Informe preliminar para la Comisión de Farmacia y Terapéutica






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Estudios de revisión que comparan la eficacia de los anti-TNF de forma indirecta:
Se han publicado al menos un estudio de revisión que comparan la eficacia de los tres anti-TNF de forma indirecta:
Hochberg MC Ann Rheum Dis 2003:
Compara Infliximab, Etanercept y Adalimumab, y realiza una comparación indirecta con metodología similar a la realizada por nosotros y basada en los IC95% de los RR. Concluye que los tres anti-TNF muestran una eficacia similar. Los resultados sugiere que no hay diferencias de eficacia entre ellos para la respuesta ACR20, En relación al ACR50, Etanercept podría ser más eficaz que Adalimumab e Infliximab, pero no hay diferencias significativas.

Otros
Así mismo varias revisiones y consensos de expertos, exponen que no hay datos que avalen la superioridad de uno sobre otro y por tanto pueden considerarse equivalentes, hasta no disponer de nuevos estudios. La revista Prescrire 2003 y 2004, hace una valoración más favorable a Etanercept (ver punto 5.2 de fuentes secundarias para más detalles).


















































































































































































































































































































































































































































































































5.2. Evaluación de fuentes secundarias:
Sociedad española reumatología (SER) recomendaciones actualización abril 2004 (internet): “no existen datos que avalen la superioridad de un anti-TNF sobre otro”
Revisión N Engl J Med 2004: Adalimumab parece ser un fármaco eficaz para el tratamiento de la AR. La respuesta es rápida y normalmente se alcanza a las pocas semanas de inicio del tratamiento. Son necesarios estudios comparativos entre los distintos anti-TNF y más datos para determinar si los efectos adversos son efectos de clase

Micromedex 2004: A.The paucity of published clinical data limits evaluation of adalimumab and determination of its place in therapy of rheumatoid arthritis. However, unpublished data suggest its role in patients who have responded poorly to conventional therapy, including methotrexate. It can be used alone or combined with methotrexate. B. It is unclear if adalimumab will offer an advantage over infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor (TNF)-alpha monoclonal antibody) or etanercept (TNF-receptor (TNFR)-Fc fusion protein). Advantages over infliximab include subcutaneous administration and a potentially lower risk of allergic phenomena (adalimumab is a fully-human antibody). Although infliximab is approved only for concomitant use with methotrexate, this does not preclude its use as monotherapy. Infliximab may offer an advantage of less frequent dosing. Like adalimumab, etanercept is given subcutaneously, and can be self-administered by the patient; a disadvantage of etanercept is the usual requirement of more frequent dosing (eg, twice weekly). C. Comparisons with infliximab and etanercept are needed to clarify the role of adalimumab.

Canadian Coordinating office for Health Technology Assesssment 2003: De forma indirecta no parece que existan diferencias de eficacia y seguridad entre Adalimumab y los otros anti –TNF. Recomienda prescribir Adaliumab a pacientes con AR no respondedores a una terapia previa con FAME.
Rheumatology 2004: The TNF inhibitors etanercept, infliximab and adalimumab have shown similar efficacy; indeed, higher response rates for clinical and radiological parameters have been seen with the TNF blockers. Importantly, each of these biological response modifiers significantly reduced radiographic disease progression in 6- to 12-month studies, and some radiographic data extend to 24 months. Despite these promising findings, it remains to be determined whether slowing radiographic progression will translate into significant improvements in long-term outcomes.
Furst DE Consensus statement 2003. Ann Rheum Dis 2003. No hay evidencia de que ningún anti-TNF deba ser usado antes que otro, o que algún anti TNF sea mas eficaz que otro.
Prescrire junio 2004: No hay evidencia que adalimumab sea más eficaz que los otros anti-TNF. Es mejor empezar con Etanercept.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos
Aunque todos los estudios evaluaron la seguridad de la terapia con Adalimumab, sólo uno de ellos (el estudio STAR) estableció la evaluación de la seguridad como endpoint primario (tabla 13)


