Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Son Dureta






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TEMSIROLIMUS

Carcinoma renal avanzado con factores de mal pronóstico.

(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Son Dureta)

Informe preliminar Fecha


Informe definitivo: publicación prevista




1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME


Fármaco: Temsirolimus

Indicación clínica solicitada: tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma renal avanzado que presenten como mínimo 3 de los factores de riesgo pronósticos

Autores / Revisores: Ramon Hernandez/Clara Martorell/Jordi Ginés

Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No existe conflicto de intereses.


2.- SOLICITUD


Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Rifà

Servicio: Oncología Médica

Petición a título:  Individual  Consenso Servicio X Consenso + Jefe de Servicio


3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO 1




Nombre genérico: Temsirolimus

Nombre comercial: Torisel®

Laboratorio: Wyeth

Grupo terapéutico. Otros citostáticos; Código ATC: L01XE06

Vía de administración: Intravenoso

Tipo de dispensación: Uso hospitalario

Vía de registro: EMEA (centralizado)



Forma farmacéutica y dosis

Envase

Coste por envase PVL con IVA

Torisel 30 mg vial


1 vial 1,2 ml de concentrado de fármaco + 1 vial 1,8 ml de disolvente

949,18€




4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


4.1 Mecanismo de acción

Temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en células de mamíferos). Se une a la proteína intracelular FKBP-12 y el complejo resultante se une a mTOR bloqueando su actividad fosforiladora, deteniendo el ciclo celular tumoral en G1. Esta interrupción del ciclo se debe a la inhibición selectiva de la traducción de proteínas reguladoras del ciclo celular como las ciclinas. También disminuye los niveles de HIF (factor inducible por la hipoxia) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), disminuyendo la capacidad de adaptación tumoral a la hipoxia y bloqueando el proceso de angiogénesis.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
EMEA/España 2 (11/2007): Tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado que presenten como mínimo 3 de los 6 factores de riesgo pronóstico.
FDA 3 (05/2007): tratamiento del carcinoma renal avanzado


    1. Posología y forma de administración


La dosis recomendada de temsirolimus es de 25 mg/semana administrado en perfusión intravenosa de 30-60 min. Se recomienda premedicar al paciente con un antihistamínico intravenoso para reducir el riesgo de reacciones de hipersensibilidad.

Modificación de la dosis: el tratamiento de las reacciones adversas puede precisar la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de temsirolimus. Si la reacción no se controla con el retraso de la dosis, se pueden hacer reducciones de 5 mg/semana.



    1. Farmacocinética

Absorción:

Tras la administración de una sola dosis intravenosa de 25 mg de temsirolimus en pacientes que presentan cáncer, la media de la Cmax en sangre fue de 585 ng/ml (coeficiente de variación, CV=14%) y la media del AUC en sangre fue de 1.627 ng·h/ml (CV=26%).
Distribución:

El temsirolimus muestra una disminución poliexponencial de sus concentraciones en sangre completa, y su distribución es atribuible a su unión preferencial a FKBP-12 en las células sanguíneas Tras una sola dosis intravenosa de 25 mg de temsirolimus, el valor medio del volumen de distribución en estado de equilibrio en sangre completa de pacientes con cáncer fue de 172 litros.
Metabolismo:

Tras su administración intravenosa, se detectó que el metabolito principal era el sirolimus, metabolito de potencia igual que temsirolimus. Durante los estudios in vitro con temsirolimus, se hallaron sirolimus, seco-temsirolimus y seco-sirolimus; las vías metabólicas adicionales consistieron en hidroxilación, reducción y desmetilación. Tras una sola dosis intravenosa de 25 mg en pacientes con cáncer, el AUC del sirolimus fue 2,7 veces el del temsirolimus, como consecuencia principalmente de la semivida más prolongada del sirolimus.

La isoenzima fundamentalmente responsable del metabolismo del temsirolimus es el CYP3A4, y en menor medida el CYP2E1, al igual que su metabolito sirolimus.
Eliminación:

Tras una sola dosis intravenosa de 25 mg de temsirolimus, la media + desviación estándar (DE) del aclaramiento sistémico del temsirolimus fue de 11,4 + 2,4 l/h. Los valores medios de las semividas de temsirolimus y sirolimus fueron 17,7 h y 73,3 h, respectivamente. Tras la administración de temsirolimus marcado con C14, su eliminación tuvo lugar fundamentalmente por heces (78%), mientras que la eliminación renal del principio activo y de sus metabolitos supuso el 4,6% de la dosis administrada.

