Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina






descargar 296.96 Kb.
títuloProfesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina
página2/3
fecha de publicación02.06.2015
tamaño296.96 Kb.
tipoDocumentos
m.exam-10.com > medicina > Documentos
1   2   3

Gracias a los resultados obtenidos de distintos estudios que se llevan adelante para detectar genes alterados en los melanomas primarios y de sus implicancias en los enfermos (ver cuadro anterior), se está esbozando una clasificación biomolecular de estos tumores, la que es posible que tenga tantas variedades como pacientes con melanoma haya. En base a los conocimientos actuales, ya se pueden distinguir melanomas adquiridos, de melanomas hereditarios; melanomas desarrollados por el sol, de los no desarrollados por el sol; melanomas con alta capacidad metastasiante y quimiorresistentes de los que no lo son, sólo por mencionar algunos ejemplos.

f:\carpeta sin título\grafico

Fig. 5: Camino de señalización celular que sufre disregulación oncogénica en el melanoma10.

Por otro lado, el haber podido descifrar gran parte del camino de señalización celular que sufre la disregulación oncogénica en el melanoma, está permitiendo ensayar distintas terapias dirigidas al blanco en todos y cada uno de sus pasos, con algunos resultados preliminares alentadores.



Fig.6: Diferentes blancos de acción de nuevas terapias para melanoma11.

Como ejemplo de estas nuevas terapias dirigidas tenemos al Ipilimumab (Bristol Myers Squibb y Madarex), que es un anticuerpo totalmente humano que se une a la molécula CTLA-4 de los linfocitos T citotóxicos, estimulando el sistema inmune. Se encuentra en estudios en fase III, para melanoma avanzado (estadío IV). Ha demostrado una sobrevida a un año de 44 – 46% (25% con vacuna gp100) y un 22 – 24% sobrevida a 2 años (14% con vacuna sola). Tiene una respuesta terapéutica tardía con reportes de efectividad después de las 18 semanas de tratamiento. Dentro de los efectos adversos se destacan: dermatitis, diarrea, hepatitis, uveítis, hipofisitis, nefritis (tratamiento: corticoides), con un 15% de efectos adversos serios (Asco - Chicago 2010).

Otra molécula en estudio es la PLX 4032 (Plexxikon-Roche) que inhibe al BRAF. Se ensaya por vía oral para melanomas metastásicos (en fase II y III) con 80% de remisión total-parcial. Como efectos adversos se destaca la aparición de CEC 12.

Más del 85% de los melanomas son adquiridos (esporádicos), el resto corresponde a melanomas familiares (hereditarios), con una herencia autosómica dominante, con penetrancia variable.

  • Alta penetrancia: por mutaciones en los genes CDKN2A y CDK4 (genes implicados en el ciclo celular y en la senescencia del melanocito).

  • Baja penetrancia: debido a polimorfismo nucleotídico puntual en o cerca de los genes MC1R, ASIP, TYR y TYRP1 (genes determinantes mayores de la pigmentación de la piel y el pelo).

Los melanomas familiares suelen ser más agresivos. La mutación del CDKN2A (también detectada en el cáncer de páncreas) estaría relacionada con melanomas múltiples.

En el síndrome del nevo displásico familiar, están involucradas alteraciones en el cromosoma 1p36 13.

El melanoma es el resultado de alteraciones genéticas y fenómenos epigenéticos. Las alteraciones genéticas son mutaciones, deleciones, amplificaciones y translocaciones en los genes ya descriptos.

Los fenómenos epigenéticos son cambios reversibles en la expresión de los genes, sin involucrar modificaciones en las secuencias de los nucleótidos. Los fenómenos epigenéticos mejor conocidos en el melanoma son las metilaciones aberrantes de las histonas y de regiones promotoras del gen (“islas CpG”), que conducen a la inactivación transcripcional de genes supresores de tumor.

El gen BRAF codifica una quinasa que actúa en el camino de la señal de transducción “proteinquinasa activadora de mitógenos” (MAPK), que regula el crecimiento, sobrevida y migración celular.

La mutación del gen BRAF es un evento temprano en el desarrollo del fenotipo maligno y se la detecta en el 90% de los melanomas. La misma está relacionada con exposiciones solares intermitentes.

Se están utilizando drogas anti-BRAF con resultados preliminares alentadores (ver Fig. 6).

Si el BRAF no está mutado, lo está el NRAS o el KIT (MAL) o el GNAQ (melanoma uveal y nevo azul). No se detectaron en un mismo melanoma mutaciones asociadas de los genes BRAF y NRAS 14.

El melanoma es una enfermedad genética cuya patogenia debe entenderse como la sucesión de una serie de eventos moleculares (Fig. 7).

Fig. 7: Sucesión de eventos moleculares en melanoma.


