Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica






descargar 124.22 Kb.
títuloInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
página1/2
fecha de publicación04.10.2015
tamaño124.22 Kb.
tipoInforme
m.exam-10.com > Contabilidad > Informe
  1   2
BOSENTAN

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Informe preliminar17-11-2003
1.- Identificación del fármaco y autores del informe
Identificación del fármaco: Bosentan comprimidos (TracleerAutor del informe: Pere Ventayol. Pendiente de revisar por : Ana Escriva, Francesc Puigventós, Andres Carillo.
2.- Solicitud:
Dr. Ernest Sala. Servicio de Neumologia. 22 de Enero 2003.
3.- Area descriptiva del medicamento
PRESENTACIONES: Tracleer125 mg 56 comprimidos; Tracleer62,5 mg 56 comprimidos (Laboratorio Actelion). Coste para el hospital: Tracleer125 mg 56 comprimidos (P.V.L + 4% de IVA) = 2.470 € .Coste para el hospital Tracleermg 56 comprimidos (P.V.L + 4% de IVA) = 2.470 €.
GRUPO TERAPEUTICO: C02KX01: Otros antihipertensivos.
DESCRIPCIÓN: Bosentan es un antagonista competitivo del receptor de la endotelina; es decir compite con la unión de la endotelina por sus receptores ETA y ETB.disminuyendo de esta forma los efectos de vasoconstricción, fibrosis, inflamación y activación neurohormonal producidos por la misma.
4.-AREA DE ACCION FARMACOLOGICA:
Indicaciones clínicas: La indicación aprobada es para tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial (HPA) para mejorar la capacidad de ejercicio y síntomas en pacientes con grado funcional de tipo III. Se ha demostrado eficacia en pacientes con HPA primaria y HPA secundaria a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa.
Posología: La dosis recomendada de Bosentan se iniciará a 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas; aumentándose posteriormente a una dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día. Los comprimidos se administrarán oralmente por la mañana y por la noche con o sin alimentos.

En caso de empeoramiento clínico (ej: disminución de la distancia caminada en el test de marcha de 6 minutos por lo menos un 10% comparado con la medición previa al tratamiento pese al tratamiento con bosentan durante 8 semanas como mínimo deberán considerarse terapias alternativas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de un incremento de la dosis a 250 mg dos veces al día evaluándose la relación riesgo/beneficio, teniendo en cuenta que la toxicidad hepática depende de la dosis (Ficha técnica Bosentan)



Farmacocinética: Bosentan presenta una buena absorción oral, un bajo volumen de distribución (18 l aprox), y una elevada unión a proteinas plasmáticas (>98%). Se elimina principalmente por metabolismo a través de una farmacocinética dosis dependiente (el aclaramiento plasmático disminuye con dosis elevadas e incrementa con la duración del tratamiento). Estudios in vitro sugieren que se trata de un inhibidor leve del citocromo P450. Además actúa como inhibidor de la bomba exportadora de sales biliares, potenciándose éste efecto con la glibenclamida y con la ciclosporina (Informe EMEA Bosentan 2002)

Contraindicaciones:

-Insuficiencia hepática de moderada a grave. Child-Pugh clase B o C

-Valores base de aminotransferasas hepáticas (ej: AST y ALT) tres veces superior al límite normal

-Empleo concomitante de ciclosporina y/o glibenclamida.

-Lactancia y embarazo

-Mujeres en edad fértil que no empleen un método anticonceptivo fiable

-Hipersensibilidad al bosentan o a alguno de sus excipientes (Ficha técnica Bosentan).
Advertencias y precauciones de empleo:

La eficacia de bosentan no se ha establecido en pacientes con hipertensión pulmonar grave (clase IV). No hay datos suficientes para establecer la eficacia del uso de la combinación de epoprostenol y bosentan.

