Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (paf) son los principales mediadores y moduladores derivados de los fosfolípidos. No se encuentran






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EICOSANOIDES

Introducción
Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son los principales mediadores y moduladores derivados de los fosfolípidos. No se encuentran preformados en los tejidos si no que se sintetizan de novo precursores en función de la demanda existente. Intervienen en el control de muchos procesos fisiológicos y en la reacción inflamatoria.


Los primeros son sintetizados a partir del ácido araquidónico liberado directamente a partir de fosfolípidos por acción de la fosfolipasa A2 o bien en un proceso de dos pasos en el que intervienen la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa.

Los principales eicosanoides son los prostanoides (las prostaglandinas , los tromboxanos) y los leucotrienos aunque también se producen otros derivados del araquidonato como por ejemplo las lipoxinas.
Síntesis
El paso inicial es la liberación de araquidonato en un proceso que puede tener lugar a partir de fosfolípidos por la enzima fosfolipasa A2 (PLA2), esta enzima puede generar no solo ácido araquidónico sino también lisogliceril-fosforilcolina, el precursor del factor activador de plaquetas otro mediador de la inflamación.
La PLA2 citosólica se activa por fosforilación como respuesta a acontecimientos de transducción de señales desencadenados por numerosos estímulos. Por ejemplo el daño celular desencadena este proceso de activación .


El ácido araquidónico libre se metaboliza de diferentes formas:

  • Ciclooxigenasa ácida grasa (COX): existen dos isoformas principales, COX-1 y COX-2 que lo transforman en prostaglandinas y tromboxanos.

  • Lipooxigenasas: varios subtipos generan leucotrienos, lipoxinas u otros compuestos.


Prostanoides
La COX-1 se encuentra en la mayor parte de las células como una enzima constitutiva que sintetiza prostanoides de acción reguladora en la homeostasis, mientras que COX-2 no está presente en condiciones normales y es inducida por un estímulo inflamatorio y por lo tanto, podría desempeñar una función más importante en el tratamiento antiinflamatorio.

Ambas enzimas catalizan la incorporación de dos moléculas de oxígeno a cada mólecula de araquidonato para dar lugar a endoperóxidos muy inestables: PGG2 y PGH2 . Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman rápidamente en PGE2, PGI2, PFG2alfa y TXA2, los cuales constituyen los productos finales con actividad biológica.

Acciones de los prostanoides:
Los prostanoides afectan a la mayoría de los tejidos presentando una serie de efectos :

  • La PGD2 provoca vasodilatación, inhibe la agregación plaquetaria, relaja el músculo liso gastrointestinal, el útero y modifica la liberación de hormonas hipotalámicas-hipofisarias. Su efecto broncocostrictor es el resultado de su acción sobre receptores TP.

  • PGF2 alfa produce contracción del miometrio en los seres humanos y broncoconstricción en otras especies como perros y gatos.

  • PGI2: causa vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria, liberación de renina y natriuresis.

  • Tromboxano A2 provoca vasoconstricción agregación plaquetaria y broncoconstricción.

  • La PGE2 tiene las siguientes acciones:

  1. sobre receptores EP1 origina contracción del músculo liso bronquial y gastrointestinal

  2. sobre receptores EP2 provoca broncodilatación , vasodilatación , estimulación de la secreción líquida intestinal y relajación del músculo liso gastrointestinal

  3. sobre receptores EP3 produce contracción del músculo liso intestinal, inhibición de la secreción ácida gástrica, aumento de la secreción de moco gástrico, inhibición de la lipólisis, inhibición de la liberación de nuerotransmisores autónomos y estimulación de la contracción del útero grávido humano.


Función de los prostanoides en la inflamación:
La respuesta inflamatoria va siempre acompañada de liberación de prostanoides, siendo el producto predominante PGE2 y PGI2 . En las zonas de inflamación aguda la PGI2 y la PGE2 son generadas por los tejidos y los vasos sanguíneos locales.

