Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica






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fecha de publicación30.08.2015
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Tirotropina alfa (TSH humana recombinante)
M. Cervera, I Martínez López

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica.

8 Febrero 2004 ( Actualizada 3 de Marzo 2004, conclusiones)




SOLICITUD:

Solicitado por: Dr. Fernández Castañer.

Servicio: Endocrinología.

Fecha: 18 septiembre de 2003, ratificado por Dr. Vicente Péreg en diciembre de 2003.


AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.


Grupo terapéutico: V04CJ: PRUEBAS FUNCIONALES TIROIDEAS

Nombre comercial: Thyrogen 0.9 mg 2 viales , vía intramuscular.

Laboratorio: Genzyme

Precio Venta Laboratorio: 383,63 + 4% IVA: 398,63 euros/vial


AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


Indicaciones clínicas formalmente aprobadas:

Toma de imágenes con yodo radioactivo junto con el análisis de tiroglobulina sérica (Tg), realizados para la detección de restos de tiroides y de cáncer de tiroides bien diferenciado, en pacientes tiroidectomizados mantenidos con terapia de supresión hormonal (THST).
Mecanismo de acción:

La tirotropina alfa (hormona recombinante estimulante del tiroides humano) es una glucoproteína. heterodimérica producida mediante tecnología de ADN recombinante. Tiene propiedades bioquímicas comparables a la Hormona Estimulante del Tiroides (TSH) humana natural. La unión de la tirotropina alfa a los receptores de TSH en las células epiteliales del tiroides estimula la captación y la organización del yodo, así como la síntesis y liberación de tiroglobulina, triyodotironina (T3) y tiroxina (T4).
Posología:

Dos dosis de 0,9 mg de tirotropina alfa administradas con un intervalo de 24 horas únicamente mediante inyección intramuscular. Después de la reconstitución con agua para inyección, se administra 1,0 ml de solución (0,9 mg de tirotropina alfa) por inyección intramuscular en el glúteo.

Para la toma de imágenes con yodo radioactivo, la administración de éste debe realizarse 24 horas después de la inyección final de Tirotropina alfa. La toma de imágenes debe realizarse entre 48 y 72 horas después de la administración del yodo radioactivo. Para el análisis de tiroglobulina (Tg) sérica, la muestra de suero debe obtenerse 72 horas después de la inyección final de Tirotropina alfa.


Farmacocinética:

Las propiedades farmacocinéticas de Tirotropina alfa se estudiaron en pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado después de una dosis única intramuscular de 0,9 mg. Después de la inyección, el nivel máximo medio (Cmax) obtenido fue de 116± 38 mU/l, produciéndose aproximadamente a las 13±8 horas después de la administración. La vida media de eliminación fue de 22± 9 horas. Se cree que la ruta principal de eliminación de la tirotropina alfa es renal y en menor extensión hepática.


EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


Revisión de los ensayos clínicos en que se basó su aprobación por la EMEA:
TSH92-0601:

TSH95-0101: A Comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. B R. Haugen et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, vol 84, nº 11; 3877-85.



Diseño del TTO: A.- Fase Eutiroidea B.- Fase hipotiroidea

TSH recombinante humana Suspensión Levotiroxina




2-4mCi WBS scan (RCT) tg sérica 2-4mCi WBS scan (RCT) tg sérica







Ensayo clínico

ENDPOINTS= 1.- Toma de imágenes I radiactivo

% de eficacia (WBS scan o RCT)

2.- Tiroglobulina sérica (tg sérica)

RAR

p

NNT

TSH92-0601
ITT=138

(n=152)

(0.9 mg/24h 2 dosis)

1.- Valor expresado como: escaner igual; > TSH; > no LT4.