Tabla 13. ( NOTA: Tabla PENDIENtE DE REVISAR) Porcentaje de pacientes con efectos adversos en el grupo con Adalimumab + terapia antirreumática estándar vs placebo+ terapia antirreumática estándar. STAR 2003





Placebo+ tto antirreumático (n=318)

Adalimumab 40 mg/ 2 sem + tto antirreumático (n=318)

p

RAR

NNH

Efectos adversos globales

82.7%

86.5%

ns

------

------

Efectos adversos graves

6.9%

5.3%

ns

------

------

Infecciones globales

49.4%

52.2%

ns

------

------

Infecciones severas

1.9%

1.3%

ns

------

------

Reacciones en el lugar de inyección

11.6%

19.5%

<0.01

7.86% [2.3, 13.5]

13 [7.4, 44.3]

Náuseas

6%

10.7%

<0.05

4.72% [0.4, 9.0]

21[11.1, 229.1]

En general, Adalimumab ha sido un fármaco bien tolerado y no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas ni reacciones adversas graves en los pacientes tratados con Adalimumab respecto a los tratados con placebo. No obstante, se ha descrito una mayor incidencia de reacciones en el lugar de inyección (dolor, eritema, rash localizado y hemorragia en el lugar de inyección) relacionado de forma significativa con el grupo de pacientes que recibían Adalimumab frente a placebo (16% vs 1% respectivamente) y Adalimumab combinado (MTX o tratamiento estándar) vs control (17% vs 7.4%)

Se ha observado una incidencia significativamente más alta de dolor abdominal, hipertensión y cefalea con Adalimumab comparado con placebo

Las infecciones (principalmente del tracto respiratorio superior y del tracto urinario) fueron frecuentes y algo superiores en el grupo de adalimumab sin que se observaran diferencias estadísticamente significativas respecto placebo (17% vs 11% recibiendo 40 mg/quincenales de Adalimumab vs placebo)

Tuberculosis. También se han descrito casos de tuberculosis. En estudios postcomercialización, se dispone de datos de Inflimibab ( 172 casos sobre 200.000 pacientes tratados) y Etanercept ( 38 casos sobre 150.000 pacientes tratados ) y Adalimumab ( 13 sobre 2500 pacientes tratados en EECC). Ref: Keystone Ann Rheum Dis 2003.

Neoplasias malignas: En los ensayos se han detectado 30 casos de cancer ( 6 muertes) sobre 2334 pacientes tratados, versus ningun caso en el grupo placebo. Según la FDA la incidencia de enfermedades malignas con adalimumab no es diferente a la de la población general. En el caso de limfomas, la incidencia es de 5,4 veces ( IC 2,6 a 10) superior a la población general, aunque también es 4 a 5 veces superior en el caso de la población con poliartritis reumatoide no tratada con adalimumab. ( Prescrire 2004).















































































































Inmunogenicidad: el 12% de los pacientes tratados con Adalimumab desarrollaron anticuerpos anti- Adalimumab (pero sólo 1% en los pacientes que recibieron tratamiento concomitante con MTX). La respuesta ACR20 para el grupo que desarrolla Ac es significativamente menor que la de los pacientes que no desarrollaron anticuerpos (p= 0.048). Aunque la administración quincenal de Adalimumab se relacionó con una mayor incidencia de anticuerpos que la administración semanal, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la respuesta ACR20 a las 26 semanas entre los pacientes positivos y negativos a tales anticuerpos para esta dosis (30% vs 50% respectivamente, p=0.104) (Tabla 14).










































































































































































Tabla 14. Relación entre Ac anti Adalimumab y respuesta ACR20 a las 26 semanas de tratamiento con Adalimumab. Van de Putte, 2004




AAA positivo

AAA negativo



p

N ACR20 (%)

N ACR20 (%)

Pacientes con Adalimumab

40 mg / quincenal

40 mg / semanal

54

20

4

26%

30%

0%

378

92

98

46%

50%

56%

0.0048

0.104

0.042



6.2 Fuentes secundarias en cuanto a seguridad


Micromedex 2004: Tuberculosis was seen in 13 patients (including miliary, lymphatic, peritoneal, and pulmonary), most within the first 8 months following initiation of therapy; these cases may reflect recrudescence of latent disease. There is some evidence of the greater occurrence of tuberculosis reactivation and higher doses. Prior to therapy, patients should be evaluated for active or latent tuberculosis (tuberculin skin test). Lymphoma has occurred more frequently in patients receiving adalimumab than that expected in the general population.
Producción Ac anti-TNF de los tres fármacos: Infliximab 24 %, Etanercept 3,5% y Adalimumab 12% ( Datos ficha técnica) . Cuando Infliximab y adalimumab se emplean asociados a MTX, tal como se emplean en clínica la formación de Ac es menor.