En la inflamación crónica los monocitos y los macrófagos liberan también PGE2 y TXA2, los prostanoides actúan estimulando unas respuestas y reduciendo otras, además potencian el efecto de la histamina y la bradicina (sustancian que aumentan la permeabilidad de las vénulas postcapilares).

De forma similar no provocan dolor por sí mismas si no que sensibilizan las fibras aferentes tipo C (potenciando el efecto de la bradicina).

Las prostaglandinas de la serie E también ejercen efectos pirógenos (aparición de fiebre) se encuentran a concentraciones elevadas en el LCR durante una infección y existen indicios de que el aumento de la temperatura está mediado en realidad por la liberación de PGE2.

No obstante algunas prostaglandinas tienen efectos antiinflamatorios en algunas ocasiones, por ejemplo PGE2 reduce la liberación de enzimas lisosómicas , la generación de metabolitos tóxicos del oxígeno por parte de los neutrófilos y la liberación de histamina de los mastocitos. Existen diversos prostanoides para uso clínico (ej: gemeprost para finalizar el embarazo)

LEUCOTRIENOS
Los leucotrienos son sitetízados por leucocitos (de ahí viene leuco) y contienen un sistema trieno conjugado de dobles enlaces (trienos). Se sintetizan a partir del ácido araquidónico a través de vías catabolizadas por la lipoxigenasa. La principal enzima es la 5-lipoxigenasa, que al ser activada se asocia a una proteína llamada FLAP (proteína activadora de la lopoxigenasa) la 5-lipoxigenasa añade un grupo hidroperóxido al carbono 5 del ácido araquidónico lo que induce la síntesis del leucotrieno. Esta sustancia puede transformarse en LTB4 que es el precursor de los leucotrienos que contienen cisteinil : LTC4, LTD4, LTE4, LTF4 son los llamados leucotrienos sulfidopéptidos. El LTB4 es producido por los neutrófilos mientras que los cisteinil leucotrienos se sintetizan por eosinófilos, mastocitos como basófilos y macrófagos.
Acciones de los leucotrienos
El sistema respiratorio: se provoca una contracción dependiente de la dosis del músculo broquiolar humano in vitro.LTE4 es menos potente que LTC4 y LTD4 pero su efecto dura más tiempo. Todos ellos causan un aumento de la secreciónn de moco. Administrados en aerosol in vivo reducen la conductancia específica de la vía respiratoria y la velocidad de flujo espiratorio máximo.

Sistema cardio-vascular: el LTC4 o LTD4 administrados por vía intravenosa provocan un breve descenso de la presión arterial, dando constricción significativa de los vasos de resistencia coronarios. Por vía tópico-nasal el LTD4 aumenta el flujo sanquíneo nasal y la permeabilidad vascular local.

En la inflamación: se pueden encontrar LTB4 en los exudados inflamatorios y en tejidos en muchas enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide y la psoriasis. Los cisteinil leucotrienos se detectan en el esputo de la bronquitis crónica en cantidades biológicamente activas.

LIPOXINAS
Los productos de la 15-lipoxigenasa, son conocidos como lipoxinas que actúan sobre receptores específicos en leucocitos polimorfonucleares para oponerse a la acción de LTB4 proporcionando señales de parada hacia la reacción inflamatoria.

El ácido acetil salicílico estimula la síntesis de estas sustancias.
FUNCIONES FISIOPATOLÓGICAS ATRIBUÍDAS A LOS EICOSANOIDES
Los eicosanoides están implicados en la mayoría de las funciones orgánicas, y tanto estímulos fisiológicos como no fisiológicos pueden aumentar sus acciones.

