Informe para la Comisión de Infecciones Hospital Universitario Son Dureta






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ATAZANAVIR

Informe para la Comisión de Infecciones Hospital Universitario Son Dureta

04-11-2004
1.- Identificación del fármaco y autores del informe
Identificación del fármaco: Atazanavir 100, 150 y 200 mg cápsulas (Reyataz Autores del informe: Pere Ventayol. Revisores: Ana Salas.
2.- Solicitud:
Dr. Javier Murillas. Servicio de Medicina Interna (Infecciosas). 02 de Noviembre de 2004
3.- Area descriptiva del medicamento
PRESENTACIONES: Reyataz100 mg 60 cápsulas (Laboratorio Bristol Myers Squibb) coste para el hospital: (P.V.L + 4% de IVA) = 454,05 €; Reyataz150 mg 60 cápsulas; coste para el hospital: (P.V.L + 4% de IVA) = 454,05 €; Reyataz200 mg 60 cápsulas; coste para el hospital: (P.V.L + 4% de IVA) = 454,05 €.
GRUPO TERAPEUTICO: J05AE. ANTIVIRALES: INHIBIDORES DE LA PROTEASA
DESCRIPCIÓN: Atazanavir (ATV) es un azapeptido inhibidor de la proteasas HIV-1. EL fármaco inhibe selectivamente el procesamiento de las poliproteinas víricas Gag y Gag-Pol de las células infectadas por el HIV-1, previniéndose así la formación de futuros viriones.
4.-AREA DE ACCION FARMACOLOGICA:
Indicaciones clínicas: La indicación aprobada es según la EMEA:

Tratamiento de la infección HIV en adultos previamente tratados y en combinación con otros agentes antirretrovirales.

En pacientes tratados previamente con terapia antirretroviral la demostración de la eficacia se basa en un estudio donde se comparó la efectividad de 300 mg atazanavir en combinación con 100 mg de ritonavir, con lopinavir/ritonavir; cada régimen en combinación con tenofovir. En base a la información virológica y clínica disponible, no se espera eficacia en pacientes con cepas virológicas multiresistentes a inhibidores de proteasas (>4 mutaciones). La elección de atazanavir debe basarse en los datos de resistencia individual y en el historial del tratamiento del paciente
Posología: La dosis recomendada de Atazanavir es de 300 mg combinada con ritonavir 100 mg una vez al día con las comidas

Contraindicaciones:
-Hipersensibilidad al atazanavir o a alguno de sus excipientes (Ficha técnica Reyataz).
Advertencias y precauciones de empleo:

(Ficha técnica Reyataz).
5.-EVALUACION DE LA EFICACIA:
La indicación, así como la dosis aprobada de atazanavir se basa en el recuento de linfocitos CD4+ y niveles plasmáticos de RNA del virus HIV-1 en tres ensayos comparativos en pacientes “naive” y en segunda línea (pacientes tratados previamente) en dos estudios controlados y un estudio piloto (ver tabla 1)
Ensayos en pacientes “naive”: En el caso de pacientes “naive” se dispone de tres ensayos comparativos de una duración de 48 semanas; en los que el efecto de la terapia múltiple con atazanavir (400 mg/día) no ha supuesto diferencias tanto en el recuento de linfocitos CD4+ como en la carga viral respecto al tratamiento de referencia en primera línea (Efavirenz + lamivudina + zidovudina; nelfinavir + lamivudina + estavudina).
Ensayos en pacientes pretratados: En aquellos pacientes con fracaso a uno o más tratamientos previos se dispone de un pequeño ensayo piloto no ciego (AI 424 009) y dos ensayos comparativos no ciegos (AI 424 043 y AI 424 045). Según la agencia europea del medicamento; en el ensayo piloto con 85 pacientes reclutados no pudo interpretarse debido a una alta tasa de interrupciones de tratamiento.

En el ensayo AI 424 043 atazanavir a dosis de 400 mg (no asociado a lopinavir) versus lopinavir+ritonavir en fracaso previo a multiterapia, ha resultado ser menos eficaz que la asociación lopinavir+ritonavir.
En el ensayo AI 424 045, los resultados obtenidos en la semana 16ª disponibles en el informe de la FDA; no se muestran diferencias estadísticamente significativas en cuanto a nº de enfermos con una disminución de la carga viral inferior a 400 copias/ml (atazanavir+ritonavir 57% versus lopinavir+ritonavir 60%). En el mismo informe, en la semana 48ª la proporción de pacientes con el mismo objetivo fue de 55% versus 57% respectivamente, y para una carga viral inferior a 50 copias/ml de 38% versus 45% (con ausencia de diferencias estadísticamente significativas). Según un análisis a posteriori en el caso de que aparezcan resistencias en las posiciones 10, 46, 54, 82 o 90 (las más importantes para aparición de resistencias) la asociación lopinavir+ritonavir es la más eficaz.


