Modificaciones bioquimicas en la transicion menopausica y en la posmenopausia. Conceptos teoricos basicos






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fecha de publicación24.07.2015
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CURSO DE POSTGRADO DE MEDICOS DE CABECERA DE PAMI

FACULTAD DE MEDICINA.UNT

CAPUA NELLY ESTHER



MODIFICACIONES BIOQUIMICAS EN LA TRANSICION MENOPAUSICA
Y EN LA POSMENOPAUSIA. CONCEPTOS TEORICOS BASICOS


TRANSICION MENOPAUSICA

Período donde comienzan las variaciones biológicas, endocrinológicas, clínicas e irregularidades menstruales. Termina en el último sangrado menstrual, se superpone con la perimenopausia
PERIMENOPAUSIA

Es el periodo que precede inmediatamente a la menopausia y el año siguiente a la misma. El último año coincide con la Postmenopausia
MENOPAUSIA: es el cese definitivo de la menstruación resultante de la pérdida de actividad folicular ovárica.Se reconoce retrospectivamente luego de 12 m de la última menstruación.
CLIMATERIO: Conjunto de fenómenos que acompañan la cesación de la

función reproductora en la mujer.Representa la transición del estadío reproductivo al no

reproductivo, y se produce por regresión de la función folicular ovárica
Estudio SWAN (The Study of Women’s Health Across the Nation 1998 - 2001)
1-Premenopausia: ciclos menstruales regulares

2-Transición menopáusica temprana: un incremento de irregularidad en los ciclos > 7 días pero sin llegar a 3 meses de amenorrea.*

3-Transición menopáusica tardía: 3 -11 meses de amenorrea.

4-Postmenopausia: ≥ 12 meses de amenorrea
*Considerando un ciclo standard de 21-35 días
STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop)
1-Premenopausia: ciclos menstruales regulares, sin cambios

en la longitud de los mismos

2-Transición menopáusica temprana: cambios en la

longitud de un ciclo ≥ 7 días*

3-Transición menopáusica tardía: 2 -11 meses de amenorrea.

4-Postmenopausia: ≥ 12 meses de amenorrea

*Considerando la duración de los ciclos propia de cada mujer


LA INHIBINA A Y LA INHIBINA B

Son (péptidos) dímeros formados por dos subunidades: Alfa y Beta.Las Inhibinas son los péptidos mas importantes en el control de las modificaciones endócrinas del ciclo

Inhibina A: producida por folículos dominantes (Fase Luteal)

Inhibina B: producida por los folículos pequeños preantrales (Fase Folicular)

Las Inhibinas suprimen la liberación de FSH
LAS ACTIVINAS son dímeros formados por subunidades Beta.Las Activinas A, B y AB estimulan la liberación de FSH. Activina: producida por folículo preantral.
En la TRANSICIÓN A la MENOPAUSIA se demostró disminución de los niveles de INHIBINAS A y B y aumento de las ACTIVINAS (aunque no en todos los trabajos)

Estos resultados sugieren fuertemente alteraciones o falta de expresión de la SUBUNIDAD a

LH varía poco, de tal forma que su nivel no es útil como índice predictivo de menopausia El estradiol no disminuye en la mayoría de las pacientes, pero sí en aquellas que desarrollan anovulación

HORMONA ANTIMULLERIANA – AMH: Es una glicoproteína que se produce a partir de las células de la granulosa de los folículos ováricos (pre-antrales y antrales pequeños). Los niveles de AMH, son escasamente detectables después del nacimiento, tienen un pico después de la pubertad, coincidiendo con la activación del eje gonadal.

El nivel de AMH se mantiene constante durante la edad fértil y decrece en forma muy precoz, incluso antes que la inhibina B. La caída es tan notable que esta hormona podría ser un excelente marcador, muy precoz, de la proximidad de la menopausia.

La AMH no está involucrado en la regulación de la retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropinas.