Asociamos la producción de eicosanoides a la regulación y control de procesos patológicos como la fiebre, el dolor, la inflamación, el asma, la aterosclerosis y otras enfermedades; pero también la asociamos a la regulación y control de funciones biológicas importantes como el equilibrio electrolítico, la presión arterial, la agregación plaquetaria y el trabajo de parto.
Sistema cardiovascular
La permeabilidad vascular y el tono están influidos por la síntesis local de prostaglandinas, en especial la prostaciclina (PGI2) que es sintetizada fundamentalmente en el endotelio vascular y actúa sobre receptores IP para provocar vasodilatación e inhibir la agregación plaquetaria (por lo que comparte acción con el óxido nítrico).
La producción de PGI2 y PGE2 en la circulación perinatal, ayuda a mantener el conducto arterioso abierto; por lo que es posible inducir su cierre en lactantes prematuros mediante inhibidores de ciclooxigenasa, o bien prolongar su persistencia en recién nacidos con enfermedades en los que convenga esperar un desarrollo mayor para realizar un intervención quirúrgica, mediante prostaglandinas.
Además, la administración exógena de PGI2 produce hipotensión y taquicardia refleja. Mientras que la infusión de PGE2 tiene efecto vasodilatador en la mayoría de los lechos sanguíneos, aumentando los flujos sanguíneos locales (especialmente en el riñón) y disminuyendo la presión arterial.
La prostaciclina antagoniza los efectos del tromboxano. El tromboxano (TX) A2 procede principalmente de las plaquetas y actúa sobre receptores TP para inducir la agregación plaquetaria y una potente vasoconstricción.
La PGD2 procede de los mastocitos y actúa sobre receptores DP para dar lugar a vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria. Sin embargo, en concentraciones más altas produce respuestas vasoconstrictoras; y en la circulación pulmonar es siempre vasoconstrictora.
Los leucotrienos son potentes vasoconstrictores y disminuyen significativamente el flujo sanguíneo en la mayoría de los lechos vasculares. Pequeñas cantidades de LTC4 o LTD4 administradas por vía intravenosa provocan un rápido y breve descenso de la presión arterial, así como una constricción significativa de los vasos de resistencia coronarios. Si se administran por vía subcutánea, son igual de potentes que la histamina para originar un habón y un halo rojizo. Por vía tópica nasal, LTD4 aumenta el flujo sanguíneo nasal y la permeabilidad vascular local.
Sangre


  • Plaquetas:

El proceso de agregación plaquetaria está inducido por la estimulación de los trombocitos. Dicha estimulación, es precedida por la liberación de ácido araquidónico y la formación de TXA2. La PGI2 antagoniza este mecanismo, para evitar la formación de trombos intravasculares.
La agregación plaquetaria es inhibida por la PGD2 y por la PGE2 en concentraciones altas, ya que en bajas la estimula.
La síntesis de tromboxano está aumentada en los fumadores. Y en pacientes con infarto de miocardio están aumentados los metabolitos urinarios de TXA2, pudiendo evitarse con la administración de aspirina en dosis bajas.


  • Leucocitos:

Los leucocitos estimulados sintetizan diferentes proporciones de leucotrienos y prostaglandinas. Los neutrófilos activados liberan LTB4 mientras que otros glóbulos blancos (monocitos basófilos, linfocitos) y macrófagos sintetizan prostaglandinas, además de leucotrienos.

El LTB4 es un potente factor quimiotáctico que estimula también la degranulación, la agregación y el paso de neutrófilos a través del endotelio.
Los leucotrienos peptídicos alteran principalmente la permeabilidad vascular, en respuesta a un proceso inflamatorio.
La PGE2 inhibe funciones de los leucocitos como la formación de leucotrienos, su proliferación celular, la expresión de respuesta inmunológica y la liberación de linfocinas.

Funciones fisiopatológicas de los eicosanoides a nivel renal.
Los eicosanoides son producidos a nivel renal en diferentes estructuras: glomérulo, túbulo colector, asa de Henle, células intersticiales, arterias y arteriolas. Su síntesis se va a ver incrementada por la acción de la Angiotensina II, la HAD (hormona antidiurética), las catecolaminas y en situación de isquemia.
Los eicosanoides van a actuar en el riñón de diferentes maneras:
-Controlan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular (FG), al producir vasodilatación.

-Ejercen un efecto natriurético, al inhibir la reabsorción tubular del cloruro sódico.

-Favorecen la diuresis, interfiriendo con la acción de la HAD.

