Resumen Introducción y objetivos
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Título Complicaciones arrítmicas del consumo de cocaína Autores María Teresa Politi1, Luciano Fallabrino1, Diego Abella1, Ernesto Cortínez1, Diego Crippa1, Matías Failo1,2. 1 Residencia de Cardiología. Sanatorio de la Trinidad - Mitre. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina. 2 Jefe de Residentes. Sanatorio de la Trinidad - Mitre. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina. Correspondencia Dr. Matías Failo. Sanatorio de la Trinidad - Mitre. Bartolomé Mitre 2553, Torre Mitre, 4to piso. Sector Unidad Coronaria. Cuidad Autónoma de Buenos Aires. C1039AAO. Teléfono: (54 011) 4954-7070 (int 256). E-mail: matifailo@yahoo.com.ar. Resumen Introducción y objetivos: La cocaína es una sustancia psicoactiva ilegal que cumple los criterios de dependencia y abuso. Al año 2012, se calcula que la prevalencia anual mundial del consumo de cocaína se ha mantenido estable, entre el 0,3% y el 0,5% de la población adulta de 15 a 64 de años de edad. El aparato cardiovascular es uno de los sistemas más afectados, tanto por su uso habitual como esporádico. El consumo de cocaína está asociado con diversas complicaciones cardiovasculares tales como arritmias, isquemia e infarto, disección de aorta y endocarditis infecciosa, entre otras. La intoxicación por cocaína es un motivo de consulta frecuente en salas de emergencia en todo el mundo. La finalidad de esta revisión es analizar su impacto sobre el sistema cardiovascular a modo general, siendo de particular interés sus efectos arritmogénicos. Métodos: Para la obtención del material se realizaron búsquedas bibliográficas en libros y revistas del área de interés, así como en sitios de Internet, utilizando las palabras clave. Resultados: La cocaína es un antagonista de la recaptación periférica de diversas catecolaminas, postulándose también efectos centrales asociados. A nivel electrofisiológico, actúa a nivel de canales cardíacos de sodio gatillados por voltaje (INa), canales rectificadores rápidos de potasio (IKr) y canales de calcio de tipo L (ICaL). Sus efectos incluirían un retraso en la conducción ventricular, con un consiguiente ensanchamiento del complejo QRS, un aumento en la variabilidad del intervalo QT, la inducción de postpotenciales y la generación de taquicardias supraventriculares y ventriculares potencialmente fatales. Estos cuadros se pueden diagnosticar utilizando herramientas sencillas de primer alcance en la sala de emergencias. Conclusión: El consumo de cocaína es una práctica extendida, con potenciales intercurrencias cardiovasculares de gravedad, generadas por mecanismos electrofisiológicos complejos. Su reconocimiento y manejo adecuados son de importancia en la práctica médica actual. Palabras clave: Cocaína. Cardiotoxicidad. Arritmias. Enfermedad cardiovascular. Title Arrhythmic complications of cocaine use Abstract Introduction and objectives: Cocaine is an illegal psychoactive substance that meets the criteria for substance dependence and abuse. In 2012, the estimated annual global prevalence of cocaine use has remained stable, between 0.3% and 0.5% of the adult population between 15 and 64 years old. The cardiovascular system is especially affected both by frequent and sporadic use. Cocaine has multiple systemic effects and it is associated with several cardiovascular complications such as arrhythmias, myocardial ischemia and infarction, aortic dissection and infective endocarditis, among others. Cocaine intoxication is a frequent finding in emergency rooms worldwide. The purpose of this review is to analyze the impact of cocaine on the cardiovascular system in general, with particular emphasis on its arrhythmogenic effects. Methods: Research material was obtained through bibliographic search in books and journals from specific medical fields, and also by searching on the Internet, using keywords. Results: Cocaine acts as an antagonist of peripheral catecholamine uptake, possibly also involving central mechanisms. Among its electrophysiologic effects, cocaine blocks cardiac voltage-gated sodium channels (INa), rapid potassium rectifier channels (IKr) and L-type calcium channels (ICaL). Cocaine delays ventricular conduction thus prolonging QRS duration, increases QT interval variability, induces afterdepolarizations and produces supraventricular and ventricular tachycardias which are potentially fatal. These disorders can be easily diagnosed using simple diagnostic tools found in emergency rooms. Conclusion: Cocaine use is a