FOLISTATINA (F): Actúa como antagonista de la activina, se produce en el ovario e inhibe la secreción de FSH. La caída de la F precede a la de IB



REF. María Zulema Chaila de Simesen de Bielke..Curso de Climaterio. NOA. 2012
En la mujer postmenopaúsica en la que los folículos están agotados, la FSH no puede actuar. En cambio, la LH si sigue actuando sobre la teca cortical produciéndose andrógenos y originando los altos niveles de testosterona

SINDROME METABOLICO: RI y/o Intolerancia a la Glucosa + 2 criterios:Obesidad Central: relación Cintura/Cadera Sexo Femenino > 0,85 S. Masculino > 0.90 IMC >30, Trigliceridos ³ 150 mg/dl ,HDL Col: S. Fem <39 S. Masc <35 ,Presión Arterial ³ 140/90 mmHg,Microalbuminuria ³ 15 mg/min o relación Microalb/creatinina en orina ³ 30 mg/g

World Health Organization: Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications: Report of a WHO Consultation. Geneva, World Health Org., 1999
FACTOR DE RIESGO Y NIVEL DE DEFINICION: Con 3 de estos factores de riesgo: OBESIDAD ABDOMINAL, CIRCUNFERENCIA DE CINTURA, S. Fem > 88 cm S. Masc >102 cm, TRIGLICERIDOS > 150 mg/dl, HDL Col, S. Fem <50 mg/dl S. Masc <40 mg/dl, PRESION ARTERIAL >130/ >85 mmHg, GLUCEMIA BASAL >110 mg/dl

The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatmentof High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III-ATP III). JAMA. 2001;285:2486-97.
FACTOR DE RIESGO Y NIVEL DE DEFINICION:OBESIDAD ABDOMINAL, CIRCUNFERENCIA DE CINTURA:MUJERES > 88 cm VARONES > 102 cm , TRIGLICERIDOS > 150 mg/dl o trat. Farmacológico, HDL Col MUJERES 50 mg/dl o trat. Farmacológico VARONES 40 mg/dl o c/trat. hipolipemiante , PRESION ARTERIAL >130/ >85 mmHg o trat. Farmacológico, GLUCEMIA BASAL >100 mg/dl o trat. farmacológico

American Heart Association / National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement 2005
PROPIEDADES ATEROGENICAS DE LDL PEQUEÑA Y DENSA:disminucion en la union a receptores-ldl, mayor captacion por macrofagos en pared arterial, mayor oxidabilidad, union a proteoglicanos de matriz extracel, asociacion con hipertrigliceridemia, fuerte asociacion con insulino-resistencia

Colesterol TOTAL (mg/dl) Nivel

< 200 Deseable

200-239 Límite

³ 240 Alto

Colesterol HDL (mg/dl)

< 40 varones Riesgo alto

< 50 mujeres Riesgo alto

Colesterol LDL (mg/dl) Nivel

< 100 Optimo

100-129 Cercano a óptimo

130-159 Límite

160-189 Alto

³ 190 Muy alto

TRIGLICERIDOS (mg/dl) Nivel

< 150 Normal

150-199 Moderadamente elevado

200-499 Elevado

³ 500 Muy elevado

LDL Colesterol (mg/dl)

< o = 30 Deseable
NCEP -ATPIII,JAMA 2001

Las condiciones ideales de una THE serían: Estabilizar el cuadro hormonal.Controlar la signo-sintomatología a bajas dosis.Liberarse en forma sostenida y adecuada.Inducir la menor síntesis de proteínas hepáticas.Administrarse en forma cómoda para la paciente.
LA TH IDEAL DEBERÍA: Aliviar la signo-sintomatología climatérica a la menor dosis posible. No aumentar el riesgo de cáncer y no estimular el endometrio. Prevenir la perdida de masa osea y aumentarla en las pacientes osteoporoticas. No ejercer efecto deletéreo en el aparato cardiovascular.

RAZONES PARA INDICAR TH:Menopausia Precóz,Atrofia Urogenital,Prevención y Tratamiento de Osteopenia-porosis,Síndrome Climatérico (Componente vasomotor),Miomatosis uterina múltiple.
Contraindicaciones Relativas: Várices y flebitis. Terreno varicoso intenso. Hipertrigliceridemia. Litiasis vesicular. Migraña. Epilepsia. Hiperplasia endometrial previa. Endometriosis severa. LES.

Contraindicaciones Absolutas para TRH:Cáncer o sospecha de cáncer de mama o útero, o tumor estrógeno-dependiente o hiperplasia atípica. Enfermedad arterial o venosa trombo embolica reciente o reactivada. Enfermedad hepática activa/renal/cardiaca graves. Insuficiencia hepática crónica grave. Hemorragia genital anormal de origen desconocido. Porfiria cutánea tardía. LES activo o con compromiso renal.


