Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Son Dureta






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La frecuencia de acontecimientos adversos serios fue del 37% y del 40% en los grupos Epoetin beta metoxipolietilenglicol y control respectivamente. Los más frecuentes se encontraban dentro de los esperables en pacientes con IRC e incluyeron: neumonía, insuficiencia cardiaca congestiva, sobrecarga de líquidos, sepsis, infarto de miocardio. Dentro de este grupo, el único efecto adverso cuya frecuencia fue superior en el grupo de Epoetin beta metoxipolietilenglicol fue la hemorragia digestiva alta: 2,1 % para Epoetin beta metoxipolietilenglicol y 0,9 % para el comparador.

Los acontecimientos adversos severos tuvieron una frecuencia similar (31.5 % frente a 38.5 %) en los grupos Epoetin beta metoxipolietilenglicol y comparador respectivamente. Los EA severos de manera individual ocurrieron con una frecuencia = 1% con la excepción de infarto de miocardio que ocurrió con una frecuencia del 1.6 % y del 1.5% en los grupos Epoetin beta metoxipolietilenglicol y comparador respectivamente.

Se observaron 9 casos de embolismo pulmonar en el grupo de Epoetin beta metoxipolietilenglicol y ninguno en el grupo placebo.

La media y mediana de recuento plaquetar para los 12 meses en la población mencionada fue menor en el grupo de Epoetin beta metoxipolietilenglicol con respecto al comparador. El efecto sobre el recuento plaquetar se observa al comienzo del tratamiento. La magnitud del descenso es del 7% aproximadamente, por lo que a pesar de esta reducción la mayor parte de los pacientes mantiene el recuento plaquetar dentro de los límites de la normalidad. No obstante un porcentaje superior de pacientes en el grupo de Epoetin beta metoxipolietilenglicol presentó un descenso marcado, definido como una reducción de al menos el 30% en magnitud dando lugar a recuentos por debajo de 100*109 plaquetas/L (5% vs 2% respectivamente).

El número de muertes fue del 7% para el grupo de Epoetin beta metoxipolietilenglicol y del 6% para el grupo comparador. La causa de muerte más frecuente fue la insuficiencia cardiaca, que ocurrió en el 0,8% de los pacientes en cada grupo. Dos muertes fueron relacionadas con los tratamientos: insuficiencia cardiaca y sepsis. El resto de los fallecimientos no se consideró relacionado con los tratamientos.

Mortalidad y niveles de Hb:

Un total de 15 de 126 acontecimientos adversos que llevaron a la muerte (11.9%) ocurrieron en pacientes con valores de Hb > a 13 g/dL. En la categoría de Hb> a 14 g/ dL hubo un total de 6 muertes (4.7%). Por grupos de tratamiento en el grupo de Epoetin beta metoxipolietilenglicol hubo 5 muertes en la categoría de Hb> 13 g/dL, ninguna de las cuales se consideró asociada al tratamiento. En el grupo comparador hubo 6 muertes en la misma categoría. Una de ellas aconteció con un nivel de Hb de 15,1 g/dL. De estas seis muertes una muerte súbita se consideró relacionada con el tratamiento.

Un metaanálisis de 51 ensayos clínicos en fase III recientemente publicado encontró una mayor mortalidad asociada al tratamiento con AEE en pacientes con anemia por quimioterapia, Hazard Ratio HR=1,10 (IC 95% 1,01 – 1,20) y también un riesgo superior de eventos tromboembólicos HR=1,57 (IC 95% 1,31 – 1,87 ). 8 estudios individuales incluidos en el análisis incluyeron la supervivencia entre las variables primarias o secundarias y encontraron un incremento en la mortalidad individualmente. (2)

En base a los estudios anteriores la FDA ha incluido una modificación en el prospecto de los AEE en la que se indica que “los AEE disminuyeron la supervivencia y/o el tiempo hasta la progresión en estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervical y linfoma cuando se han dosificado con la el objetivo de alcanzar Hb mayor o igual a 12 g/ dL.” (3)

Si bien es cierto que hasta la fecha del informe Epoetin beta metoxipolietilenglicol no está indicado en el tratamiento de la anemia de pacientes con cáncer, dicha información debe tenerse en cuenta en su extrapolación a la IRC dada la importancia del EA en cuestión.