common practice with potentially serious cardiovascular complications produced by complex electrophysiologic mechanisms. The adequate diagnosis and clinical management of this problem is high-yield in current clinical practice. Introducción y objetivos Se estima que 230 millones de personas (es decir, el 5% de la población adulta del mundo) ha consumido alguna droga ilícita por lo menos una vez al año 2010. Entre ellos, 27 millones (es decir, el 06% de la población adulta mundial) son considerados consumidores problemáticos, teniendo este fenómeno fuertes repercusiones sociales y económicas, fomentando la delincuencia, la inseguridad y propagación de enfermedades. Al año 2012, se calcula que la prevalencia anual mundial correspondiente a la cocaína se ha mantenido estable, entre el 0,3% y el 0,5% de la población adulta de 15 a 64 años de edad (es decir, entre 13,2 millones y 19,5 millones de usuarios) 1. La cocaína es una sustancia psicoactiva. Este concepto se refiere a la capacidad de estimular al sistema nervioso central y provocar alteraciones en el pensamiento, el estado de ánimo y la conducta. Adicionalmente, cumple los criterios de dependencia y abuso de sustancias según el DSM-IV2, siendo considerada a nivel global una droga ilegal. El sistema cardiovascular es uno de los aparatos más afectados tanto por su uso habitual como esporádico. El consumo de cocaína tiene múltiples efectos sistémicos y está asociado con diversas complicaciones, tales como arritmias, angina, isquemia e infarto agudo de miocardio, disección de aorta y endocarditis infecciosa, entre otras. Por este motivo, la intoxicación por cocaína es un motivo de consulta frecuente en salas de emergencia en todo el mundo. Teniendo en cuenta que la enfermedad cardiovascular es la primera causa de morbimortalidad a nivel global y que el consumo de cocaína en el último decenio ha estado en ascenso en países de Europa y de América del sur1, la finalidad del esta revisión es analizar el impacto del consumo de esta droga sobre el sistema cardiovascular en general, con particular énfasis sobre sus efectos arritmogénicos. Se detallará la epidemiología, los mecanismos fisiopatológicos involucrados y se establecerán pautas de manejo clínico a través de estrategias diagnósticas y terapéuticas. Métodos y material Para la obtención del material se realizaron búsquedas bibliográficas en libros de Cardiología Clínica, Farmacología y Toxicología, así como sitios de Internet, principalmente PubMed utilizando palabras claves como cocaine and heart disease, cocaine cardiotoxicity y cardiotoxiceffects of cocaine. Además se acudió a revistas de Cardiología y Medicina Interna tanto en ediciones en papel como on line a través de la biblioteca de la Sociedad Argentina de Cardiología y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Luego de esta primera búsqueda, se realizaron otras basándose en el material encontrado. Se delimitó la búsqueda del material desde el año 1980 hasta abril de 2013. Se priorizaron los artículos en los que se hiciera hincapié en los mecanismos fisiopatológicos, el impacto clínico y estudios experimentales en humanos. Resultados Reseña histórica La cocaína es originaria de América central y del sur. Es el principal alcaloide del arbusto Erytroxylon coca. El uso de sus hojas se remonta a épocas anteriores a los 1.500 años A.C. en que los Incas las masticaban para aumentar el vigor físico y la capacidad de trabajo. Se han hallado restos de la misma en rostros de momias peruanas que datan de esos tiempos3. Con la llegada de los conquistadores españoles a América, en un primer momento se abolió el consumo de hojas de coca. Sin embargo, luego éste fue permitido entre los trabajadores de las colonias, sobre todo en la minas de plata, ya que reducía el apetito y aumentaba el rendimiento físico. El consumo en Europa inicialmente fue esporádico porque el arbusto sólo crecía en las alturas de los Andes y porque la potencia del efecto de las hojas de coca se perdía durante el transporte hacia el viejo continente3. En 1859, Albert Neilman aisló e identifico a la cocaína como componente activo de las hojas de coca, reparando además en su efecto anestésico local. En 1884, Sigmund Freud la utilizó para el tratamiento de la depresión y de la adicción a diversas sustancias (tales como alcohol y opioides). El primer intento de restringir su uso exclusivamente a la prescripción médica fue en 1914. Actualmente, su uso en la práctica médica sólo se encuentra aprobado en Estados Unidos y en algunos países de Europa como anestésico local en