RECOMENDACIONES ACTUALES
La TH sistémica sigue siendo la indicada para la sintomatología moderada y severa relacionada con la menopausia, incluyendo para los síntomas severos urogenitales ( las terapias locales) El uso de progestágenos es solo para la protección endometrial, habiendo evidencia suficiente para su uso con intervalos.Los resultados del WHI y HERS no son extrapolablesen las siguientes situaciones clínicas: Perimenopausia sintomática, menopausia temprana (40 a 45 a), y precoz (<40 a).Menopausia temprana y la precoz se asocian con mayor riesgo de OP y ECV.Indispensable reconocer el riesgo/beneficio individual.Esencial informar a la paciente, consensuar y controlar.

PACIENTES HISTERECTOMIZADAS: E+P Hipertrigliceridemia, insomnio, cefaleas, endometriosis, epilepsia, OP severa

PACIENTES CON HIPERTRIGLICERIDEMIA:

1.-Los estrogenos : Aumentan la producción de VLDL hepática,- Aumentan la remoción de LDL mediada x receptores,- Inhiben la lipasa hepática,2.- Los progestágenos : Disminuyen la secreción de VLDL hepática,- Aumentan la acción de la lipoproteína-lipasa,Mujeres con HiperTrigliceridemia NO deben recibir E por VO.
Tienen indicación de recibir gestagenos asociados.A la hora de prescribir una TH se debe conocer antecedentes de:HiperTRG fliar., DBT, uso de corticoides, hipotiroidismo, alcoholismo.
Pacientes con trastornos del sueño, del humor, y/o con cefaleas:Algunos síntomas frecuentes en la consulta por climaterio son: latencia prolongada en la aparición del sueño, Mayor cantidad de despertares nocturnos, Pesadillas durante el REM, Disminución de los espacios de sueño profundo. Los E mejoran la calidad del sueño.- Los P poseen acción hipnótica, anestésica, sedativa y positiva sobre el sueño. La acción de la PNM sobre el cerebro induce efectos anestésicos, antiepilépticos, ansiolíticos e hipnóticos, actuando sobre el receptor GABA. En casos de irritabilidad, ansiedad y alteraciones del sueño, ptar por la VOral. Si hubiera depresión o alteraciones del ánimo, optar por la VVaginal. La cefalea NO es una contraindicación para la TH.Pero se deben considerar grupos de riesgo para la elección del esquema de TH. El E se debe dar: por VTD, esquema CC, y en baja dosis. La P debe ser NM o NETA, en baja dosis, y administrada nocturna si es PNM. HTA: Elevada prevalencia y de incidencia en aumento con la edad.El mayor riesgo asociado a la HTA es el ACV, tan temido.Los E naturales aumentan las prostaciclinas y el ON, y como bloqueadores de los canales de Ca, determinarían: vasodilatación. El uso de TH no se asocia a la aparición de HTA, al contrario, en las usuarias no HTA se reducen los niveles de PA.Las HTA en tratamiento pueden recibir TH: se prefiere VTD, evitando el 1º paso hepático de la VO.La TH a bajas dosis aun x VO, se indica en ptes. con HTA leve o bien controlada, usando progestágenos tipo anti-aldosterona en caso de necesitar combinada Pacientes con DBT Mellitus: Hay 2 formas primarias: DBT tipo I y DBT tipo II La población de riesgo: obesas, sedentarias, anovulatorias. Sospecha de SOP. Antecedentes: fliares con DBT II, partos con RN > de 4 kg, bajo peso al nacer.