2.- Valor expresado como: verdadero positivo/falso negativo.
1.- (n=138): (116; 3; 19). A.- 86.2%

B.- 97.8%

(WBS positivo) 2.- (n=13): (A.- 3; B.- 6)

1.- p(> TSH; > no LT4.)
1.- RAR:-11.6%

p<0.0001 favor no LT4

NNT: 9

2.- n insuficiente

TSH95-0101
ITT= 229

(n=254)
Brazo I: (0.9 mg/24h 2 dosis) n=117
Brazo II: (0.9 mg/72 horas 3 dosis) n=112
* p=0.02 para la diferencia de edad entre los brazos.


1.- Valor expresado como: escaner igual; > TSH; > no LT4.
Brazo I:

1.- (n=113 evaluables): ( 101; 3; 9). A.- 92%

B.- 97.3%

Brazo II:

1.- (n=107 evaluables): ( 94; 5; 8). A.- 92.5%

B.- 95.3%

Brazo I y II:

2.- (n=46): nivel tg ≥ 2 ng/ml A.- 52%

B.- 56%



Brazo I:

1.-RAR: -5.3%

p: * No significativo (0.146)
Brazo II:

1.-RAR: -2.8%

p: * No significativo (0.581)
Brazo I y II:

2.-RAR: -4%

p * No significativo



Revisiones sistemáticas publicadas:
Recombinant human thyritropin and thyroid cancer management. R J. Robbins and A K. Robbins. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, May 2003 vol 88, nº 5; 1933-38.
Conclusión: La revisión concluye que la dosis óptima de TSHrh no está todavía bien determinada. También concluye, sin embargo, que la utilización de la TSHrh supone un avance importante en la terapia con I radioactivo, pues permite teóricamente intervalos de dosificación menores. Así mismo, resulta claro que se suprimen casi totalmente los efectos de la retirada del tratamiento con LT4, ventaja muy importante a tener en cuenta.


EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.


Descripción de los efectos secundarios:

Se han descrito las siguientes reacciones adversas: náuseas, dolor de cabeza, astenia, vómitos, mareos, parestesia, dolor (incluyendo dolor en las zonas de metástasis), escalofríos, fiebre y síntomas gripales.

En un número limitado de pacientes se han notificado reacciones adversas asociadas con la vía de administración, incluyendo malestar, prurito, urticaria y salpullido en el lugar de la inyección intramuscular. En menos del 2% de todos los pacientes se han comunicado reacciones leves sugestivas de hipersensibilidad. Dichas reacciones consistían en urticaria, prurito y sarpullido. En ensayos clínicos implicando a 420 pacientes, ninguno desarrolló anticuerpos frente a tirotropina alfa después del uso único o repetido limitado (27 pacientes) del producto. No puede excluirse la aparición de anticuerpos que podrían interferir con los ensayos de TSH endógena.
Revisión de los ensayos clínicos en que se basó su aprobación por la EMEA:



Diseño del TTO: A.- Fase Eutiroidea B.- Fase hipotiroidea

TSH recombinante humana Suspensión Levotiroxina




2-4mCi WBS scan (RCT) tg sérica 2-4mCi WBS scan (RCT) tg sérica







Ensayo clínico

ENDPOINTS (% de seguridad )=

signos vitales, bioquimica clínica y hematológica, test de anticuerpos frente a Thyrogen.
Primario: Escala de Billewicz (Hipotiroidismo)

Secundario: POMS y SF-36 (calidad de vida)

p

TSH92-0601
ITT=138

(n=152)

(0.9 mg/24h 2 dosis)


Primario: Escala de Billewicz (Hipotiroidismo)
Secundario: POMS (calidad de vida)


1º: p<0.01 favor TSH hr

2º: * No significativo

TSH95-0101
ITT= 229

(n=254)
Brazo I: (0.9 mg/24h 2 dosis) n=117

Brazo II: (0.9 mg/72 horas 3 dosis) n=112
* p=0.02 para la diferencia de edad entre los brazos.