El temsirolimus y el sirolimus demostraron ser sustratos de la glucoproteína P in vitro. No se han investigado los posibles efectos de la inhibición de la glucoproteína P sobre la eliminación de temsirolimus y sirolimus in vivo.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación, disponibles en el HOSPITAL SON DURETA

Características comparadas con otros medicamentos similares

Nombre

IFN

Bevacizumab+IFN

Sunitinib

Sorafenib

Temsirolimus

Presentación

Pluma 60 MUI

Vial 100 y 400 mg + IFN

Cápsulas 12.5, 25 y 50 mg

Comprimido

200 mg

Vial 30 mg

Posología

Sem. 1: 3 MUI

3xsem

Sem 2: 9 MUI

3xsem

A partir sem 3: 18 MUI 3xsem

10 mg/Kg/día c/15 días +

9 MUI IFN

3xsem (máximo 52 semanas)


50 mg/día x 4 sem + 2 sem de descanso

400 mg/12 h

25 mg/sem


Características diferenciales

SC
Auto administra

el paciente

perfusión IV
Estudio clínicos en pacientes en 1ª línea con buen pronóstico.

VO

Estudios clínicos en pacientes con cáncer renal de células claras avanzado en 1ª línea.

Pronóstico bueno e intermedio.

VO
Estudios clínicos en 2ª línea.


perfusión IV
Estudios clínicos en pacientes con pronóstico pobre en 1ª línea.



Factores pronósticos y clasificación pronóstica según criterios del MSKCC:

      • Karnofsky < 80%


      • Grupo de riesgo

        Nº factores de riesgo

        SG 2 años %

        Bajo

        0

        45

        Intermedio

        1-2

        17

        Alto

        ≥ 3

        3
        LDH alto (> 1.5 x normal)

      • Hb baja

      • Ca sérico alto

      • Ausencia de nefrectomía



5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Para la indicación solicitada, destaca principalmente el ensayo pivotal en el que se basa la autorización del medicamento, y un estudio fase II que se usó para aspectos relacionados con la seguridad, disponible en los informes de la EMEA y FDA: 3066K1-304-WW y 3066K1-200-US

Siendo el ensayo pivotal 3066K1-304-WW 4

Se ha realizado una búsqueda en Medline y en EMBASE.com , usando las herramientas: MeSH database y el EMTREE tool respectivamente con la siguiente estrategia de búsqueda para ambos: "temsirolimus "[Substance Name] AND "Carcinoma, Renal Cell"[Mesh], Limits: Humans, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial ; 'temsirolimus'/exp AND 'kidney carcinoma'/exp AND [randomized controlled trial]/lim AND [humans]/lim AND [embase]/lim AND [2003-2008]/py, respectivamente.
5.2.a. Resultados de los ensayos clínicos.

Estudio principal (3066K1-304-WW):

  • Objetivo primario: comparar la supervivencia global (SG) en los pacientes tratados con temsirolimus solo o temsirolimus combinado con IFN-alfa, con los pacientes control que recibían IFN-alfa.

  • Objetivos secundarios del estudio incluyeron la comparación de la supervivencia libre de progresión (SLP), de las tasas de respuesta, del índice de beneficio clínico, de la duración de la respuesta total y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento.




Referencia: Hudes G et al.Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma

N Engl J Med 2007;356:2271-81

-Nº de pacientes: 626

-Diseño: Ensayo pivotal en fase III, abierto, aletorizado y multicéntrico de tres ramas.