El balance riesgo/beneficio no ha sido establecido en pacientes con estado funcional de la clase OMS I o II de hipertensión arterial pulmonar. No se han realizado otros estudios sobre la HAP secundaria que no sean los relacionados con la enfermedad del tejido conectivo (principalmente esclerodermia). El tratamiento con bosentan solo se deberá iniciar si la presión arterial sistólica es superior a los 85 mm Hg

No se han realizado estudios en niños de menos de 12 años (Ficha técnica Bosentan).
5.-EVALUACION DE LA EFICACIA:

La aprobación de las indicaciones aprobadas se basan en dos ensayos clínicos en fase III, de diseño similar; que avalan la eficacia y seguridad del bosentan por via oral en la indicación de HPA:
-Chanik RN The Lancet, 2001. Ensayo multicéntrico controlado con placebo, doble ciego, randomizado 2:1 incluyendo 21 pacientes con HPA (primaria o asociada a escleroderma, pero sin enfermedad intersticial moderada y/o severa) tratados con bosentan 125 mg/12h (las 4 primeras semanas de tratamiento recibieron 62,5 mg/12h) y 11 pacientes placebo tras un tratamiento de al menos 12 semanas. El estudio se completó hasta que el último paciente incluido (que no fuera retirado del ensayo prematuramente) cumpliera, al menos, la semana 12 de tratamiento. El ensayo continuó tras la semana 12 en distintos periodos de tiempo (la duración del estudio osciló entre 51-202 días, la determinación en la semana 20 se realizó en 20 pacientes de los 21 reclutados y sólo 6 de ellos se valoraron hasta la semana 28). Posteriomente los pacientes podían entrar en un ensayo abierto.
El objetivo principal era determinar el incremento en la capacidad de ejercicio determinado por el cambio del valor base al valor de la semana 12 en el test de marcha de 6 minutos. Objetivos secundarios consistieron en determinar cambios en la hemodinámica pulmonar (presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar, presión media auricular derecha, presión capilar pulmonar, índice cardiaco y resistencia vascular sistémica), tiempo desde la randomización a empeoramiento clínico (muerte, transplante de pulmón, suspensión de la medicación debido a deterioro clínico), parámetros clínicos (índice de dispnea de Borg, clase funcional de la OMS), y cambio desde el valor base hasta la semana 12 en sintomatología de Raynaud (en la subpoblación de pacientes con el fenómeno de Raynaud debido a la esclerosis sistémica) (Channik RN et al. The Lancet 2001) (Ver tabla 1 y 2).
Todos los pacientes se encontraban en clase funcional de la OMS tipo III de HPA. La mayoría de los pacientes presentaban HPA primaria (solamente 4 pacientes con esclerosis sistémica recibió bosentan, y un solo paciente con esclerosis sistémica recibió placebo).

Se determinó una mejora significativa en la capacidad de ejercicio tras 12 semanas de tratamiento con Bosentan 125 mg bid (ver tabla 1).

Los valores hemodinámicos también mejoraron de forma significativa (ver tabla 2).

No hubo pacientes que presentaran un empeoramiento clínico en el brazo de bosentan, mientras que tres pacientes del brazo placebo tuvieron que tratarse con epoprostenol por causas de empeoramiento clínico.

Tras 12 semanas de tratamiento el índice de dispnea de Borg (escala 0-10) mostró una ligera mejoría en el grupo bosentan (diferencia de 1.6 (IC: 0.0-3.1) vs grupo placebo.

No se determinaron diferencias en el porcentaje de mortalidad (ningún paciente falleció).

Bosentan mejoró la clase funcional de los pacientes comparado con placebo (p=0.019) (en valor base todos los pacientes se encontraban en clase funcional III; tras 12 semanas de tratamiento con bosentan 9 de 21 pacientes (43%) mejoraron a clase II; 12 (57%) se mantuvieron en la clase III; y ninguno de ellos pasó a clase IV; sin embargo en el brazo placebo 1 paciente de 11 (9%) pasó a clase II; 8 (73%) se mantuvieron en clase III y 2 (18%) pasaron a clase IV.