Recomendaciones: actualización permanente de los resultados investigativos en el campo de la genética molecular en melanoma, porque de allí surgirá la futura clasificación de los mismos y la terapéutica dirigida al blanco para melanomas de alto riego.



Diagnóstico de melanoma:

Diagnóstico clínico:

Los nevos comunes (lunares normales) son de aspecto regular, con orden entre los variados elementos semiológicos y evolutivamente estables; en cambio los melanomas son de aspecto irregular, con intenso desorden entre sus componentes dermatológicos objetivos (A: asimétricos, B: bordes irregulares, C: colores variados, D: diámetro de más de 5 mm) y/o presencia de síntomas subjetivos (prurito, ardor, dolor) y evolutivamente inestables.

Se reconocen cuatro subtipos clínicos principales de melanomas cutáneos, los tres primeros con fase de crecimiento intraepidérmico inicial y el cuarto con crecimiento intradérmico invasivo de novo.

Melanoma lentigo maligno: corresponde al 5% de los melanomas. Compromete a personas de edades avanzadas (60 - 70 años), con importante fotodaño y su localización preferencial es en áreas expuestas de la cara.

Se expresa como una mácula pardusca, redondeada u oval que aumenta excéntricamente de tamaño en forma muy lenta (5 a 10 años), hasta adquirir grandes dimensiones (5 a 7 cm de diámetro), con distintas tonalidades pardo-negruzcas y con contornos policíclicos, poco definidos que dificultan la delimitación visual de la lesión (Fig. 8). Es asintomática y de muy buen pronóstico.

Se reconoce al “lentigo maligno de Hutchinson” (o “melanosis precancerosa de Dubreuilh”) como un melanoma lentigo maligno in situ.


BA A

A A
mela60 dsc_0014.jpg

Fig. 8: A y B: melanoma lentigo maligno. Se observan en B, sectores de crecimiento vertical.
Melanoma extensivo superficial: corresponde al 70% de los melanomas. Se presenta en la edad media de la vida (40 – 50 años), con preferencia por la parte alta de la espalda en los hombres y en las piernas de las mujeres.

Lesión ligeramente sobreelevada, asimétrica, de 2 a 3 cm, con límites irregulares por la presencia de muescas (indentaciones) y superficie con tonalidades que oscilan entre el castaño y el negro, con matices de gris, azul y rosado. Es la forma más frecuente de observar surgiendo de nevos melanocíticos y con importante tendencia a expresar fenómenos de regresión parcial (Fig. 9, 10 y 11). Es de crecimiento relativamente lento y de pronóstico intermedio.


B A

A A
293_008.jpg 293_011.jpg

Fig. 9: A y B: Melanoma extensivo superficial.


mela75




BA A

BA A

A A
293_021.jpg


A A

AA

B
Fig. 10 : A y B: Melanoma extensivo superficial con áreas de regresión.

mela78

Fig. 11: Melanoma extensivo superficial con sector central de crecimiento vertical y áreas de regresión.
Melanoma acrolentiginoso (o acromucolentiginoso): corresponde al 10% de los melanomas en la raza blanca (más frecuente en las razas amarilla y negra), afectando en mayor medida a la sexta década de la vida.

Se presenta en palmas, plantas (Fig. 12), falanges terminales y mucosas (bucal, anal y genital) (Fig 13, 14 y 15) como una mácula con distintas tonalidades de negro, de contornos irregulares poco definidos. Es de crecimiento intermedio y de pronóstico malo.

El melanoma del aparato ungueal (Fig. 16) suele expresarse clínicamente en su fase temprana con una tenue pigmentación pardo-negruzca en la piel periungueal proximal (signo de Hutchinson) o con una mancha negra lineal a lo largo de la lámina ungueal (melanoniquia longitudinal).

En estos tres subtipos, cuando el melanoma pasa de la fase de crecimiento horizontal a la fase de crecimiento vertical, el área comprometida, se sobreeleva, la superficie se alisa (pierde el cuadriculado normal de la piel) y adquiere un color negro intenso.

mela6

Fig. 12: Melanoma Acral ulcerado
mela19
Fig. 15: melanoma de mucosa oral.

(Gentileza del Dr. F. Stengel)

A A
293_003.jpg


Fig. 13 y 14: A y B: Melanoma en mucosa genital.






mela12

Fig. 16: A y B: melanoma del aparato ungueal



A A
mela10


B A




B A
293_059.jpg


A



B A



Melanoma nodular: corresponde al 15% de los melanomas. Compromete a personas entre los 50 y 60 años, con mayor frecuencia por los varones.

Se localiza en la cabeza, el cuello y el tronco. Es un tumor saliente, redondeado, de 1 a 3 cm de diámetro, con superficie lisa, de color negro. Tiene tendencia a ulcerarse y a sangrar. Un mínimo porcentaje puede presentarse con tonalidades claras (melanoma amelanótico). Es de rápido crecimiento, invasivo y de muy mal pronóstico.


