Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital






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APREPITANT

Indicación: Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y diferidos asociados a QT antineoplásica altamente emetógena basada en el cisplatino o QT moderadamente emetógena.

(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Son Dureta)

Informe preliminar Fecha 5/2006


Informe definitivo: publicación prevista 27/06/2006






1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME


Fármaco: Aprepitant

Indicación clínica solicitada: Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y diferidos asociados a QT antineoplásica altamente emetógena basada en el cisplatino o QT moderadamente emetógena.

Autores / Revisores: Jordi Ginés


2.- SOLICITUD


Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Juli Rifà

Servicio: Oncología Médica

Justificación de la solicitud: Incrementa la eficacia antiemética al asociarlo a las pautas habituales.

Petición a título:  Individual  Consenso Servicio X Consenso + Jefe de Servicio


3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO


Nombre genérico: Aprepitant

Nombre comercial: Emend®

Laboratorio: MSD

Grupo terapéutico. Antieméticos y Antinauseosos A04A

Vía de administración: Oral

Tipo de dispensación: Uso hospitalario

Vía de registro: EMEA (centralizado)



Forma farmacéutica y dosis

Envase

Coste por envase PVP con IVA

Coste por envase PVL con IVA

Emend (125 + 80 mg) cápsulas duras

1 cáps. 125 mg + 2 cáps. 80 mg

94,91 €

60,56 €


4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


4.1 Mecanismo de acción.

El aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurocinina 1 (NK1) humana. Actúa a través de una vía emética distinta a la de los antagonistas de la serotonina (antagonistas del receptor 5-HT3). Existen dos vías principales relacionadas con la respuesta emética: la vía central y la vía periférica. La vía periférica es estimulada por la serotonina y está mediada por los receptores 5-HT3, que se encuentran principalmente en el intestino. Por el contrario, la vía central es activada por la sustancia P y está mediada por los receptores NK1, que están concentrados en el centro emético del cerebro.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
EMEA (Procedimiento centralizado) y AEM y PS
Indicaciones:
-Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y diferidos asociados a quimioterapia (QT) antineoplásica altamente emetógena basada en el cisplatino.

-Prevención de las náuseas y los vómitos asociados a QT antineoplásica moderadamente emetógena. En ambos casos, EMEND (aprepitant) se administra como parte de un tratamiento de combinación.
FDA: Aprobado para las mismas indicaciones.


    1. Posología y forma de administración.


Emend (Aprepitant) se presenta en cápsulas duras de 80 y 125 mg. Las cápsulas deben tragarse enteras. Se administra durante 3 días como parte de un régimen que incluye un corticosteroide y un antagonista 5-HT3.

Régimen de QT altamente emetógena





Día 1

Día 2

Día 3

Día 4

Aprepitant (Emend)

125 mg vo

1 hora antes QT

80 mg vo

(por la mañana)

80 mg vo

(por la mañana)




Dexametasona

12 mg vo

30 min antes QT

8 mg vo

(por la mañana)

8 mg vo

(por la mañana)

8 mg vo

(por la mañana)

Ondansetron

32 mg iv

30 min antes QT











Régimen de QT moderadamente emetógena






Día 1

Día 2

Día 3

Día 4

Aprepitant (Emend)

125 mg vo

1 hora antes QT

80 mg vo

(por la mañana)

80 mg vo

(por la mañana)




Dexametasona

12 mg vo

30 min antes QT










Ondansetron

2 x 8 mg vo (*)











(*) La primera dosis 30-60 min antes de la QT y la segunda 8 horas después de la primera dosis



    1. Farmacocinética.


Aprepitant muestra una farmacocinética no lineal. Tanto el aclaramiento como la biodisponibilidad disminuyen al aumentar la dosis.
Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es de un 67% para la cápsula de 80 mg y de un 59% para la de 125 mg. La concentración plasmática máxima media (Cmáx) se produjo aproximadamente a las 4 horas. Las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.
Distribución
Aprepitant se une fuertemente a proteínas plasmáticas, con una media del 97%. Atraviesa barrera hematoencefálica.
Metabolismo y Excreción

Se metaboliza a nivel hepático principalmente a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) y posiblemente con una contribución menor a través de CYP1A2 y CYP2C19. Sus metabolitos se excretan por la orina y las heces (excreción urinaria y biliar). Ver más adelante precauciones de empleo, contraindicaciones e interacciones.



5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


5.1 Ensayos clínicos disponibles para QT altamente emetógena
El informe EPAR de la EMEA (2004) (1) está basado fundamentalmente en dos ensayos pivotales fase III. Se trata de dos ensayos clínicos fase III multicéntricos, aleatorizados, doble-ciego, de grupos paralelos y con grupo control placebo, en los que se incluyeron un total de 1094 pacientes tratados con un régimen de QT basado en cisplatino (CDDP) ≥ 70 mg/m2 (2,3) (Protocolos 052 y 054 respectivamente). A pesar de ello, un porcentaje de pacientes recibieron dosis de CDDP < 70 mg/m2 (20% en protocolo 052 y 14% en el 054), como consecuencia del empleo de distintas fórmulas para el cálculo de la superficie corporal en los diferentes centros o por la propia fluctuación del peso de los pacientes desde el momento de la inclusión hasta la administración de la QT. La mayoría de los pacientes incluidos en ambos estudios presentaban tumores respiratorios o urogenitales. El diseño los dos ensayos es idéntico. Se permitía la utilización concomitante de otros antineoplásicos altamente emetógenos (nivel de Hesketh ≥ 3) solamente el día 1 (día de la administración del CDDP)(4). Los únicos criterios de estratificación fueron el sexo y el uso simultáneo de otros agentes antineoplásicos altamente emetógenos. En ambos se compara aprepitant en combinación con ondansetron/dexametasona con un régimen estandar basado en placebo + ondansetron/dexametasona. Estudios farmacocinéticos previos demostraron que la administración conjunta de aprepitant y dexametasona incrementaba el AUC de la dexametasona 2 veces (5). Por ello, y para evitar confusiones a la hora de interpretar la eficacia de aprepitant, se realizó una reducción del 50% de la dosis de dexametasona en los pacientes asignados al régimen con aprepitant, con el fin de que la exposición a dexametasona fuese similar a la que se obtiene cuando se administra sin aprepitant. Al margen de ello, la única diferencia entre el grupo experimental y el grupo control fue la adición de aprepitant.









Día 1(pre-QT)

Día 2

Día 3

Día 4

Régimen Aprepitant


Aprepitant (Emend)

125 mg vo


80 mg vo


80 mg vo





Dexametasona

12 mg vo


8 mg vo


8 mg vo


8 mg vo


Ondansetron

32 mg iv











Régimen estandar


Ondansetron



32 mg iv











Dexametasona

20 mg vo


8 mg vo bid


8 mg vo bid


8 mg vo bid




El objetivo principal de valoración en ambos ensayos fue la respuesta completa, definida como ausencia de episodios eméticos sin uso de medicación de rescate los días 1 a 5 post-ciclo 1 de QT. Los resultados se evaluaron para cada estudio individual y para los dos estudios de forma combinada. El análisis conjunto de ambos estudios ha sido también publicado (6). El análisis es por intención de tratar (IT) modificado, de tal forma que los resultados incluyen datos de eficacia correspondientes a todos los pacientes que recibieron cisplatino, tomaron al menos una dosis del tratamiento del estudio asignado y se sometieron al menos a una evaluación posterior al tratamiento. La Tabla 1 muestra los resultados obtenidos.
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