En Mujeres sanas no aumenta la incidencia de DM con el uso de TH.El perfil lipídico y los niveles de Hb glic se ven beneficiados en mujeres DBT con el uso de TH.
Datos del HERS indican que la TEP en ptes coronariopáticas, se asocia a una reducción del 35% de la incidencia de DM, después de 4 años.Estudios observacionales muestran < incidencia de IAM entre las usuarias de TH. Efecto neutro de la TH en la incidencia de coronariopatía obstructiva en DBT, incluyendo mujeres con antecedentes de ECV. Al indicar TH, se elige la VTD, o la VO con baja dosis de E.- En la pte. DBT no HTM, considerar la P natural por su efecto neutro en la insulina.o los nor-derivados de baja dosis. Pacientes con Infarto de Miocardio:Actualmente NO se recomienda TH para prevención de ECV.Pero no se debe dejar de indicar TH a la que realmente necesita, por el riesgo CV.Las pacientes con antecedentes de coronariopatía y severa signo-sintomatología climatérica, pueden utilizar TH, en tratamiento conjunto con los cardiólogos con: estatinas, AAS e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Se pueden usar E solos en baja dosis, o privilegiar la VTD. Utilizar los progestágenos con cuidados y hasta evitarlos si se puede controlar endometrio estrictamente. Pacientes con Várices:En arterias y venas (>en músculo liso), hay receptores para E y P, por lo que las hormonas ejercen acciones directas sobre las venas.Los gestágenos de acción relajante: hipotonía del árbol venoso, incremento de la distensibilidad y capacitancia venosa. Producen ectasis venosa por reducción de la velocidad del flujo y edematizan el endotelio. Las varices no son CI absolutas, se interconsultan con flebólogo.En Mujeres con > FR utilizar E no orales.Interrogar sobre respuesta al uso previo de ACO.Evitar la TH, en casos de inmovilización, viajes largos, pre/posoperatorios.Los 19-norderivados parecen asociarse con > riesgo de trombosis. Se recomienda usar PNM o 17- hidroxiderivados. Pacientes con Tromboembolismo Venoso: La selección del tipo de TH para Mujeres con antecedentes de TEV, debe ser RIGUROSA.Las Mujeres con historia de TEV presentan riesgo elevado de reincidencia,con el uso de TH x VO, particularmente en el 1* año de uso.Excepto en pacientes anticoaguladas, el uso de TH se restringe a casos muy especiales, tratando antes con alternativas no hormonales.Si fuera indispensable, usar E solos, por VTD en bajas dosis. Pacientes con Enfermedades Autoinmunes:Las más comunes entre las Mujeres:Artritis Reumatoidea y Lupus Eritematoso Sistémico, (asociadas a las hormonas sexuales)La AR de incidencia mayor entre los 45 / 55 años, es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta lamembrana sinovial articular, se modifica por los esteroides sexuales: remite durante las gestaciones, empeora en los pospartos y aumenta su frecuencia e intensidad en la posmenopausia.Las Mujeres con AR tienen alto riesgo para OP por el uso de corticoides, inmovilización y predisposición a las caídas. La AR No es CI para la TH, ni condiciona su esquema terapéutico.Los mejores resultados de la TH en pacientes con AR, se logran con altas dosis.La vía de administración es indistinta si se logran las concentraciones adecuadas.En cuanto al LES es de etiopatogenia multifactorial (genética y ambiente), de mayor incidencia en las mujeres premenopausicas.Los E podrían afectar al LES por alteraciones de las citoquinas.Los ACO y las inducciones ovulatorias, tendrían acciones negativas.Hay potencial aumento de riesgo de trombosis en las pac con LES.Estudio Nurse HS: aumento de riesgo con E solos o x tiempos prolongados.Estudio SELENA: la TH debe ser estrictamente individualizada, y no debería indicarse en mujeres con enfermedad activa o con factores protromboticas. El uso de TH en pacientes lupicas, es dudoso:no hay estudios suficientes.Los andrógenos han mostrado efectos beneficiosos.Importante beneficio de la TH en la DMO de mujeres con LES, dado su gran potencial de desarrollar OP.

RECOMENDACIONES:El uso de TH es útil en Mujeres con LES estable, por corto tiempo.Está contraindicado en casos de:Historia de tromboembolismo, Compromiso de órganos, ej: renal, Anticuerpo antifosfolipidico +

Pacientes con LITIASIS BILIAR: Casi 10% de la población presenta litiasis biliar.Afecta más a Mujeres obesas, multiparas y usuarias de Aco.Estudios epidemiológicos: la TE en la posmenopausia, aumenta riesgo de LB y cx.No hay mayores evidencias, pero se prefiere la vía TD, esquemas CC.

