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 ESCUELA UNIVERSITARIAS DE CIENCIAS DE LA SALUD INFORME DE: APOPTOSIS CATEDRÁTICA: DRA. ELIZABETH CASCO FUNEZ DE NUÑEZ RESPONSABLE: OLVIN EMANUEL ORTEZ LOZANO 20083000004 SECCION: LU-JU 15:01 SAN PEDRO SULA, CORTÉS 23 DE AGOSTO DEL 2011. Introduccion La apoptosis es una forma de muerte celular, que está regulada genéticamente. La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas como de animales pluricelulares (metazoa). En animales, la forma de muerte celular programada más corriente es la "apoptosis". Cuando una célula muere por apoptosis, empaqueta su contenido citoplasmático, lo que evita que se produzca la respuesta inflamatoria característica de la muerte accidental o necrosis. En lugar de hincharse o reventar y por lo tanto, derramar su contenido intracelular dañino enzimático, hacia el espacio extracelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan conformando vesículas pequeñas que contienen el material citoplasmático. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente. Apoptosis: Danza de la Muerte  Neutrófilos humanos son constantemente producidas en la médula y se liberan en la sangre en busca de patógenos invasores. After only one day, they "commit suicide" and are replaced by younger cells. Después de sólo un día, "se suicidan" y son reemplazadas por células más jóvenes. Beginning with the typical neutrophil shape (left panel, above) this apoptotic neutrophil undergoes a series of changes including violent membrane blebbing, called zeiosis, (animation to the right) and fragmentation of DNA creating a vacuolar nucleus. A partir de la forma típica de neutrófilos (panel de la izquierda, arriba) esta neutrófilos apoptóticos se somete a una serie de cambios, incluyendo membrana blebbing violentos, llamados zeiosis, (animación a la derecha) y la fragmentación del ADN de la creación de un núcleo vacuolar. Apoptotic cells shrink in size, break into smaller pieces called apoptotic bodies that other body cells recognize and eat. Apoptosis disminuye de tamaño, se rompen en pedazos más pequeños llamados cuerpos apoptóticos que otras células del cuerpo de reconocer y comer.  'Control del suicidio' celular Una sección del hígado de un ratón mostrando una célula apoptósica indicada con una flecha. Supervivencia En los ciclos metabólicos, las células reciben y emiten moléculas. A estas señales, se las denomina Señales de supervivencia, y son las responsables de mantener a la unidad biológica en un estado óptimo. En las comunicaciones celulares, estas señales están encaminadas a informar a la población celular cuando el medio no es propicio. Proceso Cuando el medio no es apto para la célula, se ejecuta un programa de suicidio celular denominado apoptosis. Este programa produce la muerte de la célula de manera controlada. La unidad biológica no es capaz de sostener la homeostasis. Las células más viejas cuentan con mitocondrias más dañadas, por lo que la capacidad de aportar ATP se ve disminuida, si a eso le unimos las condiciones del medio, el resultado es evidente: Las más viejas son las que menos se alimentan en un medio precario. A su vez, la ralentización de los ciclos metabólicos descompensa otras funciones celulares, y lo que antes tenía una cancelación de cargas favorable para la vida, ahora ha de recurrir a otras formas de cancelar la carga, produciendo la expresión de genes que desemboca en la apoptosis. Ejecución del programa genético La apoptosis se caracteriza por: activación de caspasas,nucleasas, reducción del volumen celular, fragmentación nuclear (cariorrexis), exposición del lípido fosfatidilserina en la cara externa de la membrana plasmática, y formación de cuerpos apoptóticos. La ejecución en sí depende bien de factores externos a la célula (generalmente variaciones de concentración de factores de crecimiento, estímulos para la permanencia en el tejido o bien estímulos apoptóticos directos desde linfocitos) activando el ligando de FAS en la membrana celular, o bien de factores internos en los que la célula expresa metabólicamente su programa de muerte celular como consecuencia de un daño celular. Se debe matizar "daño", puesto que en este contexto, daño implica desde oxidación por radicales libres que la célula evalúa como irreparable hasta el acortamiento de telómeros debido a sucesivos ciclos de división celular, lo cual, en última instancia, produciría daño genético por pérdida de información en caso de nuevas divisiones celulares, pasando esta definición de "daño" por todos los que generan apoptosis, ninguno de los cuales sería suficiente para suspender el programa (en su caso hablaríamos de célula tumoral, es decir, aquella que debiendo ejecutar su programa de apoptosis no lo hace y continúa dividiéndose). La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental, permanente, dinámico e interactivo. Existen mecanismos pro- y anti-apoptóticos, regulados genéticamente, que actúan de forma activa (pues consumen energía) y equilibrada. Como función necesaria para evitar la sobreproducción celular se sospechaba de su existencia, pero es un proceso ordenado y "silencioso" que no produce reacción tisular y por ello difícil de captar. En 1972, Kerr y col., estudiando orgánulos en células neoplásicas, detectaron que muchas células desaparecían en los cultivos. Esto llevó al estudio de imágenes cinemáticas que mostraron mediante microscopía electrónica las alteraciones que sufre la célula en un proceso que es de corta duración, durando en tales cultivos menos de una hora. La apoptosis puede estar frenada, en equilibrio o estimulada. Por ejemplo, está frenada durante el desarrollo de espermatogonias, en las criptas de las glándulas intestinales (que es un epitelio de crecimiento rápido) y durante la lactancia en su período preparatorio, en que el tejido mamario aumenta su masa celular. Está en equilibrio respecto de la mitosis en los tejidos adultos sanos. Es muy significativo su rol homeostático en la médula ósea, donde debe destruir de manera constante la mitad de una inmensa cantidad de células que sólo en leucocitos significa 5 x 1011 cada 24 h. Está estimulada cuando existen células envejecidas, mutadas, neoplásicas o no neoplásicas, alteradas por tóxicos y las que están en proceso de metamorfosis o atresia. Se ha estudiado esta condición en neutrófilos envejecidos, en megacariocitos con citoplasma agotado por producción excesiva de plaquetas, en la atresia folicular del ovario, en folículos pilosos en evolución y en la mama durante la involución post-lactancia.  Apoptosis y necrosis Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptosis. Las características morfológicas de ambas permiten, en la mayoría de los tejidos, establecer claras diferencias. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible. Este daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecánicos. En la apoptosis el proceso afecta a determinadas células, no necesariamente contiguas, y no a todas en un área tisular. La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio extracelular de su contenido resultando un proceso "silencioso" sin inflamación. En el citoplasma se produce granulación fina, con conservación de algunos orgánulos, en especial las mitocondrias que tienen un rol interactivo importante. A nivel nuclear la cromatina se condensa. La membrana celular se recoge sobre las eminencias globuliformes que forman los elementos deteriorados del citoplasma y núcleo. Finalmente, fagocitos captan la célula en su totalidad impidiendo que se produzca alarma en el resto del tejido. Se ha demostrado, al menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apoptótico escapa a la acción de los fagocitos es captado por células vecinas. La participación de células vecinas en este proceso se manifiesta además por la capacidad de éstas de enviar señales moleculares a la célula que debe morir como mecanismo complementario al que desarrolla la célula misma cuando se determina molecularmente su autodestrucción. El proceso de apoptosis dura entre 30 minutos y varias horas en células en cultivo. El estudio e identificación específico de cuerpos apoptóticos se ha logrado con tinciones derivadas de la uridina (TUNEL en que la U corresponde a uridina). Sin embargo, en algunas células como las neuronas, la uridina tiñe también tejidos necróticos perdiendo la especificidad. En tales casos se recurre a anticuerpos monoclonales capaces de reconocer fragmentos de ADN integrados en los cuerpos apoptóticos. La imagen que da la apoptosis al microscopio electrónico se caracteriza por la presencia de fragmentos de cromatina agrupados en conglomerados globuliformes, la granulación fina del contenido citoplasmático, la persistencia de algunos orgánulos hasta el final del proceso, como las mitocondrias, y la integridad de la membrana celular. Mecanismo Dado que la apoptosis actúa como oponente a la mitosis, es muy importante su relación con el ciclo celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular G1, síntesis de ADN (S) y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de G1 para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis de manera que las mutaciones no se reproduzcan durante la replicación del ADN y en la fase G2 para impedir que las células que no hayan llegado a la madurez entren en mitosis. En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actúan varios agentes, de los cuales uno de los más importantes y mejor estudiados es el complejo de cisteinil-aspartato proteasas (caspasas). Se han descrito 11 caspasas en células humanas que provocan una degradación proteica bien definida hasta llegar a la formación de cuerpos apoptóticos. Algunas caspasas son "iniciadoras" y otras "efectoras" del proceso catalítico, actuando sobre endonucleasas que son las responsables directas de la fragmentación del ADN. La cadena de degradación proteica tiene sucesivos clivajes dependientes de la ubicación del ácido aspártico que se repite en la estructura de la enzima. Se han descrito varios cientos de sustratos de caspasas. La activación de las caspasas, que existen en calidad de pro-caspasas inactivas, se produce por diversas vías en que participan varios complejos moleculares. |
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