cirugías otorrinolaringológicas y oftalmológicas y en algunas prácticas endoscópicas3. Epidemiología y situación en el mundo Las principales regiones consumidores de la cocaína continúan siendo América del Norte y Europa occidental, representando la tercera y la cuarta parte de los consumidores mundiales, respectivamente. Respecto a los países productores, durante el período 2006-2010 en contexto de la reducción de la fabricación de cocaína en Colombia, se ha observado un desplazamiento del mercado hacia nuevos países productores, ocupando lugares centrales Bolivia y Perú. Si bien se considera que en el último decenio el consumo mundial de cocaína se ha mantenido estable, en regiones como Europa y América del sur se ha constatado un aumento en su consumo1. El uso de cocaína puede generar cardiotoxicidad tanto aguda como crónica, siendo 5-10% de las consultas en los departamentos de emergencia de los Estados Unidos secundarios al consumo de cocaína4. De este modo, la cocaína resulta ser la droga ilícita más frecuentemente utilizada entre las persona que solicitan atención en salas de emergencias o centros de rehabilitación en ese país5. Farmacocinética La cocaína puede ser absorbida a través de todas las mucosas del organismo. El inicio, pico y duración del efecto son variables dependientes de la forma de administración (Tabla 1), habiendo fundamentalmente cinco formas en las que puede ser consumida6:
El metabolismo de la cocaína se realiza fundamentalmente mediante colinesterasas hepáticas y plasmáticas y mediante la hidrólisis no-enzimática, produciéndose metabolitos inactivos hidrosolubles como la benzoylecgonine y metylesterecgonine5. Dicho metabolismo puede estar disminuido en ancianos, niños, embarazadas, adultos que padecen hepatopatías y hasta en el feto, quienes corren un mayor riesgo de toxicidad por cocaína. Otro metabolito menor, la norcocaína −que si bien representa menos del 5% de los metabolitos de la cocaína es el único que se ha confirmado como metabolito activo− se produce por N-demetilación y sufre circulación enterohepática, pudiendo tener efectos tardíos7. La excreción de los metabolitos inactivos es por vía renal, permaneciendo en el organismo hasta 72 horas posteriores a su consumo, lo que permite su detección ante la sospecha diagnóstica. En los consumidores crónicos, estos metabolitos pueden ser detectados en orina luego de aún más tiempo (habiéndose descripto tiempos de hasta 22 días)5. Farmacodinamia Mecanismo de acción La cocaína actúa como antagonista competitivo inhibiendo la recaptación presináptica de diferentes neurotransmisores −fundamentalmente noradrenalina, dopamina y serotonina−, aumentando así la concentración de estas sustancias en las hendiduras sinápticas, lo que determinaría una mayor disponibilidad de los mismos para su unión a receptores. De este modo, la cocaína ejerce sus efectos principalmente mediante los siguientes mecanismos8: a) Inhibiendo la recaptación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas periféricas. Esto determina una mayor disponibilidad de noradrenalina para su unión a los receptores postsinápticos adrenérgicos tipo beta y alfa. De esta forma, la cocaína actúa como un potente agente simpaticomimético. Es a nivel de la potenciación del efecto adrenérgico que se postula que el etanol y el consumo de cigarrillos tienden a reforzar algunos efectos deletéreos de la cocaína9. b) Aumentando la liberación e inhibiendo la recaptación de dopamina en las terminaciones nerviosas, al comienzo del consumo. Esto provoca la estimulación del sistema nervioso central, manifestándose como hiperactividad, comportamientos estereotipados, euforia y adicción. Ante el consumo repetitivo, induce depleción del contenido de dopamina, manifestándose como depresión, disminución del deseo sexual, tolerancia e intenso deseo de consumir la droga (conocido esto último como “craving”). c) Inhibiendo la recaptación de serotonina en un primer momento, pero con el consumo crónico provocaría depleción de dicho neurotransmisor, manifestándose como depresión crónica y alteraciones del ciclo sueño-vigilia. Además de los mecanismos expuestos, se postula que la cocaína ejercería al menos parte de sus efectos mediante el aumento del tono simpático central. Vongpatanasin y colaboradores exploraron en humanos este posible efecto de la cocaína sobre el sistema nervioso autónomo central, proponiendo un mecanismo de acción nuevo, más allá de la conocida inhibición de la recaptación periférica de noradrenalina. Para ello, un número pequeño de voluntarios sanos (14 