El tratamiento con bosentan incremento el tiempo para empeorar clínicamente (fallo ventricular derecho, o hipertensión pulmonar agravada). El empeoramiento clínico se constató en tres pacientes del brazo placebo vs ninguno en el brazo bosentan.
-Ensayo BREATHE-1. (Rubin LJ et al. NEJM 2002) Ensayo multicéntrico controlado con placebo, doble ciego, randomizado incluyendo 213 pacientes con HPA [la mayoría con HPA primaria (102 bosentan y 48 placebo); asociada a esclerodermia (33 bosentan y 14 placebo), y el resto de pacientes asignados a Lupus (5 bosentan y 3 placebo), y a “otros” (HPA asignadas a enfermedades del tejido conectivo)]. El ensayo se realizó en tres grupos paralelos (bosentan 125 mg; bosentan 250 mg y placebo). Los pacientes asignados al grupo bosentan recibieron inicialmente 62.5 mg de bosentan durante las 4 primeras semanas, para después recibir la dosis de 125 o 250 mg bid. El diseño del estudio era muy similar al anteriormente comentado. El objetivo principal era determinar el incremento en la capacidad de ejercicio determinado por el cambio del valor base al de la semana 16 en el test de marcha de 6 minutos. Objetivos secundarios consistieron en determinar cambios en el ínide de Borg, cambio en la clase funcional de la OMS e incremento de tiempo para empeoramiento clínico. La mayoría de los pacientes (92%) se encontraban en clase funcional de la OMS tipo III de HPA (130 en bosentan y 65 en placebo) (Rubin LJ et al. NEJM 2002) (Ver tabla 1). El ensayo continuó tras la semana 16 en distintos periodos de tiempo en fase abierta.



Tabla 1. Bosentan. Objetivo principal Distancia recorrida en el test de marcha de 6 minutos. Población por Intención de tratar.

Channik RN. The Lancet 2001, 358: 1119-1123. 32 pacientes seguidos entre 12-48 semanasa.

Eficacia (metros)




Bosentan (n=21 )

Placebo (n= 11)




Valor base (media SD)

Valor sem. 12

Cambio base a sem. 12

360.5 (86.1)

430.5 (66.4)

70.1 (56.2)

355.5 (81.8)

349.6 (147.1)

-5.8 (120.5)




Dif absoluta vs placebo (media  SEM) IC

P

75.931

12.5-139.2

0.0205




Rubin L.J. NEJM 2002, 346:896-903. 213 pacientes seguidos entre 16-28 semanasb.

Bosentan 125 mg bid (n=74)

Bosentan 250 mg bid (n=70)

Bosentan combinado (n=144)

Placebo

(n=69)




Valor base (media SD)

Valor sem. 16

Cambio base a sem. 16

326.3 ( 73.2)

353.1 ( 115.0)

26.8 ( 75.3)

333.0 ( 75.4)

379.5 ( 101.2)

46.5 ( 69.5)

329.6 ( 74.1)

365.9( 109.0)

36.4 ( 61.7)

343.3 ( 76.4)

336.5 ( 129.2)

-7.8 ( 96.1)




Dif absoluta vs placebo

IC

P

34.6

(6.2-63.1)

0.0107

54.3

(27.3-81.4)

0.0001

44.2

(21.4-67.0)

0.0002







a.Para un paciente de bosentan y uno de placebo la determinación de la semana 12 se reemplazó con el último valor conseguido en el test de marcha (días 74 y 34 respectivamente)

b. La diferencia absoluta vs placebo en el ensayo de Rubin LJ NEJM 2002 es inferior a la determinada en el ensayo de Chanik RN, The Lancet 2001, sin embargo en ambos casos alcanzaron diferencias estadísticamente significativas
La relación dosis respuesta (125 bid vs 250 bid) determinó un incremento en la distancia recorrida en el test de marcha dosis (ver tabla 1), sin embargo los IC se superpusieron en los valores obtenidos en la semana 8 y 16, por lo que se recomienda la dosis de 125 mg bid como la dosis de mantenimiento (la dosis de inicio y mantenimiento propuestas proceden de la experiencia con ICC e hipertensión, no se dispone pues de la determinación de dosis, así como la farmacodinamia del bosentan en pacientes con HPA). A pesar de ello, y aunque no se hayan determinado diferencias estadísticamente significativas, no puede excluirse que algún paciente pudiera beneficiarse de mejorar su capacidad de ejercicio tras doblar la dosis, es decir; 250 mg/12h. La mayoría de respondedores se detectan a las 8 semanas tras haber iniciado el tratamiento con Bosentan. Sin embargo algunos pacientes no respondedores en la semana 8 pueden beneficiarse del tratamiento en la semana 16 (informe Bosentan, EMEA 2002)
Tras el tratamiento de 16 semanas se mostró una mejora significativa (p=0.004) en el tiempo necesario para empeorar clínicamente en el brazo bosentan (dosis combinada 125-250 bid) vs el brazo placebo. No se determinó que fuera un efecto dependiente de la dosis, ya que ambas dosificaciones mejoraban éste parámetro significativamente (ambas p<0.01).
Tras 16 semanas de tratamiento el índice de dispnea de Borg (escala 0-10) mostró una ligera mejoría en el grupo bosentan, aunque no significativa (diferencia dosis de 125 mg bid vs placebo: -0.4; p=0.42).