Tabla1. Ensayos clínicos con Atazanavir

Referencia

Metodología

Nº pacientes

Trat. comparados

Duración

Respuesta viral (%)

Dismin. carga viral (log 10)

Aum. Linfocitos CD4+

<400 copias

<50 copias

AI 424-034

Doble ciego

810 “naive

ATV (400mg x1)+3TC (150mgx2)+AZT (300mgx2)

versus

EFV (600mg x1)+3TC (150mgx2)+AZT (300mgx2)

48 semanas

67

62

32

37

-2.05

-1.94

176

160

AI 424-007

Doble ciego (solo ATV)

420 “naive

ATV (200mg x1)+DDI (400mgx1)+D4T (40mgx2)
ATV (400mg x1)+DDI (400mgx1)+D4T (40mgx2)
ATV (500mg x1)+DDIi (400mgx1)+D4T (40mgx2)

versus

NFV (1250mg x1)+DDI (400mgx1)+D4T (40mgx2)


48 semanas

64

62

60

61

30

33

34

36

ND*

-1.83

ND

-1.91

ND

221

ND

185

AI 424-008

Doble ciego (solo ATV)

467 “naive

ATV (400mg x1)+3TC (150mgx2)+D4T (40mgx2)
ATV (600mg x1)+3TC (150mgx2)+D4T (40mgx2)

versus

NFV (1250mg x1)+3TC (150mgx2)+D4T (300mgx2)

48 semanas

58

64

59

33

37

38

-1.88

ND

-1.87

234

ND

211

AI 424-009

No ciego

85 en fracaso de multiterapia (inclusive 1 IP)

ATV (400mg x1)+SQV (1200mgx1)+2 ITIAN
ATV (600mg x1)+SQV (1200mgx1)+2 ITIAN

versus

RTV (400mg x1)+SQV (400mgx2)+2 ITIAN

48 semanas

41

29

35

ND

ND


ND

-1.44

-1.19

-1.66

109

55

149

AI 424-043

No ciego

300 en fracaso de multiterapia (inclusive 1 IP)

ATV (400mg x1)+2 ITIAN

versus

LPV (400mg x2)+RTV (100mgx2)+ 2 ITIAN

24 semanas

47
65

34
50

-1.39
-1.65

101
121

AI 424-045

No ciego

358 en fracaso de al menos 2 multiterapias con las 3 clases

ATV (300mg x1)+ )+RTV (100mgx1)+ TFV (300mgx1) + 1 ITIAN

ATV (400mg x1)+ )+SQV (1200mgx1)+ TFV (300mgx1) + 1 ITIAN

versus

LPV (400mg x2)+RTV (100mgx2)+ TFV (300mgx1)+1 ITIAN

48 semanas

55

50


57

38

29


45

-1.58

-1.61


-1.70

116

55


123

*ND=No determinado
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
-En el ensayo Atazanavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir (AI424-045) las frecuencias respectivas de hiperbilirrubinemia fueron de 49% versus <1%; de ictericia 16% versus 0% e ictericia conjuntival 16% versus 0%. La hiperbilirrubinemia está asociada a una inhibición enzimática de la conjugación de la bilirrubina, sin embargo la producción de la bilirrubina (hemolisis), su transporte (albúmina), su captación y liberación por parte de los hepatocitos no parece estar afectado por el atazanavir.
-Respecto a los problemas lipídicos, por otra parte frecuentes en el caso de multiterapias asociadas al uso de IP, en el ensayo atazanavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir las frecuencias respectivas de variación de la colesterolemia total respecto del valor basal fueron de -8% versus +6%, el incremento de la tasa de colesterol LDL fue de -10% a +1% y la variación en la triglicerinemia -4% versus +30%. El uso de hipolipemiantes fue menos frecuente en el brazo atazanavir/lopinavir 8% versus 19% sin embargo los problemas de lipoatrofias y lipohipertrofias no fueron más frecuentes en el grupo atazanavir/lopinavir que en el grupo lopinavir/ritonavir.
-Estudios de farmacología animal han puesto en evidencia un riesgo de alargamiento del intervalo QT, y en un ensayo randomizado a doble ciego en individuos sanos reflejo un alargamiento del intervalo PR dosis-dependiente; sin embargo en el trascurso de los ensayos clínicos no se ha demostrado ningúna alteración del intervalo QC, ni Torsades de pointes, ni de muerte súbita. Se recomienda sin embargo emplear con prudencia el atazanavir en aquellos pacientes con problemas conocidos de la conducción cardiaca.
- El atazanavir ejerce un potente efecto inhibidor sobre el citocromo CYP34A, lo que obliga a no asociarlo a medicamentos cuyo metabolismo dependa en gran proporción de éste enzima (pimozida, dihidroergotamina, ergotamina, cisaprida, antagonistas del calcio, hipolipemiantes inhhibidores de la HMG-CoA; inmunosupresores, irinotecan; inhibidores de la fosfodisterasa 5, etc…). Según un estudio realizado en individuos sanos la biodisponibilidad del atazanavir se ve disminuida al coadministrarlo con tenofovir.

