Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Son Dureta






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Eritropoyetina beta metoxiolietilenglicol en IRC

22/07/2008



Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Son Dureta





1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco : Mircera ® Metoxipolietilenglicol epoetin beta

Indicación clínica solicitada: Anemia asociada a la IRC

Autores / Revisores: P. Ventayol. Informe basado en el Informe Génesis de la Clínica Universitaria de Navarra (Autores: LJ Hernández/, A Ortega (06-06-2008)).

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Facultativo que efectuó la solicitud : Dr. Julio Marco

Servicio: Nefrología

Justificación de la solicitud: Tratamiento de la anemia asociada a la IRC. En la solicitud se justifica: Novedoso mecanismo de acción, vida media más larga que permite la administración quincenal en la fase de corrección y mensual en la fase de mantenimiento, misma dosis por vía intravenosa y subcutánea, menor número de inyecciones en comparación la eritropoyetina alfa o beta, estabilidad de hasta un mes fuera de la cadena de frío y ahorro de tiempo en el manejo de la anemia.

Fecha recepción de la solicitud : 18-04-08

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico : Epoetin beta metoxipolietilenglicol.

Nombre comercial: Mircera

Laboratorio: Roche

Grupo terapéutico : Sangre y órganos hematopoyéticos. Código ATC: B03XA03

Vía de administración : Subcutánea, intravenosa

Tipo de dispensación : Receta.

Vía de registro: Centralizado

Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis

Código

PVL + IVA

50 mcg/0,3 mL en jeringa precargada

6595190

102,53

75 mcg/0,3 mL en jeringa precargada

6595206

150,77

100 mcg/0,3 mL en jeringa precargada

6595213

197,09

150 mcg/0,3 mL en jeringa precargada

6595220

289,77

200 mcg/0,3 mL en jeringa precargada

6595237

378,64

250 mcg/0,3 mL en jeringa precargada

6595251

463,83

El PVL/mcg oscila entre 1,85 y 2,05 €..

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción.

Epoetin beta metoxipolietilenglicol estimula la eritropoyesis al interaccionar con el receptor de eritropoyetina de las células progenitoras medulares. La metoxi-polietilenglicol epoetina beta, es un activador continuo del receptor de la eritropoyetina que presenta una actividad diferente a nivel del receptor en comparación con la eritropoyetina, y se caracteriza por una asociación más lenta y una disociación más rápida del receptor, una reducción de la actividad específica in vitro y un aumento en la actividad in vivo, así como un aumento de la semivida. La masa molecular media es de aproximadamente de 60 kDa, de la que el componente proteínico más el componente glucídico representan aproximadamente 30 kDa.(1)

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación

EMEA: 24 de Mayo de 2007. Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica.

FDA: 14 de Noviembre 2007. Anemia asociada a la IRC. No está indicada para la anemia de pacientes debido a la terapia anticancerosa.

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

Se puede administrar tanto por vía subcutánea como intravenosa con el fin de aumentar la hemoglobina a valores dentro del intervalo entre 10 g/dl y 12 g/dl. Para alcanzar estos niveles de hemoglobina se deberá utilizar la dosis más baja posible.

Pacientes no tratados actualmente con un agente estimulador de la eritropoyesis (AEE):

La dosis inicial recomendada es de 0,6 microgramos/kg de peso corporal, administrada una vez cada dos semanas en una inyección única, intravenosa o subcutánea.

Se recomienda incrementar la dosis en un 25%, si la tasa de aumento de la hemoglobina es inferior a 1,0 g/dl durante un mes y realizar incrementos posteriores del 25 % respecto a la dosis anterior hasta alcanzar el valor deseado de hemoglobina para cada individuo.

Si la tasa de aumento de la hemoglobina es mayor de 2 g/dl en un mes o si el nivel de hemoglobina está aumentando y alcanzando 12 g/dl la dosis se reducirá aproximadamente en un 25%. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, se debe interrumpir el tratamiento hasta que el nivel de hemoglobina comience a descender, momento en el que el tratamiento debe reanudarse con una dosis aproximadamente un 25% inferior a la dosis administrada previamente.

Tras la interrupción de la dosis, se espera una disminución de la hemoglobina de 0,35 g/dl a la semana aproximadamente. Los ajustes posológicos no se deben efectuar con una frecuencia mayor que mensual.