-Estimulan la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón.
La regulación del flujo sanguíneo renal se produce por acción de las prostaglandinas. La PGE2 y la PGI2 aumentan el flujo sanguíneo, con lo que producen un incremento de la diuresis y la natriuresis. Su síntesis a nivel renal se ve favorecida por acción de hormonas vasoconstrictoras (angiotensina II, noradrenalina) pero también por otros factores, tales como la estimulación nerviosa simpática, la constricción de la arteria renal y la infusión intraarterial de bradicinina. Por otro lado, PGE2, actuando sobre el receptor EP1 a nivel tubular, da lugar a la inhibición de la HAD, con lo cual se produce una disminución en la reabsorción de agua y sodio, estimulándose así la diuresis. Por el contrario, el TXA2 disminuye el flujo sanguíneo renal y, consecuentemente, el filtrado glomerular.
Otra de las acciones de las protaglandinas tiene lugar a nivel de las células yuxtaglomerulares renales, las cuales por acción de PGI2, PGE2 y PGD2 producen renina. Uno de los más potentes estimuladores de la secreción de la misma es la prostaciclina (PGI2).
En el síndrome de Bartter, que se caracteriza por hiperreninemia, hiperaldosteronismo e hipopotasemia, habiendo presión arterial normal y una disminución de la sensibilidad a la angiotensina, se atribuyen estas modificaciones a un incremento de prostaglandinas vasodilatadoras, PGE2 y PGI2. Se observa mejoría con la administración de inhibidores de la COX en estos pacientes.
Los leucotrienos tienen un efecto constrictor en la mayor parte de los vasos. En la vasculatura renal manifiestan respuestas variadas. Sus efectos a nivel renal no han sido estudiados de forma extensa, pero probablemente estos mediadores influyan en las modificaciones funcionales renales que tienen lugar en las enfermedades inflamatorias, por ejemplo.
Por último, Los EET y el 20-HETE son producidos en los vasos sanguíneos y los túbulos proximal y porción medular de la rama ascendente del asa de Henle del riñón. Los EET tienen una acción diurética y natriurética, debido a la vasodilatación que ejercen en la microcirculación renal.
Por la contra, el 20-HETE ejerce una potente acción de vasoconstricción y tiene unos efectos complejos sobre la natriuresis y la diuresis. Por un lado, al ser sintetizado en los vasos sanguíneos renales va a incrementar la presión arterial por medio de sus efectos vasoconstrictores, mientras que su producción a nivel de las células tubulares renales ejerce un efecto antihipertensivo, de caída de la presión arterial, mediante el aumento de la natriuresis por inhibición de la absorción de sodio.
Los efectos vasculares del 20-HETE se ven antagonizados por el 19-HETE.

A nivel de los sistemas endocrino y reproductor.
Los eicosanoides realizan diversas funciones a este nivel, principalmente:

-Transporte del esperma.

-Regulación de los cambios en el flujo sanguíneo de las mucosas genitales.

-Motilidad de las trompas.
La PGE2 y la PGF2ason sintetizadas por las vesículas seminales. La próstata y los testículos sintetizan sólo pequeñas cantidades. El semen de los hombres fértiles contiene cerca de 400 μg/ml de PGE y PGF, existiendo 20 veces más PGE que PGF. El hombre con bajas concentraciones de PGs en el líquido seminal es relativamente infértil. Las PGs del líquido seminal facilitan el transporte del mismo debido a sus acciones sobre el cuello uterino, produciendo su dilatación, sobre el cuerpo del útero, aumentando su motilidad, y sobre las trompas, que facilitarían el ascenso del esperma. De esta manera, la presencia de PGs en el semen favorece la fecundación y la implantación del blastocisto. No se conocen bien los factores que regulan la concentración de estos mediadores en el líquido seminal, pero se piensa que su producción vendría regulada por la testosterona. Se comprobó que grandes dosis de aspirina reducían el contenido de PGs en el semen. No se han hallado en el mismo ni tromboxanos ni leucotrienos.