Primario: Escala de Billewicz (Hipotiroidismo)
Secundario: SF-36 (calidad de vida)

1º: <0.01 favor TSH hr

2º: * No significativo


Precauciones de empleo en casos especiales:
USO EN LACTANCIA Y EMBARAZO:

Las pacientes deben abstenerse de amamantar.

No se han realizado estudios de reproducción en animales tratados con Tirotropina alfa.No se sabe si Tirotropina alfa puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar a la actividad reproductora. Debido a la consecuente exposición del feto a una alta dosis de material radioactivo, Tirotropina alfa está contraindicado durante el embarazo.

PRECAUCIONES

Cuando se utiliza como alternativa a la retirada de la hormona tiroidea, la combinación de WBS y del análisis de Tg después de la administración de Tirotropina alfa, asegura la máxima sensibilidad en la detección de restos de tiroides o de cáncer. Con Tirotropina alfa pueden producirse resultados falsamente negativos. Si persiste un alto

índice de sospecha de enfermedad metastásica, debe considerarse como pruebas confirmatorias un WBS y un análisis de Tg con retirada de hormona.

Efecto sobre el crecimiento tumoral: En pacientes con cáncer de tiroides, se han notificado varios casos de estimulación del crecimiento tumoral durante la supresión de las hormonas tiroideas para procedimientos diagnósticos, debido a la subsecuente elevación prolongada de los niveles de la hormona estimulante del tiroides (TSH). En ensayos clínicos con tirotropina alfa, lo cual produce un incremento a corto plazo en los niveles de TSH en suero, no se han notificado casos de crecimiento tumoral.

- [TUMOR CEREBRAL], Durante el seguimiento de 55 pacientes con metástasis en SNC incluidos en un protocolo especial de tratamiento, cuatro de ellos experimentaron hemiplejía aguda, hemiparesia o dolor entre uno y tres días después de la administración de Tirotropina alfa. Los síntomas se atribuyeron a edema local o a hemorragia focal en la zona de las metástasis cerebrales o medulares. En pacientes con evidencia de metástasis cerebrales o medulares en los exámenes por tomografía computerizada o resonancia magnética, se debe considerar un tratamiento previo con corticosteroides.
CONTRAINDICACIONES:

Se debe tener cuidado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la hormona estimulante del tiroides de procedencia bovina o humana.
SOBREDOSIS:

- Síntomas: No se han notificado experiencias de sobredosificación en humanos. Un paciente que recibió una dosis intramuscular única de 3,6 mg y otro paciente que recibió una dosis intravenosa única de 0,3 mg, experimentaron los siguientes síntomas no deseables: náuseas severas, vómitos, diarrea y diaforesis.

- Tratamiento: Un tratamiento sugerido en caso de sobredosificación puede ser el restablecimiento del balance de fluidos y también puede ser considerada la administración de un antiemético.



AREA ECONÓMICA.


Comparación con la terapia de referencia:
La terapia de referencia hasta ahora consistía en retirar el tratamiento supresivo con LT4 (levotiroxina) que el paciente llevaba en casa 4 semanas antes de la realización de las pruebas y la sustitución por T3 (Liotironina, Cynomel® (med extrangero de coste 0 euros)), por lo que el coste directo para el hospital es 0 euros.





TSH humana recombinante

Coste tratamiento completo/ paciente:

(2 viales tto completo)

797,94 euros

Nº de pacientes año: 30-40

23.938,2 -31.917,6 euros



AREA DE CONCLUSIONES.