individuos), recibió 2 mg/kg de cocaína intranasal y 2 mg/kg de lidocaína intranasal, comparando los resultados entre sí antes, durante y hasta 90 minutos después de la dosis. Se evaluaron diferentes parámetros hemodinámicos, como así también la actividad nerviosa simpática periférica (ANSP) a través de microelectrodos intraneurales colocados en la piel. En cuanto al registro de la ANSP, se evidenció un incremento transitorio de 3,3 veces al inicio y otro incremento sostenido de 2,4 veces hasta 90 minutos luego de la administración de cocaína. Por el contrario, la dosis de lidocaína fue seguida únicamente de un leve y transitorio aumento de la ANSP, a causa de irritación nasal local. El aumento de la ANSP tras la administración de cocaína se asoció a un descenso en el flujo vascular local y a un aumento de las resistencias vasculares locales y de la frecuencia cardíaca. Se postuló que estos cambios hemodinámicos (que, como se analizará luego, no se observan con la aplicación directa intracoronaria de cocaína y que, por ende, indican un efecto sistémico −e indirectamente, central− de la cocaína), serían prueba de los efectos de la cocaína sobre el sistema nervioso autónomo central. A su vez, el mencionado aumento en la frecuencia cardíaca desaparecía con la administración de un betabloqueante (propanolol) y no presentaba cambios ante la administración de un bloqueante muscarínico (atropina), evidenciando que dicho fenómeno sería mediado por efectos simpáticos. Si bien este estudio experimental es limitado (considerando el escaso número de observaciones y la baja dosis de cocaína comparada con la consumida habitualmente), apoyaría la hipótesis de que la cocaína aumentaría la descarga a nivel central del sistema nervioso simpático, produciendo vasoconstricción periférica y taquicardia, y exacerbando así el efecto ya conocido sobre la recaptación de neurotransmisores10. Efectos sobre variables fisiológicas Considerando que la cocaína incrementa las concentraciones sistémicas de catecolaminas circulantes, resulta intuitivo intentar predecir sus efectos finales sobre las diversas variables fisiológicas cardiovasculares, como el aumento de la contractilidad ventricular, la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la demanda miocárdica de oxígeno. Sin embargo, discernir los mediadores de cada uno de estos efectos ha sido más difícil de dilucidar y, en algunos casos, todavía se encuentran en discusión. Este ha sido el objeto de estudio de diversos trabajos realizados tanto en humanos como en animales. Presión arterial y frecuencia cardíaca Pitts y colaboradores demostraron las consecuencias directas de la droga sobre el miocardio luego de su infusión intracoronaria (obteniendo concentraciones representativas a las halladas en sujetos fallecidos por intoxicación con cocaína). Observaron un aumento significativo de la presión arterial sistólica y media, presión de fin de diástole y volumen de fin de sístole del ventrículo izquierdo, así como un descenso en la fracción de eyección. Esto se logró sin presentar diferencias en la frecuencia cardíaca así como tampoco en la función sistólica del ventrículo izquierdo (dp/dt) ni en el volumen de fin de diástole. Si bien se trata de un estudio experimental con apenas 20 personas, su valor es incuestionable, ya que logró demostrar de manera aislada el efecto directo de la cocaína sobre el miocardio humano11. El equipo de Tracy estudió en perros sedados el efecto de la cocaína endovenosa (2 mg/kg) sobre varios parámetros electrofisiológicos cardíacos. La cocaína indujo cambios significativos en seis animales de control con sistemas autónomos intactos. Luego de un bloqueo autonómico con una betabloqueante (propanolol) y un antimuscarínico (propantelina), la cocaína prolongó el intervalo PR, fundamentalmente al reducir la conducción cardíaca a nivel del nodo AV. Al inducir un marcapaseo auricular a una frecuencia mayor que la sinusal, se prolongaron los intervalos AH y HV y el período nodal AV refractario efectivo. De este modo, la cocaína mostró disminuir la tasa de aumento de voltaje de la fase 0 del potencial de acción en las fibras de Purkinje. Estos datos indican que la cocaína reduce la conducción cardíaca mediante acciones directas a nivel del nodo AV y de las células de His-Purkinje12. Fischman y colaboradores encontró resultados compatibles en humanos. Ellos constataron un incremento dosis-dependiente de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial luego de la administración sistémica endovenosa de cocaína en sujetos sanos. Mientras