Informe preliminar para la Comisión de Farmacia y Terapéutica






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Bibliografía



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- Comité de Expertos de la Sociedad Española de Reumatología (SER). II Actualización del consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre la terapia biológica en la artritis reumatoide. Mayo 2004
- Cush JJ, Kavanaugh AF. Update on the safety of New Drugs For Rheumatoid Arthritis. Part II: CFH, infection and other safety issues. American College of Rheumatology hotline. FDA meeting March 2003. www.rheumatology.org/research/hotline/0803chf.asp
- Cush J. Safety overview of new disease-modifying antirheumatic drugs. Rheumatic Diseases Clinics of North America. 30(2), May 2004
- EMEA : Informe 2003
- Estudio DE019 informe EMEA
- FDA : Informe 2003
- Ficha técnica Humira (Abbott)
- Furst DE Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol. 2003 Dec;30(12):2563-71.

-Furst et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatement of rheumatoid arthritis and other immune mediated inflamatory diseases (May 2003). Ann Rheum Dis. 2003; 62 (Suppl II): ii2-ii9.
-Hochberg MC, et al. Comparison of the efficacy of the tumor necrosis factor alfa blocking agents adalimumab, etanercept and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003; 62 (Suppl II): ii13-ii16
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- Micromedex 2004
- Olsen N, Stein M. New drugs for rheumatoid artritis. Review article. The new England Journal of Medicine. 2004; 350 (21): 2167-2179
- Prescrire Rédaction. Adalimumab. Rev Prescrire 2004: 24 (251): 416-420
- Van de Putte LB, et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis. 2004 May; 63(5):508-16
- Weaver AL. The impact of new biologicals in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2004 Jun; 43(Suppl_3):III17-III23.
-Weinblatt ME, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003 Jan; 48(1):35-45-






ANEXO 1
INFORMACION AMPLIADA ENSAYOS PIVOTALES
ENSAYOS CLINICOS ADALIMUMAB VS PLACEBO EN PACIENTES NO RESPONDEDORES A FAME
Estudio Van De Putte (2004)
Estudio multicéntrico, randomizado y doble ciego y controlado con placebo de Adalimumab en monoterapia durante 26 semanas en 544 pacientes con AR activa moderada a severa que no respondían al menos a un FAME. La pauta de tratamiento fue de 20 ó 40 mg de Adalimumab semanal o quincenal.

Las respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 fueron estadísticamente significativas en el tratamiento con Adalimumab cada 15 días vs placebo (Tabla 2)


Tabla 2. Porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a las 26 semanas de tratamiento con Adalimumab vs Placebo. Van de Putte LB, et al. 2004

Variable de eficacia

Placebo (n=110)

Adalimumab (n=113)

40 mg/ 2 sem

p

RAR

(IC 95%)

NNT

(IC 95%)

Adalimumab 40 mg/ sem (n=103)


p

RAR

(IC 95%)

NNT

(IC 95%)

Principal

ACR20 26 sem


19.1%


46,0%


<0.05



26.9%

(15.2, 38.7]


4

[2.6, 6.6]


53,4%


<0.05



33.4%

[21.2, 45.5]


3

[2.2, 4.7]

Secundarias

ACR50 26 sem
ACR70 26 sem


8.2%
1.8%


22.1%
12.4%



<0.05
<0.05


13.9%

(4.7, 23.1]

10.6%

[4.0, 17.1]


7

[4.3, 21.1]

10

[5.8, 25.0]


34.9%
18.4%



<0.05
<0.05



26.77%

[16.2, 37.3]

16.6%

[8.7, 24.5]


4

[2.7, 6.2]

6

[4.1,11.5

La respuesta ACR20 a las 26 semanas fue estadísticamente superior a placebo para los cuatro grupos tratados con Adalimumab, observándose una relación dosis respuesta (la respuesta ACR 20 menor correspondió al grupo tratado con 20 mg/quincenales). La mayoría de los respondedores alcanzaron la respuesta ACR20 a la segunda semana de tratamiento con Adalimumab.

ANEXO 2:
ENSAYOS CLINICOS ADALIMUMAB +MTX VS PLACEBO+MTX EN PACIENTES NO RESPONDEDORES A MTX

Estudio ARMADA (2003)
Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego de Adalimumab en combinación con MTX y controlado con placebo de 24 semanas de duración. Se reclutaron 271 pacientes con AR activa moderada a severa que no respondían a tratamiento con MTX.
El 66.6% de los pacientes tratados con Adalimumab 40 mg/ quincenales + MTX alcanzaron una respuesta ACR20 a las 24 semanas de tratamiento vs un 13,3% en el grupo control. Las respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 a los 6 meses fueron estadísticamente significativas en el grupo de pacientes tratados con Adalimumab+ MTX en relación con el control y comparables entre las dosis de Adalimumab 40 mg y 80 mg (Tabla 3). Los pacientes en tratamiento con Adalimumab alcanzaron una repuesta ACR20 más rápidamente que los del grupo control: a la semana del inicio de tratamiento la habían alcanzando el 25% de los tratados con Adalimumab + MTX vs un 6.5% del grupo control.


