Manejo prenatal de la corticoterapia






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MANEJO PRENATAL DE LA CORTICOTERAPIA
Dr. Jorge Arena Faroppa (1)

Dr. Raúl Medina Milanesi (2)
DESARROLLO DEL PULMON FETAL
INTRODUCCIÓN
Es imprescindible un adecuado desarrollo estructural y funcional del pulmón fetal durante la vida intrauterina Para que se produzca una rápida y exitosa adaptación del recién nacido al intercambio gaseoso propio de la vida extrauterina. Si el desarrollo anatómico y fisiológico del pulmón fetal es insuficiente o anormal, se desencadenará un insuficiente desarrollo de la función respiratoria del recién nacido. Este hecho constituye la principal causa de morbi-mortalidad neonatal. Su desencadenamiento y gravedad serán inversamente proporcionales a la edad gestacional del nacimiento. Al desencadenarse el distress respiratorio del recién nacido suele ser necesario brindarle soporte respiratorio a dichos niños. Hecho que se vincula a un notable aumento de los costos asistenciales y a un importante aumento de la morbi-mortalidad neonatal
El soporte respiratorio suele ser mucho más exitoso en recién nacidos a partir de las 30 semanas de embarazo donde el distress respiratorio es causado primariamente debido a una deficiencia de surfactante. En cambio, en pretérminos extremos se agrega además una insuficiente maduración anatómica de la porción respiratoria del pulmón, entre las 20 y 30 semanas de gestación. El patrón de sobrevida de estos recién nacidos (variable entre 0 – 98 %) está directamente relacionado con la etapa crítica del desarrollo del pulmón donde tiene lugar la formación de los alvéolos.
Es por las razones antes expuestas, que un análisis completo del tema debe iniciarse con un detallado estudio del desarrollo embrionario del parénquima pulmonar tanto en los aspectos anatómicos como fisiológicos.
DESARROLLO MORFOLÓGICO DEL PULMON FETAL
Desde el punto de vista morfológico, luego de una etapa embrionaria inicial, el desarrollo pulmonar propiamente dicho se divide para su estudio en tres etapas fundamentales que son las siguientes:
Etapa Embrionaria (Semanas: 3ª – 7ª)

Etapa Pseudo glandular (Semanas 8ª – 16ª)

Etapa Canalicular (Semanas 17ª – 27ª)

Etapa de saco terminal (Semana 28 hasta el término)
_______________________________________________________________

  1. Profesor Adjunto Clínica Ginecotocológica “B” Hospital de Clínicas

  2. Profesor Director Clínica Ginecotocológica “B” Hospital de Clínicas


Desde el punto de vista de los tejidos involucrados en su génesis, el desarrollo del pulmón fetal depende de la interacción e inducción entre un saco endodérmico y el mesodermo esplácnico que lo rodea y al que invade. Comparte al inicio características morfológicas que asemejan su desarrollo con el de una glándula anexa al tubo digestivo. Progresivamente adquiere características únicas que lo transformarán en un órgano especializado para conducir, acondicionar el aire inspirado y permitir que se produzca el intercambio gaseoso.
En la siguiente figura esquematizamos los aspectos fundamentales de la cronología del desarrollo embriológico del pulmón


ETAPA EMBRIONARIA
Esta etapa, también conocida como de “desarrollo pulmonar inicial “ se caracteriza por la aparición y consolidación del esbozo pulmonar el que aparece como una proliferación del endodermo de forma sacular y en número de dos, en vinculación estrecha con el intestino anterior, que constituirán los sacos pulmonares primitivos.