Resumen de los aspectos más significativos. Lugar en terapéutica. Discusión y consideraciones. Condiciones de uso en el hospital:
En pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado, se realiza una tiroidectomía total o casi total, administrándoles suplementos de hormonas tiroideas sintéticas para reemplazar la hormona endógena y suprimir los niveles séricos de TSH para evitar el crecimiento del tumor estimulado por TSH. Para el diagnóstico óptimo de residuos o de cáncer por medio de la toma de imágenes con yodo radioactivo o de análisis de tiroglobulina, es necesario un alto nivel sérico de TSH para estimular la captación de yodo radioactivo y la secreción de tiroglobulina en las células tiroideas.
La práctica habitual para conseguir niveles de TSH elevados en estos pacientes, ha sido la retirada de la terapia de supresión de hormonas tiroideas (TSHT) lo cual normalmente provoca que los pacientes experimenten signos y síntomas de hipotiroidismo. Aunque es menos sensible, también es una práctica común realizar análisis de tiroglobulina mientras los pacientes siguen recibiendo tratamiento supresor de hormonas tiroideas y están en estado eutiroideo.
Con el empleo de Tirotropina alfa, se consigue la estimulación necesaria para los procedimientos diagnósticos mientras los pacientes se mantienen eutiroideos con terapia de supresión de hormonas tiroideas, evitándose de esta manera la morbilidad asociada con el hipotiroidismo.
EFICACIA: Según los estudios presentados, no existen diferencias significativas en cuanto a eficacia del tratamiento para la detección de restos de tiroides y de cáncer de tiroides mediante la toma de imágenes con yodo radioactivo y análisis de tiroglobulina sérica (Tg), pero la sensibilidad parece ser mayor con la terapia de supresión de LT4.
SEGURIDAD: La desaparición de los efectos secundarios causados por el hipotiroidismo debido a la supresión de la terapia hormonal, y la mejora de la calidad de vida de los pacientes es estadísticamente significativa a favor de los pacientes que reciben TSHrh.
COSTE: Según la cantidad de pacientes estimados por el Servicio de Endocrinología, el coste total anual para el Hospital es de 23.938,2 -31.917,6 euros (30-40 pacientes año). El coste por tratamiento completo de un pacientes es de 797,94 euros (unas 133.000 ptas).
INDICACIONES Y SERVICIOS APROBADOS PARA SU USO EN HUSD:
La indicación para el hospital será el diagnóstico de pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado, y su petición será responsabilidad del Servicio de Endocrinología, mediante hoja de medicación especial.
Se recomienda su empleo especialmente en los casos siguientes:


  • pacientes con patologías psiquiátricas importantes,

  • enfermedad pulmonar o cardiovascular severa,

  • rechazo a la retirada de LT4 (hipopituitarismo severo concurrente),

  • metástasis cerca de estructuras vitales (iniciar tto corticoide),

  • pacientes que tiene TSH suprimida o muy baja,

  • urgencia en el diagnóstico.


CONSIDERACIONES FINALES: El Servicio de Endocrinología se compromete a justificar ante la Comisión de Farmacia y Terapéutica cualquier cambio en la estimación del nº de pacientes debido a utilización fuera de la indicación aprobada para su uso. En el caso de utilizarse excepcionalmente fuera de dicha indicación deberá realizarse la petición vía uso compasivo al Ministerio de Sanidad y Consumo.



BIBLIOGRAFÍA.




  • Ficha técnica del laboratorio.

  • Informe de la Agencia Europea del Medicamento.

  • Recombinant human thyritropin and thyroid cancer management. R J. Robbins and A K. Robbins. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, May 2003 vol 88, nº 5; 1933-38.

  • A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. B R. Haugen et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, vol 84, nº 11; 3877-85.

  • Diagnostic use of recombinant human thyrotropin in patients with thyroid carcinoma (phase I/II study). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1994 vol 78, nº 1; 188-96.

  • A comparison of administration of recombinant human thyrotropin with of thyroid hormone for radioactive iodine scanning in patients with thyroid carcinoma. The New England Journal of Medicine, Sept 1997 vol 337, nº 13; 888-96.

  • Costs associated with the withdrawal of thyroid hormone supression therapy during the follow-up treatment of well-differentiated thyroid cancer. Tijdschrift voor nucleaire geneeskunde, 1999 vol 21, nº 3; 98-100.

  • Informe de la Comisión de Farmacia de los Hospitales Universitarios Virgen del Rocio.




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