Tres pacientes fallecieron durante el estudio (2 en el brazo placebo y 1 en el brazo bosentan 125 mg bid) y tres fallecieron tras finalizar el mismo (tres pacientes que recibieron dosis de 250 mg bid fallecieron 4 semanas tras la retirada de la medicación, 2 de ellos por neumonía o empeoramiento clínico y uno de ellos por hemorragia pulmonar durante la fase abierta del estudio).
Bosentan mejoró la clase funcional de los pacientes comparado con placebo (en valor base el 90% de los pacientes se encontraban en clase funcional III; tras 16 semanas de tratamiento con bosentan 125 y 250 bid 38% y 34% de pacientes mejoraron a clase II; 3% y 1% mejoraron a clase I; sin embargo en el brazo placebo el 28% de pacientes pasó a clase II; y ninguno pasó a clase I. Como resultado global se obtuvo que 42% del grupo bosentan y 30% del brazo placebo mejoraron en su condición de clase funcional de HPA de la OMS (diferencia de 12% ; IC: -3; 25%)


Tabla 2. Bosentan. Objetivos secundarios. Población por Intención de tratar. Parámetros hemodinámicos

Channik RN. The Lancet 2001, 358: 1119-1123. 32 pacientes seguidos entre 12-48 semanasa

Eficacia

Diferencia del tratamiento




Bosentan (n=21 )

Placebo (n= 11)

Media (IC95%)

p

Presión Pulmonar Arterial (media SD) (mm Hg) -Valor base

-Cambio base a sem. 12

-% de cambio vs base


53.7  3.0

-1.6  1.2

-2.5  2.4


55.7  3.3

5.1  2.8

9.4  5.0



-6.7 (-11.9;-5)

0.0134

Resistencia vascular pulmonar (din.sec/cm5)

-Valor base

-Cambio base a sem. 12

-% de cambio vs base


896  97

-223  56

9.7  1.3


942  136

191  74

27.1  10.7



-415 (-608; -221)

0.0002

Presión auricular derecha (mm Hg)

-Valor base

-Cambio base a sem. 12


9.7  1.3

-1.3  0.9


9.9  1.3

4.9  1.5



-6.2 (-9.6; -2.7)

0.0010

Presión capilar pulmonar

-Valor base

-Cambio base a sem. 12


9.3  0.6

0.1  0.8


8.3  1.1

3.9  1.8



-3.8 (-7.3; -0.3)

0.0353

Indice cardiaco

-Valor base

-Cambio base a sem. 12

-% de cambio vs base


2.35  0.16

0.50  0.10

26.4  5.7


2.48  0.33

-0.52  0.15

-19.9  5.9



1.02 (0.65; 1.39)

<0.0001


Ensayos abiertos posteriores se muestran como análisis internos (Informe EMEA, 2002):