Durante la fase embrionaria, el endodermo alrededor de la cuarta semana se organiza en dos sacos que forman los sacos pulmonares primitivos. Los dos sacos pulmonares primitivos se subdividen en bolsas lobares que se corresponden con los lóbulos propios del pulmón maduro; siendo tres a derecha y dos a izquierda. Y mas adelante, alrededor de la semana 6 o 7 se subdividen en lo que constituirán los esbozos de los segmentos bronco-pulmonares.
ETAPA PSEUDOGLANDULAR
Durante esta etapa del desarrollo, que va desde la semana 8 a la 16, el árbol bronquial sufre repetidas divisiones dicotómicas de la que resultan entre 16 y 25 generaciones de bronquios y bronquíolos.
Al final de esta etapa, todo el árbol aéreo bronquial está formado por bronquios que alcanzan hasta bronquíolos terminales formados por 3 o 4 ramificaciones que terminan en sáculos a partir de los cuales más adelante se originarán los ductos alveolares.
El desarrollo de la arborización bronquial del epitelio pulmonar está regulado por fenómenos de inducción e interacciones del mesénquima que aparecen como específicas a distintos niveles del desarrollo de la ramificación bronquial. Por ejemplo, si se remueve el mesénquima circundante al tejido bronquial, el desarrollo de los sacos alveolares cesa. Pero, si ese mesénquima se implanta próximo a la tráquea, nuevas ramificaciones bronquiales son inducidas a este nivel. Los efectos del mesénquima son fenómenos órgano y tejido específicos, pero independientes en cada especie.
FASE CANALICULAR
Durante la etapa final de la fase canalicular, entre las 17 y las 27 semanas de gestación, en la porción especializada para la función respiratoria del pulmón comienzan a aparecer dilataciones terminales saculares en las que se comienzan a reconocer dos tipos celulares en el epitelio que las tapiza, a partir de las células progenitoras. Un tipo celular que se especializará en el intercambio gaseoso (“tipo I”), y otro en la producción de surfactante (“tipo II”).

El epitelio progenitor se encuentra en un estado de diferenciación donde expresa en su membrana alguna de la totalidad de las células en su etapa de total diferenciación. La progresión desde células progenitoras a los tipos maduros se vió que envuelven varios estadíos intermedios. Los factores que determinen la diferenciación en células pneumocíticas tipo I o II van a estar modulada por fenómenos de inducción y estimulación donde juegan un rol fundamental el mesénquima y los capilares circundantes.
FASE DE SACO TERMINAL
El desarrollo de la vía aérea continúa a través de esta fase con la formación de sáculos dilatados separados entre si por septos primarios. El siguiente proceso fundamental consistirá en la diferenciación de dichos septos con el desarrollo en su seno de una vascularización “crítica” y depósitos de elastina.
La elastina constituye un esqueleto reticulado tridimensional que brinda soporte estructural a los vasos y alvéolos. Este desarrollo comienza entre las semanas 9 y 12, alcanzando su mayor desarrollo alrededor de las semanas 23 – 24. Es fundamental en este momento la formación de focos de elastina depositados en puntos clave de la estructura alveolar en desarrollo.
Alrededor de las semanas 26 – 27 este esqueleto elástico comienza a “ser invadido” por asas capilares que se ramifican hacia el intersticio de los alvéolos en desarrollo.
El posterior crecimiento en longitud y adelgazamiento de estos septos secundarios marca morfológicamente la adquisición de una estructura eficaz para el intercambio, lo que puede observarse a partir de la semana 29 y usualmente está presente en forma extendida alrededor de la semana 36 de gestación.
Al término, el número de alvéolos en el pulmón humano varía ampliamente con una media de 150 x 10 6 alvéolos, alrededor de la mita de aquellos que estarán presentes en el pulmón adulto. Dicho número alveolar se incrementa durante la niñez alcanzando el número del adulto alrededor de los 8 años de vida.
Los depósitos focales de elastina constituyen un proceso crucial en el desarrollo del pulmón y su futura eficacia funcional, no obstante se conoce poco acerca de los factores que determinan dicho proceso.
Corticoides y somatomedinas influencian la formación de la estructura elástica en vasos sanguíneos pero parecen no ejercer efecto conocido en la estructura elástica del pulmón en desarrollo. Aparentemente un factor involucrado en este proceso sería el transforming growth factor beta 1.
ESTRUCTURA Y DESARROLLO DEL ALVEOLO PULMONAR
Llegados a este punto del análisis cobra particular importancia repasar algunos aspectos del desarrollo del alvéolo pulmonar. Como sabemos El mismo es una estructura sacular, revestida por una mucosa integrada por dos tipos celulares denominados Pneumonocitos. Un tipo celular numéricamente más abundante, que tapizan una escasa superficie alveolar, compuestos por células cuboides, repletas de gránulos en su citoplasma, los Pneumonocitos II. Este tipo celular se encarga de la síntesis de una sustancia tensioactíva fundamental que ya conocemos y es el Surfactante Pulmonar. El otro tipo celular, dado por células aplanadas, sumamente delgadas que si bien numéricamente se encuentran en menor número tapizan más del 75% de la superficie alveolar, y que son los Pneumonocitos tipo II, este tipo celular es el representante del epitelio respiratorio en la barrera de intercambio hemato-aéreo. El surfactante producido y liberado por las células tipo II, una vez secretado embebe el gucocálix de ambos tipos celulares, particularmente de los pneumonocitos tipo I, dotando a la superficie de una tensión homogénea en toda su pared.
Entre los distintos y numerosos alvéolos en su cara intersticial se encuentra un tejido conectivo dotado de una riqueza en fibras elásticas que constituye la arquitectura tridimensional de intersticio pulmonar.
Ambos tipos celulares derivan de un precursor común que aparece entre las semanas 4 y 8 del desarrollo. Se comienzan a diferenciar ambos tipos celulares próximo a la semana 13 cuando se reconocen los pneumonocitos tipo II por sus gránulos específicos y próximo a la semana 20 los pneumonocitos tipo I.