6.3. Precauciones de uso

- Adalimumab, al igual que los otros anti-TNF esta contraindicado en pacientes con tuberculosis activa u otras infecciones severas (sepsis, infecciones oportunistas…) y en individuos con insuficiencia cardiaca moderada-severa (NYHA III/IV).

- No hay datos de uso en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

7. EVALUACION ECONOMICA:


7.1. Coste tratamiento completo.
El coste del tratamiento completo medio por paciente tratado con Adalimumab es de 13.640,9 € anuales (ver tabla 15). Este coste es similar al de Etanercept y al de Infliximab para pacientes de >67Kg. Para pacientes de <67Kg el coste de Infliximab es aprox un 20% a 37% inferior. En este último caso, además debería tenerse en cuenta el coste derivado de la hospitalización (6 dias adicionales año por infliximab , a 249 euros estancia* representan 1494 euros adicionales año)

*Soikos































































































Tabla 15. Coste por paciente del tratamiento con los distintos anti-TNF Infliximab, Etanercept y Adalimumab




ADALIMUMAB

(Humira)

ETANERCEPT

(Enbrel)

INFLIXIMAB

(Remicade)

Posología

40 mg cada 2 semanas

25 mg 2 veces por semana

3 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión y posteriormente cada 8 semanas

peso<67 kg: 2 viales

peso>67 kg: 3 viales

Coste vial/ jeringa (€)

524,65

128,54

592,27

Coste anual PVL (€)

13.640,9 a pauta cada 2 semanas

27.281,8 a pauta semanal

13.368,16

1er año de tratamiento (9 dosis)

<67 kg : 10.660,86

>67 kg: 15.991,29

Años siguientes (7 dosis)

<67 kg : 8.291,78

>67 kg: 12.437,67



7.2. Coste eficacia incremental
Asumiendo que se mantenga la mejora de forma crónica, podemos estimar el coste eficacia incremental anual en relación al grupo control y en relación del ACR a las 24 semanas .
El coste eficacia incremental por año es del orden de 32.700 euros para conseguir un ACR20, 38.200 euros para conseguir un ACR50, y de 68.200 para conseguir un ACR70.

Ver en tabla los márgenes de sensibilidad según IC 95%


Tabla 16. Coste eficacia incremental del tratamiento ANUAL con Adalimumab cada 2 semanas con MTX vs MTX*

Fármaco

Unidad de eficacia

NNT

Coste eficacia incremental (€)

Adalimumab

ACR20 a las 24 semanas

2.4 (1.9 a 3.4)

32.738,2 (25917.7 a 46.379,1)

ACR50 a las 24 semanas

2.8 (2.2 a 3.9)

38194,5 (30.009,9 a 53.199,5)

ACR70 a las 24 semanas

5.0 (3.5 a 9.0)

68.204,5 (47,743,16 a 133.768,1)

*El coste anual del tratamiento con MTX considerando una dosis media de 15 mg/semanales, es de 22.7 euros


Tabla 16b. Coste eficacia incremental del tratamiento ANUAL con Adalimumab cada semana monoterapia

Fármaco

Unidad de eficacia

NNT

Coste eficacia incremental (€)

Adalimumab

ACR20 a las 24 semanas

2.9 (2.1 a 4.4)

79117 (57291 a 120040)

ACR50 a las 24 semanas

3.7 (2.7 a 6.2)

100943 ( 73661 a 169147)

ACR70 a las 24 semanas

6.0 (4.1 a 11,5)

163691 ( 111855 a 313741)


7.2.b Estudios farmacoeconomicos publicados

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