7. EVALUACION ECONOMICA:
-Coste tratamiento completo. El coste del tratamiento completo mensual a dosis de 300 mg con Atazanavir es de 454,0€, y de 478,9€ en el caso de asociarlo a ritonavir. El precio del tratamiento completo mensual de la combinación lopinavir/ritonavir es de 403,2€. La asociación atazanavir/ritonavir es un 18,8% más caro que la asociación lopinavir/ritonavir.
En comparación con otros inhibidores de proteasa, y teniendo en cuenta solamente el coste del medicamento:


Coste tratamiento mensual en €




Indinavir (Crixivan)

Nelfinavir (Viracept)

Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)

Atazanavir+Ritonavir

(Reyataz+ Norvir)

Dosis/dia

800mg c8h

1250mg c12h

400/100mg c12h

300+100 mg c24h

Coste mensual (30 días)

284,4

357,0

403,2

478,9


El coste mensual de un tratamiento con Atazanavir/Ritonavir es entre un 18,8% y un 68,4% más alto que con otros IP

-Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en H. Son Dureta y coste estimado anual.

No se dispone de una estimación anual de pacientes a recibir tratamiento de Atazanavir .

En fecha actual (mes de Febrero 2005) están recibiendo tratamiento 22 pacientes con Atazanavir.
8. CONCLUSIONES
RESUMEN:
-Eficacia en pacientes naive: Las terapias a base de atazanavir (400 mg) no parecen ser más eficaces que las terapias de referencia, además no están indicadas en ficha técnica.
-Eficacia en pacientes tratados previamente: Igualmente que en el caso anterior no parece que se consigan mejores resultados al combinar atazanavir 300 mg +ritonavir 100 mg que en la combinación lopinavir/ritonavir.
-Seguridad: Los datos disponibles apuntan a una menor alteración de los parámetros lipídicos en los pacientes tratados con Atazanavir que con otros IP. En cuanto a la lipodistrofia y lipoatrofia, el seguimiento probablemente no es lo suficientemente largo para evaluar diferencias si las hay.

Las interacciones con otros fármacos son similares a otros IP (Lopinavir/Ritonavir) con los que se ha comparado.
-Coste: El coste del tratamiento completo mensual a dosis de 300 mg con Atazanavir es de 454,05€, y de 478,95€ en el caso de asociarlo a ritonavir. El precio del tratamiento completo mensual de la combinación lopinavir/ritonavir es de 402,83€. La asociación atazanavir/ritonavir es un 18,9% más caro que la asociación lopinavir/ritonavir.
CONCLUSIONES:
En los pacientes HIV pretratados con múltiples terapias, el atazanavir aporta principalmente una reducción en el número de unidades a ingerir.
Su eficacia en situación de pacientes pretratados únicamente queda reflejado en un solo ensayo comparativo en el que no se demuestra una ventaja de la combinación atazanavir/ritonavir respecto al tratamiento con lopinavir/ritonavir.
-Clasificación del fármaco en categoría D (Se incluye en la GFT con recomendaciones específicas): se propone aprobar el uso de Atazanavir en: Tratamiento de la infección HIV en adultos previamente tratados que presenten hiperlipemias y/o sean intolerantes a otros IP y en combinación con otros agentes antirretrovirales, teniendo en cuenta que no se espera eficacia en aquellos pacientes tratados previamente con terapia antirretroviral con cepas virológicas multiresistentes a inhibidores de proteasas (>4 mutaciones)
-Se propone actualizar el modelo de prescripción de antirretrovirales en el hospital en colaboración con MI Infecciosas y Farmacia para facilitar la dispensación de antiretrovirales, el seguimiento de los pacientes y el registro de las causas de los cambios de tratamiento ( falta de eficacia, toxicidad, cumplimiento, etc)
-Considerar la interacción con otros medicamentos concomitantes metabolizados por el citocromo CYP3A4.
-Valorar el consenso de un protocolo común de uso de Atazanavir en otros hospitales de la comunidad. Valorar las indicaciones de la SEIMC.
Establecer como recomendaciones de uso:
-Fármaco de uso restringido, prescripción por parte de facultativos de la Unidad de Infecciosas según protocolos y recomendaciones de la SEIMC y otras guías de actualización periódica (USPHS/IDSA)
-En este momento fármaco recomendado en pacientes pretratados que no toleran otros IP o con los que existe toxicidad en forma de hiperlipemia. No recomendado como tratamiento inicial en pacientes “naive”
BIBLIOGRAFIA:
Badaro R et al. Antiviral Ther 2003, (abs.118) 8: 212-213.

De Jesús E et al. AI424-045. Abstract 547 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic infections, February 8-11, 2004.

Ficha técnica Atazanavir. Bristol Myers Squibb.

Haas et al. AIDS 2003 17(9): 1339-1349

Informe EMEA. Atazanavir Marzo 2004.

Informe FDA. Clinical Review Atazanavir June 2003.

La Revue Prescribe Septembre 2004/tome 24 nº 253:5761-5765

Monografía del producto Reyataz

Murphy RL et al. AIDS 2003 17(18) :2603-2614

Sanne I et al. JAIDS, 2003 32(1):18-29.




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