Rama 1: Interferón alfa (IFN) 18MU/3 veces por semana (empezando por 3MU, pasando a 9MU y si toleraba a 18MU)

Rama 2 : temsirolimus 15mg/semanal + IFN 6MU/ 3 veces por semana

Rama 3: temsirolimus 25mg/semanal. Todos hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable

-Criterios de inclusión: cáncer avanzado de células renales (confirmado histológicamente) estadío IV o recurrente, sin terapia previa (salvo nefrectomía y/o radioterapia); >18 años, Karnofsky de 60 o más, y al menos 3 de 6 factores de mal pronóstico: lactato deshidrogenasa >1.5 Límite Superior de la Normalidad (LSN), hemoglobina por debajo de la normalidad, calcio sérico corregido >10mg/dL, Karnofsky de 60 o 70, tiempo desde el diagnóstico a la aleatorización de menos de 1 año o metástasis en múltiples órganos

-Criterios de exclusión: neutrófilos <1500/mm3, plaquetas <100.000/mm3, hemoglobina (Hb)<8g/dL, creatinina o bilirrubina total >1.5x LSN o > 3x LSN las transaminasas (x5 si metástasis hepáticas), colesterol total > 350mg/dL y triglicéridos > 400mg/dL; pacientes con metástasis cerebrales si requerían corticoides tras la cirugía o radioterapia o tenían una situación neurológica inestable, pacientes inmunocomprometidos (VIH+, VHB+, VHC+ o portadores salvo que sean Ag negativo)

-Pérdidas:19 pacientes (10 en el brazo de interferón, 5 en el de la combinación y 4 en el de temsirolimus)

-Premedicación: administrar antihistamínico H1, por vía (ej. difenhidramina 25-50mg) 30 minutos antes de cada infusión de temsirolimus y con paracetamol, con o sin otro NSAID, 1-2 horas antes del IFN-alfa.

-Tipo de análisis: Población por intención de tratar (ITT), estratificado por zona geográfica y nefrectomía previa)

Seguridad : ITT modificado (recibieron al menos una dosis (208/208/200)

Resultados

Variable evaluada

Interferón alfa
n(207)

Temsirolimus

25 mg

n(209)

Temsirolimus

15 mg+ IFN n(210)

Hazard ratio

IC 95%

P

Principal:

-Supervivencia global (mediana) en meses (IC 95%)


7.3 (6.1-8.8)


10.9 (8.6-12.7)


8.4 (6.6-10.3)

0.78

(0.63-0.97)

0.96

(0.76-1.20)

0.0252
0.6965

Secundarios:
-Supervivencia libre de progresión (meses IC 95%)

▪ Según investigadores

▪ Según evaluadores independientes:
-Tasa de Repuesta (n, %)

▪ Según investigadores:

Respuesta completa

Respuesta parcial

Enfermedad estable

Respuesta objetiva(RC +RP)

IC 95%

p respecto a IFN solo
▪ Según evaluadores independientes:

Respuesta completa

Respuesta parcial

Enfermedad estable

Respuesta objetiva(RC +RP)

IC 95%

p respecto a IFN solo


1.9(1.9-2.2)

3.1(2.2-3.8)

3 (1.4)

14 (6.8)

64 (30.9)

17 (8.2)

(4.5- 12.0)

0 (0)

11 (5.3)

80(38.6)

11 (5.3)

(2.3-8.4)

3.8 (3.6-5.2)

5.5 (3.9-7.0)

0 (0)

18 (8.6)

121 (57.9)

18 (8.6)

(4.8-12.4)

0.8881


0 (0)

19 (9.1)

133 (63.6)

19 (9.1)

(5.2-13.0)

0.1361

3.7 (2.9-4.4)

4,7(3,9-5.8)

0 (0)

25 (11.9)

94 (44.8)

25 (11.9)

(7.5-16.3)

0.2273

0 (0)

20 (9.5)

109(51.9)

20 (9.5)

(5.6-13.5)

0.1062

0.75(0.6-0.9)

0.78(0.63-0.95)
0.66 (0.53-0.81)

0.73(0.55-0.9) 


0.0028

0.0129
0.0001

0.043


Del grupo de temsirolimus vs. Interferón alfa monoterapia

Del grupo combinado vs. Interferón alfa monoterapia





Los investigadores incluían como progresión el deterioro sintomático que empezaba antes de las medidas programadas radiológicas del tumor, de ahí la diferencia con respecto a la evaluación independiente.
La figura A muestra los tiempos de supervivencia totales en los tres grupos. La supervivencia mediana era 7.3 meses en el grupo del interferón, 10.9 meses en el grupo del temsirolimus, y 8.4 meses en el grupo de la combinación.



Según lo determinado por los investigadores, los tiempos de supervivencia libre de progresión medianos en el interferón, el temsirolimus, y los grupos de la combinación-terapia eran 1.9, 3.8, y 3.7 meses, respectivamente (figura B).


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