Las primeras evidencias de la aparición del surfactante se dan próximo a la semana 24 cuando éste aparece en forma de gránulos en la superficie basal de los pneumonocitos II. Experiencias in vitro demuestran que en esta etapa aún no puede ser secretado el mismo. Próximo a la semana 27, dichos gránulos se aproximan a la superficie apical de dicho tipo celular. Y si bien en este momento no se secreta rutinariamente por las células, determinados estímulos como el stress fetal crónico o la administración de corticosteroides puede desencadenar el mecanismo de secreción. A partir de la semana 32 los pneumonocitos II liberan habitual y regularmente su producto de secreción, en cantidades crecientes hacia la luz alveolar. Una vez liberado, el surfactante embebe el glicocalix de toda la superficie alveolar donde ejerce sus propiedades tensioactivas.
En el siguiente esquema representamos los fenómenos esenciales en el desarrollo cronológico de la estructura alveolar.


COMPOSICIÓN DEL SURFACTANTE PULMONAR
Para continuar con un análisis sistemático del tema parece imprescindible conocer algunos aspectos de la composición de la molécula de surfactante pulmonar y sus propiedades fisicoquímicas.
El surfactante pulmonar es una lipoproteína compleja con glicerofosfolípidos y varias proteinas específicas que interactúan disminuyendo la tensión superficial en la interfase líquido – aérea. El Surfactante es sintetizado por los neumocitos tipo II, que pueden ser identificados a partir de la semana 13 de gestación. Pero recién se los reconoce activos recién a partir de la semana 22 en dicha función. Y más tarde aún, recién se registran cantidades significativas de surfactante en el líquido amniótico recién a partir de la semana 30 de gestación.
FOSFOLIPIDOS DEL SURFACTANTE
El surfactante pulmonar posee una composición única, dado que contiene una elevada proporción de dipalmitoil-fosfatidil-colina (DPPC), más del 50% de glicerofosfolípidos y además contiene una importante cantidad de alrededor del 10% de fosfatidil glicerol.
El surfactante inicialmente producido por el pulmón fetal es rico en DPPC pero contiene solo una pequeña cantidad de fosfatidilglicerol, también tiene relativamente importantes cantidades de otro glicerofosfolípido acídico como lo es el fosfatidil inocitol. A medida progresa la gestación la relación entre el fosfatidil glicerol y el fosfatidil inositol se modifica. Si bien el rol del fosfatidil glicerol en la función de la molécula del surfactante no se conoce claramente su amplio grado de variación a lo largo de la gestación y estudios en animales sugieren que no es una función crítica. La síntesis de los distintos componentes del surfactante se piensa que se encuentra bajo fenómenos de regulación multihormonal.
Es conocido el efecto estimulante de la síntesis de DPPC de los glucocorticoides, así como también cumplirían un rol hormonas tales como la prolactina y la insulina.
PROTEINAS DEL SURFACTANTE
Se lograron reconocer 4 proteinas asociadas al surfactante pulmonar: SP-A, SP-B, SP-C y SP-D. Su potencial importancia en a reducción de la tensión de la superficie alveolar se vincula fundamentalmente con funciones mediadoras en los mecanismos de endocitosis y reutilización de las moléculas de surfactante por los neumonocitos tipo II. Todo lo cual se encuentra bajo regulación hormonal parácrina por factores locales producidos por el propio tejido pulmonar.
Existe un conjunto de factores endógenos y exógenos que se les reconoce un impacto real en el control del desarrollo pulmonar y que pasamos a analizar.
CONTROL DEL DESARROLLO PULMONAR
El proceso de desarrollo pulmonar comprende un conjunto sincronizado de fenómenos de maduración e interacción del epitelio y el mesénquima en respuesta a hormonas y factores de crecimiento locales. Ha concitado más atención de los científicos el conjunto de fenómenos regulatorios de la maduración de los neumonocitos II. Progresivamente se ha ido conociendo el conjunto de complejas interacciones entre factores hormonales, factores de crecimiento y componentes individuales de la molécula de surfactante los que en forma individual y coordinada modulan el desarrollo pulmonar.
REGULACIÓN HORMONAL
Glucocorticoides
Desde la observación inicial de Liggins en 1969 que demostró que la administración de glucocorticoides a fetos de oveja en útero disminuye la incidencia de distress respiratorio.