Pacientes con MIOMAS: Los E tienen acción promotora en el crecimiento de los miomas.Los géstagenos disminuyen la acción de los receptores a E.Tanto el tipo como la vía de la TH elegida, parecen no tener influencia.Se sugiere control estricto.No iniciar TH, en casos de: miomas sintomáticos y/o múltiples, progresivos, submucosos grandes, o ante imposibilidad de seguimiento.

ALGUNOS DE LOS PREPARADOS  fueron retirados del mercado
Estrógenos Equinos Conjugados

Nombre Comercial

Laboratorio

Presentación

Belestar

Biol

0.625 mg /28

Livomarin

Varifarma

0.625 mg /28

Premarin Cd

wyeth

0.625 y 1.25 mg /28

Menest

Raffo

0.635/ 30



ESTRADIOL

Nombre comercial

Laboratorio

PRESENTACION

Aerodiol

Servier

150 ug sol nasal 60

Climadrem 7

Wyeth

50ug/24 hs o 100ug/24 hs 4 parches

Colpoe4striol

Temis

500mg 10 ovulos; crema vaginal

Estraderm MX

Novartis

25 0.75; 50 1,5; 100 3

Estraderm TTS

Novartis

2, 4 y 8 mg;

Estradiol asofarma

Asofarma

Gel 30 y 60 sobres

Estradot

Elea-Novartis

8 parches: 0.025, 0.0375, 0,05, 0.075 y 1mg

Estreva

Merck

Gel

Estrofem 1

Elea Novo DIsck

1mg 28 comp

Estrofem 2

Elea Novo DISck

2mg 28 comp




Nombre comercial

Laboratorio

Presentacion

Estroteron

Elea

10mg ampolla

Evorel 25 y 50

Janssen

8 sistemas

FEM 7

Merck

4 parches de 50

Ginatex

Bailarda

Gel

Hormodiol

Omega

Gel

Lindisc

Schering

4 parches 50ug

Progynondepot

Schering

Ampolla 10 mg

Progynon Nova

Schering

1 y 2mg comp 28

Replasyn gel

Trb Pharma

Gel

Ronfase

Pfizer

2mg comp 28

Rontagel

Pfizer

Spray

Transdiol

Hexal

Parches 6 5 ug

Trial gel

Beta

Gel

Trial SAT LA

Beta

14,25, 50 ug dia

PROGESTERONA MICRONISADA

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Crinone

Serono

Gel 8%

Gester

Merck

100mg 30 comp

Progest

Elea

100 y 200 mg 30 cap

Uterogestan

Pfizer

100 y 200 mg 30 cap


Levonorgestrel

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Mirena

Schering

52 mg


Noretisterona

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Selectan

Schering

2mg 14 tabletas

Primolut Nor

Schering

5mg 20 comp

Noretisterona + 17 B Estradiol

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Activelle

Elea

0.5mg + 1mg * 28

Estalis 50/140

Elea

50/140 * 8parches

Estalis 50/250

Elea

50/250 * 8parches

Estragest TTs

Novartis

125 ug +25ug parches

Evorel Conti

Janssen

170 + 50 ug * 8 parches

Femen

Casaco

30 comp

Kilogest

Elea

1 + 2 mg * 28 comp.

Trial Gest 25/125

Beta

25ug + 125 /24hs parches

Trial gest 50/250

Beta

50 ug + 250 ug 8 SAT


Estradiol + Testosterona

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Supligol

Lazar

4 +80 mg * 1 amp


Estradiol + Prasterona

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Gynodian depot

Schering

4 + 200 mg amp

Estradiol + Levonorgestrel

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Ciclocur

Schering

21comp (blancas 2mg , naranjas 2+10)

Estradiol + Ciproterona

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Climene

Schering

21 (2mg; 2mg + 1 mg)

Estradiol + Noretisterona

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Estracomb

Novartis

8 parches

Estragest

Novartis

8 parches

Evorel

Janssen

8 prches

Trial

Beta

4 parches

Trisequens

Elea

28 comp 2mg; 2mg + 1 mg; 1mg

Trisequens Forte

Elea

28 comp 4mg; 4mg + 1 mg; 1mg

Estalis 50/140

Estalis 50/250

Elea

8 parches

Tibolona

Nombre comercial

Laboratorio

Presentación

Discretal

Beta

2.5 mg-1,25

Paraclim

Elea

2 mg-1,25

Tibofem

Organon

2.5 mg-1.25






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