Si el paciente alcanza una concentración de hemoglobina estable superior a 10 g/dl (6,21 mmol/l), se podrá administrar Epoetin beta metoxipolietilenglicol una vez al mes, utilizando una dosis doble de la dosis administrada anteriormente cada dos semanas.

Pacientes tratados actualmente con un AEE:

Los pacientes tratados actualmente con un AEE pueden cambiar a Epoetin beta metoxipolietilenglicol. La dosis inicial de metoxi- polietilenglicol epoetina beta se basará en la dosis semanal previa calculada de darbepoetina o epoetina en el momento del cambio, tal y como se expone en la tabla 1.

Tabla 1: Dosis iniciales de Epoetin beta metoxipolietilenglicol

Dosis semanal previa de darbepoetina alfa. (g/semana)

Dosis semanal previa de epoetina (UI/semana)

Dosis recomendada de Epoetin beta metoxipolietilenglicol (g/mes)

<40

<8.000

120

40-80

8.000-16.000

200

>80

>16.000

360

Si con las recomendaciones dadas no se consigue un nivel de hemoglobina entre 10 y 12 g/dl, se ajustará la dosis de acuerdo a las pautas recomendadas a los pacientes que inician la terapia.

4.4 Farmacocinética.

La farmacocinética de Epoetin beta metoxipolietilenglicol se estudió en voluntarios sanos y en pacientes anémicos con IRC, incluyendo algunos dializados y otros no dializados.

Las concentraciones séricas máximas de Epoetin beta metoxipolietilenglicol:

  • tras su administración subcutánea a pacientes con IRC no dializados, se observaron a las 95 horas (mediana) después de su administración. La biodisponibilidad absoluta fue del 54%. La semivida de eliminación terminal hallada fue de 142 horas en los pacientes con IRC no dializados.

  • tras su administración subcutánea a pacientes con IRC dializados, se observaron a las 72 horas (mediana) después de su administración. La biodisponibilidad absoluta fue del 62% y la semivida de eliminación terminal observada fue 139 horas, en los pacientes con IRC dializados.

La comparación entre las concentraciones séricas de Epoetin beta metoxipolietilenglicol de 41 pacientes con IRC, medidas antes de la hemodiálisis y después de ésta, reveló que la hemodiálisis no modifica la farmacocinética de este medicamento. Por otra parte el análisis de 126 pacientes con ERC no mostró diferencias farmacocinéticas entre los pacientes dializados y los no dializados. (1)

4.4 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el mercado farmacéutico

En la actualidad se dispone de otros tres agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en el mercado: Darbepoetina (Aranesp), Epoetina alfa (Epopen) y Epoetina beta (Neorecormon).

Todas ellas tienen, entre otras, la indicación del tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y el tratamiento de la anemia en pacientes adultos con tumores no mieloides tratados con quimioterapia.

Las características de los agentes estimulantes de la eritropoyesis disponibles en el mercado se presentan en la tabla siguiente.


Nombre

darbepoetina

Epoetina alfa

Epoetina beta

Posología IR: dosis inicial tanto sc como iv es de 0,45 mcg/kg semanal. En pacientes no sometidos a IR: 50 UI/kg i.v, 3 v/sem, aumentar o disminuir dosis en 25 UI/kg

IR: dosis inicial tanto sc como iv es de 0,45 mcg/kg semanal. En pacientes no sometidos a diálisis, 0,75 mcg/kg sc. Durante la fase de mantenimiento, se puede administrar como inyección únicauna vez a la semanao cada 2 semanas. En pacientes no sometidos a diálisis




Prematuros: 250 UI/kg 3 v/sem.


Epoetin beta metoxipolietilenglicol se conserva en nevera . Se podrá sacar de la nevera y conservarlo a temperatura ambiente (sin exceder de 25º) durante un único periodo de un mes. Una vez retirado de la nevera deberá ser utilizado dentro de este periodo. Darbepoetina se conserva en nevera paro puede mantenerse durante un único periodo de hasta siete días a temperatura ambiente (hasta 25°C). Una vez se ha sacado la jeringa de la nevera y haya alcanzado la temperatura ambiente (hasta 25ºC) se debe utilizar antes de 7 días desecharse.

Tanto con Epoetin beta metoxipolietilenglicol como darbepoetina la dosis no cambia al cambiar la vía de administración .
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Durante el desarrollo clínico Epoetin beta metoxipolietilenglicol se ha evaluado en 11 ensayos clínicos en fases II y III, tanto en pacientes naive para el tratamiento con eritropoyetinas (estudios de corrección) como en pacientes previamente tratados con darbepoetina o epoetina alfa y beta (estudios de mantenimiento), en pacientes en diálisis o en prediálisis, y tras la administración intravenosa o subcutánea.