Ambos estudios (Channik RN et al The Lancet 2001 y Rubin LJ et al NEMJ 2002 continuaron en una fase abierta sin grupo control , en la que se evaluaron a 29 y 198 pacientes respectivamente.
-En la continuación del ensayo de Channik RN The Lancet 2001, la exposición a bosentan osciló entre 15-85 semanas (21 meses). Ningún paciente falleció durante el periodo estudiado. 28 pacientes fueron tratados durante 1 año aprox. y 5 pacientes durante 1.5 años. De entre los 29 pacientes tratados, 3 de ellos fueron ajustados a la dosis de 250 mg dos veces al día debido al deterioro clínico después de 16 meses de tratamiento, y uno de ellos se rescató con epoprostenol debido a una falta de cumplimiento con el trat. de bosentan. Tras 6 meses de tratamiento 13/29 pacientes mejoraron en la clase funcional (12 grado III mejoraron a grado II y uno a grado I). 5 de 29 pacientes disminuyó la distancia recorrida por el test de marcha de 6 minutos tras 1 año de tratamiento con 125 mg/12h, por lo que se incrementó la dosis a 250mg/12h, incrementándose la distancia recorrida en 1-2 meses tras el cambio de dosis (sin que 7-9 meses más tarde no se produjeran alteraciones en los niveles de transaminasas hepáticas).
-En la continuación del ensayo de Rubin LJ et al NEJM 2002 la exposición a bosentan osciló entre 3.5-11 meses. 100 pacientes se trataron más de 6 meses y 12 pacientes más de 9 meses. Tres pacientes fallecieron (hemorragia pulmonar, fallo multiorgánico, y hemoptisis/shock hipovolémico). 8 pacientes debieron finalizar el tratamiento por efectos adversos (6 por niveles de transaminasas elevadas, uno por anemia, y uno por hemorragia gastrointestinal). Seis pacientes tuvieron que emplear de forma concomitante epoprostenol y bosentan (5 mejoraron y uno falleció). 66/195 pacientes en grado III mejoraron (60 a grado II, 6 a grado I); 11/18 en grado IV mejoraron (7 a grado III, 3 a grado II, y 1 a grado I).

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
-En el ensayo de Channik RN et al. se estableció que ningún paciente tuvo que transplantarse, ni se produjo ningun fallecimiento. Adicionalmente se estableció que durante las 12 semanas de ensayo los efectos adversos fueron transitorios y similares entre los distintos brazos; sin que se observaran cambios de hipotensión, o cambios biológicamente o hematológicamente significativos. Se observaron cambios en la concentración de aminotransferasas hepáticas en 2 pacientes asignados al brazo bosentan. Se determinó que la tolerancia global era semejante en ambos grupos (no se muestra tabla, ni valores) (Channik RN et al. The Lancet 2001)

En el ensayo BREATHE-1 se especifica en una tabla los efectos secundarios más relevantes (ver tabla 3). Sin embargo se determina que “con excepción de la función hepática anormal, que fue más frecuente en el grupo que recibió bosentan 250 mg/12h , el número y naturaleza de efectos adversos fue similar en los dos grupos tratados con bosentan vs placebo”.


Tabla 3. Bosentan. Objetivos secundarios. Población por Intención de tratar. Seguridad

Rubin L.J. NEJM 2002, 346:896-903. 213 pacientes seguidos entre 16-28 semanasb

Evento

Placebo

(n=69)

Bosentan combinado (n=144)

p

Bosentan 125 mg bid (n=74)

p

Bosentan 250 mg bid (n=70)

p

Empeoramiento clinico

14(20)

9(6)


0.004

5(7)

0.02

4(6)

0.01

Mortalidad

2(3)

1(1)

0.25

1(1)

0.61

-

0.24

Hospitalización o suspensión trat. por HPA

9(13)

6(4)

0.02

3(4)

0.07

3(4)

0.08

Falta de eficacia clínica y suspensión trat

1(1)

-

0.32

-

0.48

-

0.5

Empeoramiento de HPA y suspensión trat.

5(7)

5(3)

0.30

3(4)

0.48

2(3)

0.27

Rescate con prostaciclina (epoprostenol)

3(4)

4(3)

0.68

2(3)

0.67

2(3)

0.68

Dolor de cabeza

13(19)

30(21)

0.86

14(19)

1.00

16(23)

0.68

Mareo

13(19)

16(11)

0.14

9(12)

0.35

7(10)

0.15

Empeoramiento de síntomas de HPA

13(19)

11(8)

0.02

7(9)

0.15

4(6)

0.02

Tos

8(12)

8(6)

0.16

4(5)

0.23

4(6)

0.24

Dispnea

7(10)

7(5)

0.15

2(3)

0.09

5(7)

0.56

Síncope

4(6)

13(9)

0.59

6(8)

0.75

7(10)

0.53

Flushing

3(4)

13(9)

0.28

7(9)

0.33

6(9)

0.49

Función hepática anormal

2(3)

13(9)

0.15

3(4)

1.00

10(14)

0.03
  1   2

Añadir el documento a tu blog o sitio web

similar:

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconRasburicasa informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica husd

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconInforme preliminar para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica iconInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica husd






© 2015
contactos
m.exam-10.com