con maduración intacta, fibrosis medular progresiva, hematopoyesis extramedular en bazo, hígado y nódulos linfáticos, y marcada esplenomegalia (hasta 4 Kg.). También anemia, otras citopenias, síntomas “B” (fiebre, perdida de peso >10%, sudoración nocturna), gota, infecciones, episodios tromboticos, sangrado.
La MFP se caracteriza por fibrosis de la MO, hemopoyesis extramedular con

esplenomegalia, anemia con dacriocitosis y síndrome leucoeritroblástico.
La MFP es heterogénea en su presentación y evolución, oscilando su espectro clínico desde pacientes asintomáticos al diagnostico hasta otros con sintomatología constitucional o síntomas derivados de la esplenomegalia y la anemia.
Cambios en MO

Presencia de proliferación megacariocítica con atipía (megacariocitos pequeños a

grandes con relación núcleo/citoplasma aberrante y núcleos hipercromáticos, con

mamelón, o irregularmente plegados y agrupamiento denso), generalmente esta

acompañada de fibrosis de colágeno o reticulina o, en ausencia de fibrosis

significativa, los cambios en megacariocitos deben estar acompañados por

aumento en la celularidad medular caracterizada por proliferación granulocítica y

frecuentemente disminución de la eritropoyesis.
EN SANGRE PERIFÉRICA DACRICITOS!!!

TROMBOCITEMIA ESENCIAL (ET)
Algunos investigadores argumentan que los pacientes con figuras clínicas y

morfológicas de TE pueden tener recuentos de plaquetas que exceden el rango normal, pero que no alcanzan el umbral diagnostico requerido. En la ultima revisión de criterios para el diagnostico de TE ha sido, por esto, bajado de 600 109/l a 450 109/l.

Cabe destacar, además de lo referido previamente, que en presencia de marcador

clonal JAK2V617F, MPLW515L/K, u otros, la presencia de trombocitosis reactiva asociada no excluyen el diagnostico de TE si se cumplen los tres criterios mayores que se describen en la tabla 5.


Cuando se mencionan cambios en MO compatibles con TE refieren a una biopsia de MO que muestra proliferación principalmente del linaje megacariocítico con numero aumentado de megacariocitos grandes, maduros; sin aumento significativo o desviación a la izquierda en la granulopoyesis neutrófila o de la eritropoyesis.

Es importante destacar que la mutación JAK2V617F, aunque muy característica, no es especifica de las NMP Ph negativas clásicas, ya que se puede detectar también en otras patologías mieloides: en el 50% de las anemias refractarias con sideroblastos en anillo y trombocitosis (ARSA-T), en el 20% de los SMD atípicos y en el 3% de los SMD o LMA de novo. De modo que, ante la sospecha de TE, la detección de la mutación JAK2V617F no descartaría un SMD o MFP si bien conviene resaltar que no se detecta en patología tumoral no mieloide ni en LMC. plaquetaria disminuida.
Leucemia Eosinofílica Crónica (LEC) y Síndrome Hipereosinofílico(SHE)
La decisión de incluir LEC y SHE juntos no significa que la WHO considere que todos los casos de SHE sean enfermedades mieloproliferativas clonales. Mas bien señala el problema de que en la práctica es virtualmente imposible distinguir entre eosinofilia clonal y eosinofilia secundaria a producción anormal de citosina para la cual no se reconocen bases etiológicas.

El diagnostico de LEC o SHE puede ser hecho solo tras la exclusión de un número

de enfermedades infecciosas, inflamatorias y neoplásicas con asociación conocida a eosinofilia (incluyendo LMC, LMA con inv(16), otros desordenes mieloproliferativos crónicos, linfoma de célula T, linfoma Hodgkin, y otros).

Entonces, si no hay evidencia de clonalidad, se prefiere establecer el diagnóstico

de SHE, mientras que el hallazgo de una anormalidad clonal mieloide soportaría el diagnostico de LEC.
Características

• exclusión de causas reactivas, infecciosas y neoplásicas

• Eosinofilia persistente >1.5 x 109/L en SP

• Aumento de eosinófilos en MO

• Mieloblastos <20% en SP o MO
Los casos de Neoplasia Mieloide con Eosinofilia que carecen de reordenamientos

del PDGFRA, PDGFRB, o FGFR1 deberían ser clasificados como “LEC sin otras especificaciones”, si se cumplen los siguientes criterios:

_ recuento de eosinófilos ≥ 1.5 109/l,

_ blastos < 20% en SP y MO,

_ ausencia de BCR-ABL1, inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22), y

_ ausencia de evidencia de otra NMP o SMD/NMP,

pero hay:

_ una anormalidad clonal, citogenética relacionada mieloide

_ anormalidad genética molecular,

_ blastos >2 % en SP o 5% en MO.
Los casos con eosinofilia que carecen de evidencia de clonalidad pueden ser diagnosticados como “SHE idiopático” tras descartar todas las causas de eosinofilia reactiva.


LMC – SP – FASE CRÓNICA LMC – MO – FASE CRÓNICA



LMC – MO – FASE ACELERADA LMC –MO – CRISIS BLÁSTICA
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