En los órganos reproductores femeninos, cabe destacar por su importancia el efecto de las prostaglandinas sobre el útero. Se ha sugerido que las PGs uterinas producen la luteólisis. La PG más importante en los procesos de ovulación, menstruación, luteólisis e inicio del trabajo de parto, es la PGF2a, aunque también participan la PGE2 y la PGI2. La PGF2a tiene una propiedad constrictora sobre el miometrio y los elementos contráctiles (actina-miosina) del folículo maduro. Esto explica las acciones sobre la ruptura folicular (ovulación) y sobre las contracciones menstruales en el útero no embarazado. En la mitad del ciclo, esto es, en la ovulación, aparece un pico elevado de PGF2a que coincide con los niveles máximos de LH. Si no hubo fecundación, al final del ciclo, se completa la involución del cuerpo amarillo (luteólisis) con bajos niveles de progesterona y LH y un pico elevado de PGF2a que inicia la menstruación. En el útero embarazado los niveles de PGF2a son insignificantes, hasta las 24 horas anteriores al inicio de trabajo de parto, donde se produce un aumento de oxitocina, siendo estas dos sustancias las responsables del inicio del parto, junto con una caída de los niveles de progesterona. No obstante, la progesterona es la gran moduladora de la respuesta contráctil del músculo liso uterino. Las prostaglandinas mantienen el tono, la frecuencia y el ritmo de las contracciones iniciadas por la oxitocina. La PGI2 sintetizada por los vasos de la placenta antagoniza estos efectos durante el embarazo. El uso de inhibidores de la COX prolonga la gestación. Por sus potentes acciones oxitócicas, la PGE2 y la PGF2a, junto con sus análogos, pueden ser empleados para terminar el embarazo en cualquier estadío. La PGF2a se utiliza por su efecto luteolítico en veterinaria, para sincronizar la ovulación.
Por último, se han atribuido los síntomas de dismenorrea primaria (dolor pélvico crónico de origen ginecológico, que se presenta durante el periodo menstrual) a la liberación de prostaglandinas, respondiendo mejor a los inhibidores de la COX que a los analgésicos opiáceos.
En lo que respecta al sistema endocrino, las PGs actúan como mediadores entre estímulos nerviosos y glándulas secretoras. Se ha demostrado tanto in vivo como in vitro que los eicosanoides pueden afectar a la secreción de neurohormonas. Las PGE promueven la liberación de hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina (TSH), ACTH, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Sin embargo, tales efectos farmacológicos no se observan en pacientes que reciben PGE. Los productos obtenidos por la vía de la lipooxigenasa también afectan a la liberación de hormonas.
Por otro lado, la PGE2, mediante el receptor EP3, inhibe la lipólisis y presenta efectos similares a la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado.

Sistema nervioso.
El SNC sintetiza prostanoides (PGE2 y PGF2a), pero la función exacta de los mismos es desconocida. El hipotálamo sintetiza PGE2 y su concentración aumenta en el LCR durante la fiebre inducida por pirógenos. Si se administran antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se inhibe la formación de prostaglandinas y se reduce la fiebre. Las PGs, especialemente la PGE2, también inhiben la liberación de noradrenalina en las terminaciones postsinápticas del sistema simpático, desempeñando un importante papel en la neurotransmisión. Este efecto es revertido por los AINEs. El efecto vasoconstrictor de los inhibidores de la COX podría atribuirse a la inhibición de la síntesis de las PGs vasodilatadoras PGE2 y PGI2, efecto que se acompaña de un aumento de la liberación de noradrenalina. El cerebro sintetiza leucotrienos y tromboxanos en condiciones patológicas, traumatismos, procesos inflamatorios y neurológicos, pero no lo hace en condiciones fisiológicas. Por otro lado, las PGs son también importantes mediadores en procesos de hiperalgesia y dolor, provocando una disminución del umbral de los receptores de las terminaciones nociceptivas periféricas a estímulos físicos, químicos y humorales (por ejemplo, calor, histamina y bradicinina). El LTB4 es un potente hiperalgésico.
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