Tabla 3. Porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a las 24 semanas de tratamiento con Adalimumab+ MTX vs Placebo+ MTX. ARMADA. Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum. 2003

Variable de eficacia

Placebo/ MTX (n=60)

Adalimumab/ MTX (n=67)

20 mg/2 sem

Adalimumab /MTX (n=63)

40 mg/ 2 sem

Adalimumab /MTX (n=70)

80 mg/2 sem

P

Control vs Adal 40 mg/quincenal

RAR

(IC 95%)

NNT

(IC 95%)

Principal

ACR20

6 meses



13,3%



47.8%



66,6%



65,7%



<0.001


53.3% [38.9, 67.8]


2 [1.5, 2.6]

Secundarias

ACR50

6 meses

ACR70

6 meses



6.7%
3.3%



32.8%
10.4%



53.9%
23.8%



41.4%
18.6%



0.05
0.05



47.3 % [33.5, 61.1]

20.5% [9.0, 31.9]



2 [1.6, 3.0]
5 [3.1,11.1]



Estudio DE019-Keystone 2004
Estudio multicéntrico, randomizado y doble ciego y controlado con placebo de Adalimumab en terapia combinada con MTX durante 52 semanas en 619 pacientes con AR activa moderada a severa que no respondían a MTX. La pauta de Adalimumab 20 mg/semanales ó 40 mg/2 semanas en combinación con MTX frente placebo+MTX semanal. Además de la respuesta ACR20 a las 24 semanas, este estudio establece como endpoint primario la inhibición de la progresión radiográfica a las 52 semanas.
Al comparar el valor de la variable ACR20 a las 24 semanas se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre cada uno de los grupos Adalimumab+ MTX y placebo + MTX (Tabla 4). El inicio de la respuesta aparece a las dos semanas del comienzo del tratamiento en el 30% de los pacientes tratados con Adalimumab vs un 13% en el grupo control. De los pacientes que alcanzan el ACR20 a las 24 semanas, el 85% de los tratados con Adalimumab+ MTX mantienen su respuesta hasta la semana 52 mientras que la mantienen un 63% en el grupo placebo + MTX.


Tabla 4. Porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR20 a las 24 y a las 52 semanas de tratamiento con Adalimumab+ MTX vs Placebo+ MTX. Estudio DE019

Variable de eficacia

Placebo+ MTX (n=200)

Adalimumab 20 mg/ sem + MTX (n=212)

Adalimumab 40 mg/ 2 sem +MTX (n=207)

p control vs Adal 40 mg/ quincenal

RAR

(IC 95%)

NNT

(IC 95%)

Principal

ACR 20 24 sem

52 sem



29.5%

24.0%


60.8%

54.7%


63.2%

58.9%



<0.001

<0.001


33.8%[24.6, 42.90]

33.9%[24.9, 42.9]


3[2.3, 4.1]

3[2.3, 4.0]


Aunque la respuesta ACR50 y ACR70 para este estudio se establecieron como objetivos secundarios, se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en ambas variables en el tratamiento Adalimumab+ MTX vs placebo+ MTX (Tabla 5)


Tabla 5. Porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR50 y ACR70 a las 24 y a las 52 semanas de tratamiento con Adalimumab+MTX vs Placebo+ MTX. Estudio DE019.

VARIABLES

secundarias

Placebo+ MTX (n=200)

Adalimumab 20 mg/ sem + MTX (n=212)

Adalimumab 40 mg/ 2 sem +MTX (n=207)

P control vs Adal 40 mg/ quincenal

RAR

(IC 95%)

NNT

(IC 95%)

ACR 50 24 sem

52 sem

9.5%

9.5%

41.0%

37.7%

39.1%

41.5%

0.001

0.001


29,6%[21.8, 37.4]

32.05%[24.2,39.9)

3[2.7, 4.6]

3[2.5, 4.1]

ACR70 24 sem

52 sem

2.5%

4.5%

17.4%

20.7%

20.7%

23.1%

0.001

0.001

18.3%[12.3, 24.2]

18.7%[12.3, 25.1]

6(4.1, 8.1]

5[4.0, 8.2]
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