que una dosis de 4 mg no tuvo efectos sobre la frecuencia cardíaca, dosis mayores de 8 mg, 16 mg y 32 mg de cocaína incrementaron la frecuencia cardíaca en un 21%, 32% y 34%, respectivamente cuando se los comparó con valores basales. Con respecto a los resultados sobre la presión arterial sistólica, dosis de 4 a 8 mg no tuvieron efecto alguno sobre este parámetro; en cambio sí hubo un incremento con respecto a los valores basales en un 10% y 15% con 16 mg y 36 mg, respectivamente13. Tono vascular Lange y colaboradores estudiaron el efecto de la cocaína sobre el tono vascular en humanos. Analizaron parámetros hemodinámicos de las arterias coronarias mediante cinecoronariografías realizadas luego de la administración de bajas dosis (2 mg/kg) de cocaína intranasal. En este estudio experimental se observó una reducción aguda de grado leve en el calibre de los vasos coronarios (8-12%), una reducción significativa del flujo sanguíneo a nivel del seno coronario (17%) y un incremento significativo de las resistencias vasculares coronarias (33%), asociado a un incremento moderado tanto de la frecuencia cardíaca como de la presión arterial. De esta forma, se evidenció que la cocaína, a través del aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial, determina un aumento del consumo de oxígeno miocárdico y a su vez disminuye el aporte del mismo, al generar vasoconstricción14. Asimismo, se comparó el efecto diferencial de la cocaína sobre el tono vascular según la presencia o ausencia de lesiones ateroscleróticas. Flores y colaboradores observaron tras la administración de 2 mg/kg de cocaína intranasal en humanos un descenso en el calibre de vasos con aterosclerosis en un 29% comparado con un descenso del 13% en vasos sin lesiones 15,16. Contractilidad El inotropismo también se vería afectado luego del consumo de cocaína. Estudios en animales, como el de Morcos y colaboradores, buscaron determinar si los efectos negativos de la cocaína sobre la contractilidad miocárdica son independientes del flujo coronario. Este grupo de investigadores aisló el septum interventricular de conejos y, manteniendo un aporte constante de oxígeno y nutrientes, analizó diferentes parámetros que permitirían inferir el estado de contractilidad miocárdica, tales como el desarrollo de tensión parietal, velocidad máxima de contracción (dp/dt) y velocidad máxima de relajación (dp/dt). El resultado fue una depresión profunda de todos estos parámetros en forma proporcional a la concentración media de cocaína. Otro punto de análisis en este estudio fue la evaluación del umbral de estimulación, que mostró incrementarse de manera proporcional a la concentración de cocaína del medio. Como conclusión, la cocaína tendría efectos directos agudos y transitorios tanto eléctricos como mecánicos sobre el miocardio, de manera independiente del flujo coronario17. Efectos a largo plazo Si bien hay un difundido acuerdo sobre la presencia de complicaciones a largo plazo que resultan de la exposición crónica a cocaína (por ejemplo, insuficiencia cardíaca e hipertrofia ventricular), en materia de los mecanismos de dicha cardiotoxicidad crónica, no existiría tal consenso. Hay evidencia de que la administración crónica de cocaína estaría asociada a cambios oxidativos generados por radicales libres. Este severo estrés oxidativo a nivel cardíaco estaría mediado por un aumento de la expresión (up-regulation) de la NADPH oxidasa −puntualmente de la isoforma Nox2 y de su subunidad regulatoria mayor, la p47− requiriendo, a su vez, de la activación de la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK) y de la proteinquinasa c-Jun NH2-terminal (JNK). En un modelo animal de administración crónica de cocaína −en el que se administraron en ratones dosis escalantes de cocaína que imitaran el patrón de consumo repetitivo de humanos−, el tratamiento con apocinina (un inhibidor de la NADPH oxidasa) redujo la producción de radicales libres, mejoró los valores de volumen minuto, volumen sistólico y de fracción de acortamiento. En corazones tratados con cocaína, los niveles de radicales libres tanto como la expresión de Nox2 fueron significativamente mayores (p = 0,03), al igual que los niveles de ERK1/2, MAPK, JNK (p<0.05)18. Arritmias asociadas al uso de cocaína Bases moleculares La cocaína tiene efectos directos sobre algunos canales iónicos a nivel cardíaco, generando la inhibición de canales de sodio voltaje-dependiente (INa) y de canales rectificadores rápidos de potasio (IKr); pudiendo a su vez estimular o inhibir a los canales de calcio tipo L (ICaL)19. La disminución de la velocidad de conducción miocárdica del impulso eléctrico es un factor de riesgo conocido de arritmogénesis, con un rol importante en la cardiotoxicidad por cocaína20. La inhibición de canales de sodio voltaje-dependiente disminuye la velocidad la fase 0 del potencial de acción (de manera similar a los antiarrítmicos de clase I); enlenteciendo de esta manera la conducción del impulso nervioso, prolongando el QRS y el intervalo HV. En estudios electrofisiológicos realizados en modelos heterólogos, la cocaína ha mostrado disminuir significativamente la recuperación de canales de sodio entre pulsos despolarizantes repetitivos de alta frecuencia a voltajes hiperpolarizados (versus su escaso efecto sobre canales de sodio en condiciones de reposo, sostenidos a voltajes hiperpolarizados y estimulados a baja frecuencia), indicando que el gating del canal de sodio (es decir, su activación/inactivación) juega un rol importante en la unión molecular de la cocaína, lo que se ha dado en llamar inhibición uso-dependiente21. A su vez, la cocaína produciría un desplazamiento en el estado estacionado de inactivación del canal, disminuyendo así la disponibilidad del canal cercano a potenciales de reposo. De este modo, la cocaína se uniría preferentemente a canales abiertos e inactivados, estabilizando el canal en un estado inactivado de no-conducción, que se recuperaría lentamente a voltajes hiperpolarizados22. Esta inhibición de las corrientes sodio (INa) disminuiría la velocidad conducción intramiocárdica, produciendo por un lado la disminución de la contractilidad y de la función sistólica ventricular, con sus consiguientes efectos hemodinámicos, y por otro mediaría la prolongación de la duración de la despolarización ventricular (complejo QRS), aumentando el riesgo de arritmias por reentrada que podrían resultar potencialmente letales (Figura 1). Este es el mecanismo por el que se genera la taquicardia monomórfica ventricular, el efecto arritmogénico más característico de la cocaína. Los canales rectificadores rápidos de potasio (IKr) generan una corriente saliente de potasio durante la fase 2 (plateau) del potencial de acción, cuando se liberan de la inactivación voltaje-dependiente que sufren al comienzo del potencial de acción, y alcanzan su valor máximo en la repolarización tardía. De este modo, cumplen un rol crítico en la repolarización ventricular y, por ende, en la determinación del intervalo QT. El bloqueo de estos canales mediado por la cocaína genera una prolongación de la duración del potencial de acción mediante un aumento del intervalo QT, siendo éste el mecanismo propuesto por el que la cocaína, al igual que otras drogas, podría producir torsión de puntas23. La subunidad formadora del poro de estos canales se encuentra codificada en el gen HERG (human ether-a-go-go related gene). Este gen se ha propuesto como blanco molecular del bloqueo de IKr mediado por diversas drogas, entre ellas la cocaína, y su mutación sería responsable de una de las formas del síndrome de QT largo congénito (LQT2)24. Los canales de calcio tipo L (ICaL) son esenciales para el proceso de acoplamiento excito-contracción y contribuyen de manera importante a la fase 2 (plateau) del potencial de acción. A diferencia del claro efecto inhibitorio de la cocaína sobre las corrientes INa y IKr, su efecto sobre ICaL no se encuentra bien establecido, pudiendo ser estimulante o inhibitoria. Clarkson et al han propuesto un modelo de efecto bifásico (desarrollado a partir de experimentos en miocardiocitos ventriculares de cobayos) según el cual altas dosis de cocaína (30 y 100 uM) tendrían un efecto inhibitorio sobre los canales de calcio tipo L (produciendo una reducción de la ICaL pico de ~24 and 43% respectivamente, versus 9% en los controles), prolongando la duración del potencial de acción, mientras que bajas dosis de cocaína tendrían el efecto contrario25. Por último, el consumo de cocaína ha mostrado inducir postdespolarizaciones tempranas. Este efecto ha sido estudiado por Kimura et al en miocardiocitos ventriculares de felinos mediante la técnica de clampeo de voltaje, observándose una prolongación dosis-dependiente de la duración del potencial de acción tras la exposición a cocaína (10 y 50 uM), asociada a una reducción de la corriente pico de ICaL y IKr. Bajo estas condiciones fue posible inducir actividad gatillada con postdespolarizaciones tempranas que eran aumentadas con la exposición a isoproterenol y reducidas con la exposición a verapamilo. Se postula que este mecanismo tendría un rol