El estudio CREATE (6) evaluó la eficacia de dos regímenes de administración de epoetina beta en la prevención de los eventos cardiovasculares: uno con el que se pretendió la corrección completa de la anemia (concentración de Hb objetivo entre 13 y 15 g/dL) y otro en el que la concentración objetivo era de 10,5 a 11,5 g/dL. Este estudio tuvo una duración de 3 años y se randomizaron 603 pacientes. El estudio no demostró beneficio alguno en la variable primaria, reducción del tiempo hasta la aparición de un evento cardiovascular (la definición de evento incluyó ocho entidades clínicas diferentes) con el régimen de corrección completa. Sin embargo se observó un incremento en las reacciones adversas vasculares, fundamentalmente hipertensión en el grupo de corrección completa. Aunque las diferencias en la variable primaria y en la mortalidad o en la muerte por causa cardiovascular no fueron significativas se observó una tendencia a favor del grupo con la hemoglobina entre 10,5 – 11,5 g/dL.

En el estudio CHOIR (7) se randomizaron 1432 pacientes con el objeto de evaluar dos regímenes de epoetina alfa con concentraciones objetivo diferentes de 13,5 g/ dL y 11,3 g/dL en una variable primaria compuesta de muerte, infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva o accidente cerebrovascular. El grupo asignado a la concentración más elevada de hemoglobina presentó un riesgo significativamente superior de presentar alguno de los efectos adversos incluido en la variable primaria: Hazard Ratio: 1,34 (IC al 95% 1,03 – 1,74).

Un meta-análisis posterior (8) que incluyó a los dos estudios anteriores y otros siete más que estudiaban también regímenes de AEE para conseguir dos concentraciones objetivo diferentes, encontró un incremento estadísticamente significativo en el grupo de pacientes asignado a la concentración de Hb objetivo más elevada en varias variables: la mortalidad por todas las causas, RR = 1,17 (IC 95% 1,01-1,35), trombosis, RR=1,34 (IC 95% 1,16 – 1,54) e hipertensión, RR=1,27 (IC 95% 1,08 – 1,50).

En base a los resultados anteriores, las guías de 2006 de la National Kidney Foundation (NKF), fueron actualizadas en 2007 (5). Si en las primeras se hacía constar que no existía evidencia de un beneficio adicional para concentraciones de

Hb por encima de 13 g/dL, en las segundas se establece como recomendación una concentración objetivo de 11-12 g/ dL sin exceder los 13 g/dL tanto en pacientes en prediálisis como en pacientes en diálisis.

Investigadores de la NKF han llevado a cabo su propio meta-análisis. Existen diferencias metodológicas entre éste y el metanálisis anteriormente comentado: se incluyen estudios con una duración mínima de 6 meses independientemente de su tamaño, los estudios se combinaron mediante el modelo de efectos aleatorios y se estudiaron por separado pacientes en diálisis y pacientes en pre-diálisis. En este meta- análisis se observa una tendencia a un incremento de la mortalidad tanto en pacientes en pre-diálisis, RR= 1,01 (IC 95% 0,63 – 1,61) como en pacientes en diálisis, RR=1,12 (IC 95% 0,91 – 1,37), que no es estadísticamente significativa. Con respecto al riesgo de eventos cardiovasculares se observa un incremento significativo para los pacientes en pre-diálisis, RR=1,24 (IC 95% 1,02 – 1,51) y un incremento no significativo para los pacientes en diálisis, RR=1,14(IC 95% 0,79 – 1,64 ).

En la actualidad se está llevando a cabo un estudio con darbepoetina para evaluar la mortalidad y los efectos adversos cardiovasculares. Igualmente está planificado un estudio post-comercialización con Epoetin beta metoxipolietilenglicol para evaluar dichos eventos.

6.3. Precauciones de empleo en casos especiales

Se recomienda el tratamiento suplementario con hierro de todos los pacientes con valores de ferritina sérica inferiores a 100 microgramos/l o con una saturación de transferrina por debajo del 20%.

Se ha notificado aplasia eritrocitaria pura causada por anticuerpos antieritropoyetínicos en relación con el uso de AEE. Se ha comprobado que estos anticuerpos muestran reacción cruzada con todos los AEEs y, por tanto, si se sospecha o se confirma que los pacientes presentan anticuerpos contra la eritropoyetina no debe cambiarse su tratamiento a Epoetin beta metoxipolietilenglicol.

Concentración de hemoglobina: En pacientes con enfermedad renal crónica, la concentración de hemoglobina en la fase de mantenimiento no debe exceder 12 g/dl durante un periodo de tiempo prolongado.

Vigilancia de la presión arterial: como ocurre con otros AEE, puede elevarse durante el tratamiento y ello debe valorarse adecuadamente.