BA A

A A
293_019.jpgmela25

Fig. 17: A) Melanoma nodular pigmentado y B) amelanótico

Variedades clínicas poco frecuentes:

Se describen otras variantes clínicas poco frecuentes de observar como la forma mínima (o melanoma de inicio) (Fig. 18 B), el melanoma amelanótico, el melanoma polipoideo (o pedunculado) (Fig. 18 A), el melanoma verrugoso (de novo), el melanoma desmoplásico (Fig. 19), el melanocitoma epiteliode pigmentado, el melanoma “tipo animal” (Fig. 20), entre otros.


B A

A A
mela38 mela29

Fig. 18: A) Melanoma polipoideo; B) Melanoma forma mínima.

mela41

Fig. 19: Melanoma desmoplásico. Se destaca la induración del tumor a la palpación.

La importancia de reconocer estas otras variedades clínico-patológicas, radica en que algunas de ellas tienen mejor pronóstico (melanoma de inicio, melanoma verrugoso, melanocitoma epitelioide), en cambio otras tienen peor pronóstico (melanoma polipoideo) o mayor tendencia a la recurrencia local (melanoma desmoplásico), lo que obliga a un accionar médico distinto.


BB A
mela22

Figs. 20: Melanoma tipo animal. Se destaca la intensa pigmentación negruzca.


Recomendaciones: ante la presencia de lesiones de color negro que surgen sobre piel sana o frente a la modificación de lesiones pigmentarias preexistentes, consultar al dermatólogo.



Dermatoscopía

La dermatoscopía es una técnica de gran ayuda en el diagnóstico de melanoma, siempre y cuando se tenga cierta experiencia y dominio total de su uso. En ese caso es posible un incremento de la sensibilidad diagnóstica de entre 10% y 27% 15.

Se reconocen cuatro métodos actuales principales para distinguir lesiones melanocíticas benignas de malignas:

    • CASH (Color, Arquitectura, Simetría, Homogeneidad) 16.

    • ABCD de Stolz (Asimetría, Bordes, Color, estructuras Dermatoscópicas) 17.

    • Regla de los 7 puntos (retículo pigmentado atípico, velo azul-blanquecino, patrón vascular atípico, proyecciones irregulares, puntos y/o glóbulos irregulares, manchas de pigmentos irregulares, estructuras asociadas a regresión).

    • Método de Menzies (ver cuadro)



Criterios negativos (ninguno debe presentarse)

Simetría - monocromía

Criterios positivos (al menos uno debe estar presente)

velo azulblanquecino – despigmentación seudocicatrizal – múltiples colores – retículo pigmentado prominente – seudópodos – proyecciones radiales – múltiples puntos marrones – puntos/glóbulos negros periféricos – múltiples puntos azul/gris

En los últimos años, en el intento de mejorar la especificidad y sensibilidad del diagnóstico de melanoma, se han utilizado nuevas técnicas como la microscopía confocal, la dermatoscopía digital multiespectral, MelaFind, entre otras 18.

Diagnóstico histopatológico:

Ante la sospecha de estar frente a un melanoma, se debe realizar una biopsia para estudio histopatológico.

La biopsia ideal para confirmación histopatológica (no con fines terapéuticos) es escisional, con 2 mm de margen, procurando que la dirección del corte sea paralela al sentido del drenaje linfático del área involucrada. La no realización de esto último, como la práctica de márgenes mayores y la reconstrucciones por medio de colgajos, van a dificultar el posterior estudio del ganglio centinela.

Cuando la lesión a biopsiar es extensa o está ubicada en determinadas localizaciones como la cara, las orejas, las palmas o las plantas, puede realizarse biopsia (o biopsias) incisional de espesor completo, seleccionando con cuidado el lugar de la misma (se sugiere el área más sobreelevada y/u oscura). No realizar biopsias por afeitado de lesiones pigmentadas.
1   2   3

similar:

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconServicio de Pediatría. Hospital Británico, Buenos Aires

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconSentencia definitiva nº 69563. Sala V. Autos: " garcia fernando andres...

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconUniversidad de Buenos Aires – Facultad de Ingeniería

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconUniversidad de Buenos Aires. Sociedad Argentina de Infectología 2004:...

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconUniversidad de Buenos Aires. Sociedad Argentina de Infectología 2004:...

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconUniversidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconResumen -itálica es el proyecto de implementación de un sistema de...

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconBuawaigaai ayuyisaa "argentina" do ia kaawaea ummooemmi ia oyagaa*...

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconUniversidad de Buenos Aires

Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina iconUniversidad de buenos aires






© 2015
contactos
m.exam-10.com