en la génesis de arritmias fatales inducidas por cocaína26. Fisiopatogenia Clásicamente, los mecanismos arritmogénicos pueden agruparse en dos categorías principales: por formación anormal o incrementada del impulso y por reentrada27. Según este paradigma, la cocaína podría generar arritmias mediante ambos mecanismos. Por medio de mecanismos de reentrada la cocaína intervendría de varias formas propuestas, a nombrar: a) Uniéndose a los canales de sodio voltaje-dependientes que intervienen en la despolarización celular. La cocaína se disociaría lentamente de los mismos, lo que determinaría una lenta recuperación y conducción intraventricular28,29. Este efecto parece ser similar al provocado por los antiarrítmicos del grupo IC de la clasificación de Vaughan-Williams. b) Aumentando la variabilidad de la duración del intervalo QT de latido a latido, lo que favorecería un aumento de la heterogeneidad eléctrica ventricular30. Haigney y colaboradores demostraron en humanos un incremento dosis-dependiente de la duración del intervalo QT ajustado por frecuencia cardíaca luego de la administración endovenosa de 20 y 40 ug de cocaína comparado con un grupo control. El mayor pico de efecto se obtuvo a los 10 minutos de la infusión y desapareció a los 45 minutos25,26. c) Promoviendo cambios histopatológicos, como focos de necrosis miocárdica y fibrosis rodeados de miocardio normal. Estas zonas aisladas de tejido muerto podrían generar áreas de conducción enlentecida31. d) Aumentando el riesgo de infarto de miocardio y, por lo tanto, de la formación de bandas necróticas, lo que también generaría áreas de conducción enlentecida28. e) Favoreciendo la hipertrofia ventricular secundaria que, a través de la isquemia subendocárdica, podría contribuir a una mayor heterogeneidad en la repolarización ventricular28, 32. En cuanto a la formación anormal del impulso como causa arritmogénica, Premkumar y colaboradores evidenciaron en animales que la cocaína actúa sobre los canales de calcio tipo L (ICaL) aumentando su apertura y disminuyendo su cierre. Adicionalmente, ICaL se encuentra incrementada ante el estimulo simpático en individuos no-consumidores de cocaína33. Por lo tanto se postula que, tanto por un efecto directo de la droga como por acción exacerbada del sistema nervioso simpático, las concentraciones de calcio intracelulares aumentarían tras el consumo de cocaína, provocando la aparición de postpotenciales. Otras alteraciones proarritmogénicas descriptas son la prolongación del intervalo QT a través del bloqueo de la corriente rectificadora rápida de potasio (IKr)34 y algunos casos reportados con un patrón electrocardiográfico de Brugada en contexto de consumo de cocaína35. Manifestaciones electrocardiográficas Los hallazgos electrocardiográficos relacionados con el consumo de cocaína en seres humanos son muy variados. La evidencia existente a la fecha se basa principalmente en estudios observacionales, en pequeños estudios controlados y en reporte de casos. En conjunto, estos estudios muestran faltas de congruencia en sus hallazgos; sin embargo, es posible identificar ciertos rasgos en común. Quizás esta heterogeneidad en la evidencia se deba a que la mayoría de las alteraciones electrocardiográficas descriptas se producen en contexto del uso concomitante de alcohol u otras drogas y/o en contexto de trastornos metabólicos (en particular, la acidosis y las alteraciones hidroelectrolíticas), que pueden contribuir a los resultados observados. Los cambios electrocardiográficos más comúnmente descriptos asociados al consumo de cocaína son36:
Por último, es necesario mencionar la muerte súbita cardiaca asociada al consumo de cocaína, frecuentemente postulada como de etiología primariamente arritmogénica, asociada al bloqueo de canales de sodio37, mientras otras hipótesis se centran más en el rol del mencionado estrés oxidativo38 o, alternativamente en una teoría isquémica, (asociada a la trombosis arterial coronaria, la hipertrofia ventricular, la enfermedad microvascular y la fibrosis miocárdica). Un ejemplo en este sentido es un estudio reciente en el sudoeste de España se informó que hasta 3% de las muertes súbitas entre los años 2003 y 2006 estaban asociadas al uso de cocaína, siendo la mayoría de ellas de etiología cardio o cerebrovascular39. El consumo de etanol y el tabaquismo también se han visto asociados al riesgo de muerte súbita por consumo de cocaína (presentes en un 76% y un 81% de los casos, respectivamente), presumiblemente al exacerbar sus mecanismo isquémicos de cardiotoxicidad40. Otras manifestaciones cardiovasculares asociadas al uso de cocaína El espectro global de manifestaciones cardiovasculares de la cocaína es amplio y difícil de abarcar, no siendo éste el objetivo principal de esta revisión. Sin embargo, es importante destacar que el consumo de cocaína genera múltiples manifestaciones cardiovasculares que exceden el campo de las arritmias. Entre ellas, vale la pena destacar:
