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Té verde y cáncer: El papel de EGCG

. Los principales flavonoides encontrados son las catequinas, incluyendo la epicatequina (EC), epigalocatequina (EGC), epicatequina-3-galato (ECG) y epigalocatequina-3-galato (EGCG). Los efectos biológicos asociados al consumo de té se dan por acción de estos compuestos, en especial por EGCG. quercetina, etc.

Epigalocatequina-3-galato (EGCG) y su relación con la carcinogénesis

Es la principal catequina en el té verde, representando del 50 al 80% del total de catequinas encontradas en el té. Una taza de té (2.5g de hojas de té verde en 200mL de agua) contiene aproximadamente 90mg de EGCG, además de 65mg de EGC, 20mg de ECG y EC, y 50mg de cafeína. 

Diferentes estudios han mostrado efectos protectores de EGCG en la carcinogénesis en sus diferentes fases, tanto en la iniciación, promoción y progresión. Un papel central dentro de la aparición de tumores y células cancerosas la tiene la vía de señalización celular MAPK (proteín quinasas activadas por mitógenos). Estas MAPK incluyen a las ERK (quinasas reguladas por señales extracelulares), JNK/SAPKs (c-Jun N-terminal quinasas/quinasas de las proteínas activadas por estrés) y p38 quinasas.
Estas son activadas y se translocan al núcleo, en donde fosforilan diferentes factores de transcripción diana. Dentro de estos factores de transcripción se encuentran AP-1 (proteína activadora 1) y NFkB (factor nuclear kappa beta). Estos dos factores están directamente relacionados con EGCG y su acción anti cancerígena.

AP-1

AP-1 es un factor de transcripción que es activado por factores de crecimiento, citoquinas y oncoproteínas. Una vez activada, AP-1 se liga a TRE (Elemento de respuesta a TPA) e induce la transcripción de diversos genes relacionados a la proliferación, supervivencia, diferenciación y transformación celular.

Diferentes estímulos como estrés, citoquinas y factores de crecimiento activan, mediante señalizaciones celulares, a AP1, induciendo la transcripción de diversos genes reguladores de la proliferación, supervivencia, diferenciación y transformación celular. (Fuente: Panomics.com)
La activación de AP-1 es clave en la promoción, progresión y metástasis tumoral. El EGCG parece inhibir la actividad de AP-1 y la capacidad de AP-1 de unirse al ADN. Un control importante de la actividad de AP-1 también es la vía de Ras. Mutaciones del gen Ras ocurren en muchos tipos de cáncer y se asocian a un crecimiento celular desproporcionado.

Se ha descrito que el tratamiento en células JB6 (células epiteliales utilizadas para el estudio de la promoción tumoral) con polifenoles tanto del té verde como del té negro inhiben el crecimiento celular, la fosforilación de ERK y los niveles y actividad de AP-1. Además, en este mismo tipo de células, el EGCG y las teaflavinas inhiben la actividad de AP-1 inducida por los rayos UVB, hasta en un 60%. El EGCG también ha mostrado un bloqueo efectivo de la activación de ERK por arsénico, disminuyendo la activación de AP-1 y su subsecuente unión al ADN.

NFkB

NFkB es otro factor de transcripción eucariote, que regula diferentes aspectos de la actividad celular en estrés, injuria y especialmente en vías de la respuesta inmune.. El problema ocurre cuando hay una sobreexpresión de NFkB: una actividad exagerada de NFkB contribuye a la aparición de diversos estados crónicos de inflamación como artritis, asma, esclerosis múltiple y colitis. Un tejido inflamado es un tejido más succeptible a desarrollar tumores.

La activación de NFkB está asociada con la iniciación y aceleración de la tumorigénesis. Parece ser que el efecto de EGCG sobre diferentes señalizaciones celulares es específico a células cancerosas, ya que por ejemplo, en células cancerígenas epidermoides humanas, el tratamiento con EGCG causa la inhibición del crecimiento, arresto celular en G1 y apoptosis; mientras que en células normales no produce ningún efecto. La dosis necesitada para lograr estos efectos es menor en células cancerígenas que en células normales. Otro mecanismo por el cual el EGCG reduce la expresión de NFkB parece ser por inhibición de la fosforilación de proteínas específicas de la vía PI3K/Akt.

La transcripción del NFkB está asociada con la síntesis de óxido nítrico (NO), una molécula imprtante dentro de los procesos de inflamación y carciongénesis. EGCG inhibe tanto la síntesis de NO sintasa y la producción de NO en macrófagos. La disminución de la expresión de NFkB inducida por EGCG también disminuye los niveles de NO. Un efecto del NO es su reacción con el radical superóxido, formando peroxinitrito, una molécula altamente tóxica que promueve la oxidación y nitración. EGCG previene tanto la nitración de la tirosina y la modificación del LDL colesterol por oxidación.

El efecto de EGCG sobre la apoptosis es selectivo: inhibe o activa el mecanismo dependiendo de la célula. Por ejemplo, en células cancerígenas hepáticas modelo, EGCG induce la apoptosis y bloquea la progresión del ciclo celular en G1, incrementando la expresión de p53, p21/WAF y las proteínas pro apópticas Fas y Bax; mientras que en queratinocitos humanos normales, EGCG inhibe la apoptosis inducida por los rayos UV. En células cancerígenas ováricas, EGCG también induce la apoptosis y previene el crecimiento tumoral. El mecanismo por el cual EGCG induce la apoptosis no está muy esclarecido, aunque se ha relacionado a la familia de las caspasas (especialmente -3,-8 y-9), así como a la activación de la cascada de las quinasas, JNK y p38 MAPK, ASK1 y las MAPKK.


Una capacidad adquirida por las células cancerígenas muy importante es la angiogénesis.

Este paso es vital ya que la capacidad autónoma de producir sus propios vasos sanguíneos le permite a la célula tumoral poder nutrirse adecuadamente y proliferar. Una vez que la célula adquiere esta capacidad y comienza la neo vascularización del tumor, este se convierte clínicamente detectable, sintomático, hace metástasis y aumenta su grado de malignidad. La activación de Erk1 y Erk2 ha mostrado aumentar la expresión de VEGF mRNA, que codifica la proteína VEGF (vascular endotelial growth factor), una potente proteína angiogénica con actividad mitogénica específica y con efecto quimiotáctico en células endoteliales.

El EGCG ha mostrado bloquear la activación tanto de Erk1 como de Erk2 y la expresión de VEGF en carcinomas de colon humanos. Además, EGCG parece bloquear la actividad de la enzima uroquinasa (específicamente, la uPA), una proteasa que convierte el plasminógeno en plasmina, y que previene la apoptosis, estimula la angiogénesis, mitogénesis y migración celular, modulando también la adhesión celular.

Conclusiones

Este artículo solo es un resumen simplificado de algunos de los mecanismos implicados en la acción quimioprotectora de EGCG, componente mayoritario de los polifenoles del té verde.

. Nuevos estudios probablemente descubran otros mecanismos y beneficios que nos ofrece EGCG en la prevención de este tipo de patologías, especialmente en la regulación epigenética observada.

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