Se han realizado 6 estudios pivotales en fase III: 2 estudios de corrección en pacientes naive (ARCTOS Y AMICUS) y 4 estudios de mantenimiento en pacientes en diálisis (estudios MÁXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA).

Todos los estudios tuvieron la misma metodología: estudios randomizados, abiertos, multicéntricos, de grupos paralelos con comparador activo. En todos los casos los estudios constaban de tres fases: una fase de screening donde se evaluaba la adherencia al tratamiento y parámetros como la reserva de hierro, una fase de titulación de dosis y una fase de evaluación y algunos de ellos una posterior de seguridad.

Todos los pacientes reclutados eran mayores de 18 años. En los estudios de corrección las concentraciones basales de Hb eran de 8 a 11 g/dL, mientras que en los estudios de mantenimiento la Hb basal debía encontrarse entre 10,5 g/dL y 13 g/dL, debiendo permanecer estable (variaciones absolutas de inferiores a 1 g/dL) durante el periodo de screening.

La tabla 1 resume las dosis empleadas y los comparadores en los 6 estudios:

Tabla 1. Resumen de las dosis empleadas en los 6 estudios en fase III.

Estudio

Comparador

Epoetin beta metoxipolietilenglicol

Via

BA16736 (AMICUS) 25 semanas

epoetina alfa o beta (3 veces/semana)

0,4 mcg/kg cada 2 sem

IV

BA16738 (ARCTOS) 52 semanas

darbepoetina (semanal)

0,6 mcg/kg cada 2 sem

SC

BA16739 (MÁXIMA) 56 semanas

Epoetina

<8.000 UI/semana

8.000-16.000UI/semana

>16.00 UI/semana


60 mcg/2sem ó 120 mcg/4 sem

100 mcg/2sem ó 200mcg/4 sem

180 mcg/2sem ó 360mcg/4 sem

IV

BA167409 (PROTOS) 56 semanas

Epoetina

<8.000 UI/semana

8.000-16.000UI/semana

>16.00 UI/semana


60 mcg/2sem ó 120 mcg/4 sem

100 mcg/2sem ó 200mcg/4 sem

180 mcg/2sem ó 360mcg/4 sem

SC

BA17283 (STRIATA) 40 semanas

Darbepoetina

<40 mcg/semana

40-80 mcg/semana

>80 mcg/semana


60 mcg/2sem

100 mcg/2sem

180 mcg/2sem

IV

BA16284 (STRIATA) 56 semanas

Epoetina

<8.000 UI/semana

8.000-16.000UI/semana

>16.00 UI/semana


60 mcg/2sem

100 mcg/2sem

180 mcg/2sem

IV o SC

La mayor parte de los pacientes recibieron suplementos de hierro de acuerdo con la práctica de cada centro y los protocolos individuales del estudio.

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos

Estudios de corrección:

La variable primaria en los estudios de corrección fue la tasa de respuesta definida como un incremento en la hemoglobina igual a 1 g/dL y una hemoglobina igual a 11 g/dL desde el inicio hasta el momento de evaluación. En los estudios de corrección esta variable se analizó en la población “por intención de tratar”. La tabla 2 resume los resultados de los estudios de corrección basados en el análisis por intención de tratar:
Tabla 2. Resumen de los resultados de la variable primaria en los estudios de corrección.

Estudio

Tratamiento

N

(pacientes aleatorizados)

Respuesta

(IC 95%)

BA 16736

Epoetin beta metoxipolietilenglicol

Epoetina

135

46

93,33 (87,72 –96,91)

91,30 (79,21 – 97,58)

BA 16738

Epoetin beta metoxipolietilenglicol

Epoetina

162

162

97,53 (93,80 – 99,32)

96,30 (92,11 – 98,63)


Otras variables secundarias en los estudios de corrección incluyeron: el porcentaje de pacientes con una Hb > a 13 g/dL, el tiempo hasta alcanzar la concentración de Hb diana o número de transfusiones sanguíneas.

Porcentaje de pacientes con Hb > 13 g/dL: fue superior durante los primeros 4 meses con la terapia alternativa en el estudio BA16736, invirtiéndose la tendencia en el 5º y 6º en el brazo de Epoetin beta metoxipolietilenglicol. En el estudio BA16738 el porcentaje de pacientes con Hb >13 g/dL fue superior en los grupos comparadores, invirtiéndose la tendencia en el brazo de Epoetin beta metoxipolietilenglicol a partir del 5º mes.