Un gran número de estudios han demostrado que los corticoides aceleran la maduración morfológica y bioquímica del pulmón. En particular la producción fosfolipídica de surfactante se ve acelerada por los glucocorticoides y su efecto es potenciado por agentes que incrementen el AMPc.
Los glucocorticoides ejercen su acción en el pulmón uniéndose a receptores citosólicos y luego siendo transportado al núcleo celular donde ejercerían su acción a nivel genómico en la desrepresión génica.
Agonistas del receptor beta adrenérgico
Los niveles de noradrenalina aumentan en el plasma fetal durante el desarrollo y la estimulación del receptor catecolaminérgico beta de los neumonocitos II, se asocia con un incremento del AMP cíclico.

Tanto el número de receptores beta adrenérgicos como su respuesta a las catecolaminas aumenta a medida avanza la edad gestacional.

Estudios recientes demuestran además que luego de la administración de glucocorticoides, aumenta el número de receptores beta adrenérgicos en la membrana celular.
Los factores capaces de aumentar el AMPc intracelular en el pneumonocito II se reconocen como capaces de acelerar la maduración pulmonar fetal. Entre aquellos factores capaces de ejercer dicho efecto se reconocen: beta adrenérgicos del tipo de la terbutalina, prostaglandinas del tipo de la Pg E, o bien inhibidores de la fosfodiesterasa como la teofilina o la propia estimulación de la adenil ciclasa por la forskolina.

Hormonas Tiroideas
T3 y T4 estimulan la producción pulmonar de surfactante particularmente de la DPPC, tanto in vivo como in vitro. Pero no se asocian con incremento de la fracción proteica de la molécula.
Dado que ni T3 ni T4 atraviesan la placenta, se utilizó la TSH con el objetivo de estimular los niveles séricos de hormonas tiroideas. En experimentos animales se vió que la administración de TSH se asocia con un incremento del surfactante pulmonar solo si se asocia con la administración de glucocorticoides en forma asociada y concomitante.
Prolactina
Estudios in vitro sugieren que la prolactina potencia el efecto de los corticoides en acelerar la maduración pulmonar a través de un incremento de la síntesis de DPPC y la secreción de surfactante , en tejidos humanos.
Además se apreció que coincidiendo con el momento cronológico donde se produce el mayor incremento de la relación lecitina / esfingomielina acontece un aumento drástico del número de receptores a la prolactina.
En corderos, la administración de glucocorticoides, T3 y prolactina conjuntamente incrementa la distensibilidad pulmonar y esto constituye un importante efecto estimulador de la maduración fisiológica del pulmón.
Indudablemente que de todos los factores analizados cobra particular relevancia el rol de los corticoides en el control de la diferenciación y maduración del pulmón.

OBJETIVO DE LA UTILIZACION ANTENATAL DE CORTICOIDES
Desde la observación inicial de Howie y Liggins (1972), la administración antenatal de corticoides se vinculó con:


  • Aceleración de la maduración pulmonar fetal.

  • Menor incidencia de síndrome de distress respiratorio del recién nacido.

  • Menor permanencia en cuidados especiales de los neonatos pretérmino.

  • Menor morbimortalidad neonatal.

  • Mayor estabilidad circulatoria del recién nacido pretérmino.

  • Menores requerimientos de apoyo ventilatorio.


Con el paso del tiempo, la creiciente y nueva evidencias también los asoció con:


  • Menor riesgo de hemorragias intracraneales.

  • Menor incidencia de enterocolitis necrotizante.


Es indudable que los corticoides ejercen un efecto diferenciador sobre el parénquima pulmonar durante la vida prenatal. Pero sería incompleto cualquier análisis que solo se centrara en el efecto de los corticoides sobre el parénquima pulmonar.

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