Manejo clínico: diagnóstico y terapéutico Diagnóstico El diagnóstico de intoxicación por cocaína en la práctica clínica habitual se realiza a través de la detección urinaria de metabolitos de cocaína (principalmente el benzoylecgonine) mediante pruebas cualitativas. El ejemplo más difundido es el de los inmunoensayos (positivos a valores mayores a 300 ng/ml), que son pruebas que resultan bastante confiables en la práctica clínica, ya que tiene un valor predictivo positivo del 92% y una probabilidad muy baja de reacción cruzada con otras sustancias (por ejemplo, el té de coca). Es importante tener en cuenta que se puede establecer el diagnóstico del consumo de cocaína mediante dicha prueba hasta 2 a 4 días luego del mismo (debido a que el metabolito benzoylecgonine tiene una vida media urinaria de 6-8 horas)51 . Terapéutica El tratamiento de taquicardias de QRS ancho asociado al consumo de cocaína está basado en experimentos realizados en animales, y se encuentra respaldado por una limitada evidencia en humanos. En una serie de experimentos realizado en corazones de cobayos expuestos a cocaína, se evaluó el efecto de tres posibles antídotos: concentraciones equimolares de dos drogas con diferente cinética de unión a canales de sodio (lidocaína y quinidina) y el bicarbonato de sodio, un conocido antídoto de la reducción de la conducción ventricular inducida por cocaína52. La cocaína prolongó de manera significativa todos los intervalos electrocardiográficos. Los efectos de la quinidina y la lidocaína fueron consistentes con sus propiedades antiarrítmicas conocidas. La quinidina prolongó aún más la duración del complejo QRS ya que al tratarse de un antiarrítmico del grupo IA que (al igual que los antiarrítmicos del grupo IC) bloquean los canales de sodio con una cinética de disociación lenta, sus efecto esperado era justamente el de resultar sinérgico con el bloqueo producido por cocaína. Por el contrario, la lidocaína (un antiarrítmico del grupo IB) tiene una cinética de disociación rápida y rara vez se asocia con una prolongación del complejo QRS, y de hecho se ha utilizado exitosamente en la terapéutica de intoxicaciones con otros bloqueantes de canales de sodio, tales como el propoxifeno53 o los antidepresivos tricíclicos54,55. De este modo, la lidocaína puede competir con la cocaína por la unión de canales de sodio, resultando en una disociación más rápida, con una consiguiente mejoría en la conducción ventricular. A pesar de estos datos, el uso de lidocaína en humanos con intoxicación por cocaína es considerado al menos controversial debido a sus potenciales efectos aditivos proconvulsivantes. En experimentos realizados en perros que recibieron cocaína con desarrollo posterior de complejos QRS anchos, estas alteraciones revirtieron con la administración de bicarbonato de sodio hipertónico56. Si bien se ha observado mejoría clínica con el uso de bicarbonato en humanos57, estos estudios suelen presentar como posibles confundidores la presencia de acidosis y la administración simultánea de otras estrategias terapéuticas. Respecto al tratamiento del estado hiperadrenérgico asociado a la intoxicación por cocaína, los cuidados de soporte son necesarios e incluyen la administración de benzodiacepinas, oxígeno suplementario, hidratación parenteral y estrategias antitérmicas. Si bien no existen estudios comparativos, suele preferirse el midazolam debido a que su corta duración reproduce mejor la cinética de la cocaína y por ende es menos probable que induzca una sedación excesiva una vez que haya desaparecido el efecto de la cocaína. En cuanto a sus mecanismos, el efecto ansiolítico y sedante de las benzodiacepinas ayudaría a reducir la presión arterial y la frecuencia cardíaca, favoreciendo de este modo el descenso del consumo miocárdico de oxígeno. A la vez, la mejoría de los síntomas de ansiedad y agitación, ha mostrado una fuerte asociación a la resolución de estas taquiarritmias58.Por último, estudios experimentales en animales han evidenciado que las benzodiacepinas reducen tanto la toxicidad central como la periférica mediada por cocaína59. |
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