En los dos estudios de corrección la mediana de tiempo hasta la respuesta fue estadísticamente superior en el caso de Epoetin beta metoxipolietilenglicol: En el estudio BA16736 la mediana fue de 57 días para Epoetin beta metoxipolietilenglicol y 31 días para la epoetina, y en el estudio BA16738 de 43 días para Epoetin beta metoxipolietilenglicol frente a 29 días para darbepoetina. El número de transfusiones fue bajo y comparable en ambos grupos de ambos estudios.

La variable de eficacia primaria en los estudios de mantenimiento fue el cambio en la concentración media de hemoglobina entre los periodos basal y el periodo de evaluación. En los estudios de mantenimiento el objetivo fue demostrar la no-inferioridad de la nueva molécula con respecto a la terapia anterior, por lo que la variable principal se evaluó mediante análisis por protocolo.

Se consideró que se cumplían criterios de no-inferioridad si el límite inferior del intervalo de confianza al 95% era superior a –0,75 g/dL. El cambio en la concentración de hemoglobina entre los periodos basales y de evaluación fue comparable entre las ramas de tratamiento en cada uno de los cuatro estudios. Los diferentes regímenes de Epoetin beta metoxipolietilenglicol fueron equiparables en cuanto a sus efectos sobre la concentración de Hb. Los resultados del análisis por protocolo para la variable primaria se presentan en la tabla 3.

Tabla 3. Cambio en el nivel de hemoglobina en los 4 EC de mantenimiento.

Estudio

Tratamiento

N (Per Protocol)

Cambio medio Hb (sd)

p

BA 16739

Mircera 2/sem

Mircera 4/sem

Epoetina

188

172

180

-0.10(1.06)

0.01 (0.96)

-0.10 (0.92)

<0.0001

BA 16740

Mircera 2/sem

Mircera 4/sem

Epoetina

154

153

167

0.00(0.96)

-0.11 (0.97)

-0.12 (1.04)

<0.0001

BA 17283

Mircera 2/sem

Darbepoetina

123

126

0.05 (0.96)

-0.10 (0.92)

<0.0001

BA 17284

Mircera 2/sem

Darbepoetina

123

133

0.14(0.93)

-0.01 (1.03)

<0.0001

Con respecto a las variables de eficacia secundarias los resultados fueron los siguientes:

Niveles de hemoglobina:

Entre el 66 % y el 76% de los pacientes mantuvieron concentraciones de ± 1 g/dL de hemoglobina en el periodo de mantenimiento con respecto al basal. Estos porcentajes fueron similares entre los grupos. Los resultados en el análisis por intención de tratar y en el análisis por protocolo fueron similares.

El porcentaje de pacientes que presentaron una Hb > 14 g/dL fue superior en los pacientes en tratamiento con Epoetin beta metoxipolietilenglicol, con respecto a los comparadores. Dividiendo estos resultados por periodos se observó que la diferencia era más acusada durante el periodo de titulación de dosis con respecto al periodo de evaluación-seguridad.

En todos los estudios durante el periodo de titulación de dosis este porcentaje fue más del doble en la rama de tratamiento con Epoetin beta metoxipolietilenglicol cada 2 semanas que en los respectivos comparadores. Estas diferencias se redujeron en el periodo posterior de evaluación. La tabla 4 resume el porcentaje de pacientes con una hemoglobina superior a 14 g/dL en los estudios de mantenimiento:
Tabla 4. Porcentaje de pacientes con Hb> 14d/dL. Estudios de mantenimiento. Análisis ITT

Estudio

Mircera 2 sem

Mircera 4 sem

Comparador

BA 16739

Titulación

Evaluación


48.0

10.7


21.4

10.1


19.6

5.9

BA 16740

Titulación

Evaluación


31.1

7.3


17.4

4.2


15.3

7.4

BA 17283

Titulación

Evaluación


42.5

15.8


-

-


18.1

7.5

BA 17284

Titulación

Evaluación


34.1

14.0


-

-


16.1

7.6


Con respecto al número de transfusiones, en total entre el 6% y el 12% de los pacientes en el grupo de Epoetin beta metoxipolietilenglicol y entre un 8 y un 11% de los pacientes en los grupos comparadores recibieron transfusiones sanguíneas. (4)
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