7. AREA ECONÓMICA

Las dosis de agentes estimulantes de la eritropoyesis deben de ser ajustadas individualmente en función de la respuesta, por lo que existe variabilidad en cuanto a las dosis. Para los cálculos de costes se ha utilizado la tabla 1 de equivalencia de dosis recomendada para Epoetin beta metoxipolietilenglicol.




Darbepoetina 50 mcg

Epoetina 10.000 UI

Mircera 200 mcg

Precio unitario (PVL+IVA)

87,12

87,12

378,64

Posología

50 mcg/sem

10.000 ui/sem

200 mcg/mes

Coste tratamiento/año

4530 €

4530 €

4544 €

No se han tenido en cuenta en ninguna de las terapias los posibles costes asociados a la administración sc, aunque se suponen bajos teniendo en cuenta que es posible la autoadministración ambulatoria.

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

Epoetin beta metoxipolietilenglicol ha demostrado eficacia en lacorrección de la anemia en pacientes naive no tratados previamente con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) y no inferioridad con respecto a los AEE disponibles en el mercado en el mantenimiento de los niveles de Hb actualmente aceptados. En el desarrollo clínico se ha incluido un número elevado de pacientes en varios estudios que han evaluado tanto la administración SC como IV en pacientes en diálisis o en prediálisis. El diseño de los estudios fue adecuado, y como criterios de exclusión destacan los pacientes menores de 18 años.

Con respecto a sus comparadores Epoetin beta metoxipolietilenglicol presenta la ventaja de un menor número de administraciones en dialisis, en la fase de corrección (una vez cada dos semanas frente a una vez cada semana de darbepoetina) y en fase de mantenimiento (una vez al mes frente a una vez cada 2 semanas) a pesar de ello darbepoetina ya se podía administrar una vez cada dos semanas y una vez al mes en pacientes en las diferentes fases no en diálisis; y Epoetin beta metoxipolietilenglicol tiene el inconveniente de tardar un tiempo significativamente más prolongado en alcanzar las concentraciones objetivo. Tanto con Epoetin beta metoxipolietilenglicol como darbepoetina la dosis no cambia al cambiar la vía de administración. La conservación de ambos es en nevera, por un único periodo Epoetin beta metoxipolietilenglicol puede estar un mes a 25º y darbepoetina una semana.

El porcentaje de pacientes que alcanza concentraciones superiores a las recomendadas (por encima de13 g/dL) es superior para Epoetin beta metoxipolietilenglicol, siendo esta diferencia superior en la fase de titulación de dosis que en la fase de mantenimiento de los ensayos clínicos. Un meta-análisis ha asociado un nivel objetivo de la concentración de Hb superior a 13 g/dL con un aumento de la mortalidad y de los eventos cardiovasculares. No existen estudios que evalúen como variable primaria la mortalidad con Epoetin beta metoxipolietilenglicol.

El autor sugiere 2 posibilidades:
Basándose en que Epoetin beta metoxipolietilenglicol no incluye todas las indicaciones de otras epos disponibles, (con lo que su potencial inclusión necesariamente incrementara los stocs de farmacia ya se debe disponer de las 6 dosificaciones diferentes existentes), no necesariamente supondrá un mejor manejo de la anemia (administración mensual sujeta a posibles confusiones en la fecha de administración y/o potenciales duplicidades/omisiones de dosificación principalmente por ser un fármaco de uso común en personas de edad y fundamentalmente por los datos sobre seguridad expuestos: NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital.
Una alternativa posible es que el medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicaciones propuestas. Además no aporta ninguna mejora en la relación coste-efectividad. Sin embargo, se estima que su incorporación a los procedimientos de compra podría suponer ventajas en la gestión. Por tanto SE INCLUYE EN LA GUÍA COMO EQUIVALENTE TERAPÉUTICO a las opciones existentes, por lo que el fármaco concreto que existirá en cada momento será el que resulte del procedimiento público de adquisiciones
9.- BIBLIOGRAFÍA.
(1) Base de datos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.

(2) Bennet et al. Venous thromoboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008. 299(8) 914-924.

(3) FDA MEDWATCH. Safety information alerts 2008. Eritrhopoiesis stimulating agents.

(4) Informe EPAR de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA ).

(5) Guia actualizada 2007 de la NATIONAL KIDNEY FOUNDATION, accesible en: http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_anemia/cpr21message.htm

(6) Drueke et al. Normalization of hemoglobin level in patients with cronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006. 355 (20):2071 – 2084.

(7) Singh et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. New Engl J Med 2006. 355 (20):2085 – 2098. (8) Phrommintikul et al. Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet 2007. 369; 381-388.


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