Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
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| Se incluyeron pacientes de entre 18 y 40 años, entre las semanas 37 y 42 de embarazo, candidatas a cesárea programada y con estado ASA I o II. Los pacientes recibieron aleatoriamente 30mL de levobupivacaína 0,5% o bupivacaína 0,5% (150mg). No se detectan diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en cuanto a la variable principal de estudio. Se midió también el tiempo hasta la regresión completa del bloqueo motor en ambos grupos de tratamiento que resultó ser de 241(89,49) min para la levobupivacaína y 265(81,7) min para el grupo de bupivacaína. Tampoco se detectaron diferencias significativas a este nivel. Las reacciones adversas fueron poco frecuentes y similares en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo la mayor parte de los pacientes experimentaron episodios de hipotensión durante la administración de las soluciones anestésicas. La frecuencia de tal efecto en el grupo de la levobupivacaína fue del 84,4% a diferencia del 100% en el grupo de la bupivacaína. No obstante estas diferencias no alcanzaron el nivel de significación estadística. (p= 0,053). En cuanto al diseño del estudio, no se especifica el cálculo del tamaño de muestra ni la potencia del estudio con el número de pacientes incluidos. Tampoco se indica qué diferencias se esperan encontrar en la variable principal de estudio, la cual tampoco está bien definida. Una limitación importante del estudio es su validez externa, ya que las concentraciones de 0,75% prácticamente no se usan en clínica.
Se incluyen pacientes de entre 18 y 40 años, que recibieron aleatoriamente 25 mL (125 mg) de levobupivacaína 0,5% o bupivacaína 0,5% vía epidural. La variable principal de estudio es el tiempo hasta bloqueo eficaz apara cirugía. No se encuentran diferencias significativas en cuanto al inicio del bloqueo motor. Cuatro pacientes, 3 del grupo de la levobupivacaína y 1 del grupo de la bupivacaína recibieron 5 mL (25mg) extra de anestésico, por considerar que el bloqueo a nivel del sacro no fue adecuado, pese a que habían logrado un bloqueo óptimo a nivel de T4 y T6. Esto supone que en el grupo de la levobupivacaína, hay más pacientes que reciben una dosis máxima de 150 mg, mientras que el resto reciben la dosis inicial de 125 mg. En cuanto a las variables secundarias del estudio, no se encuentran diferencias significativas en la duración del bloqueo sensorial ni a la calidad de la analgesia de los pacientes, si bien en este último punto se aprecia una tendencia a un mayor porcentaje de bloqueo satisfactorio en el grupo de la bupivacaína. Sin embargo, el estudio no está diseñado para detectar diferencias a este nivel. Un aspecto a tener en cuenta, es que en este estudio, pese a que la incidencia del bloqueo motor es menor en el grupo de la levobupivacaína, la duración del mismo es significativamente mayor que en el grupo de la bupivacaína. Los cual podría explicarse por estar este grupo desequilibrado en cuanto a la dosis de anestésico administrada. Sin embargo, la dosis extra de anestésico no sólo debería traducirse en un aumento del bloqueo motor, sino también en un aumento del bloqueo sensorial en el grupo de la levobupivacaína, y esta diferencia no se considera significativa según los resultados del estudio. Si bien es cierto, la potencia de este estudio puede no ser suficiente para detectar diferencias a este nivel. Los efectos secundarios fueron similares en ambos grupos de tratamiento, en ningún caso se produjo un efecto adverso grave. Los efectos de ambos fármacos sobre los parámetros cardiovasculares tales como los intervalos QT, QTc y QRS fueron similares. Simplemente se detectó un aumento significativo de la de la duración del intervalo PR en el grupo de la bupivacaína, que en ningún caso se tradujo en un efecto adverso alguno. Cirugía urológica
Los criterios de inclusión fueron pacientes de entre 50 y 75 años con un estado ASA de entre 1 y 3 y con un peso de entre 45 y 80 Kg. Sin hipersensibilidad a anestésico locales de tipo amida ni con contraindicación explícita de anestesia espinal. Los pacientes recibieron aleatoriamente 2,6 mL (13 mg) de levobupivacaína 0,5% o bupivacaína 0,5% por vía intratecal. No se detectaron diferencias significativas en la variable principal de estudio. Tampoco en el tiempo hasta el inicio del bloqueo sensorial ni tampoco en cuanto a la duración del bloqueo motor. Sin embargo la potencia del estudio pudo no ser suficiente para encontrar diferencias a estos niveles. En cuanto a los efectos secundarios tampoco se detectaron diferencias significativas en ambos grupos de tratamiento. En administración de la anestesia vía intratecal, dado que se usan dosis bajas, el problema de la cardio y neurotoxicidad pierde peso. Cirugía ortopédica
Ensayo clínico prospectivo, randomizado y doble ciego. Se incluyen 59 pacientes de entre 44 y 83 años con estado ASA I-III, candidatos a cirugía de la parte inferior del tronco mediante anestesia espinal Los pacientes recibieron 3mL (15 mg) de levobupivacaína 0,5% o 3 mL de bupivacaína 0,5. Además a todos los pacientes se les administró una solución analgésica de morfina y ketorolaco. Como variable principal se midió el tiempo hasta el inicio del bloqueo sensorial y motor. Los resultados del estudio muestran que no hay diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento, ni en el tiempo necesario hasta alcanzar el bloqueo sensorial y motor adecuado, ni en cuanto a la duración del bloqueo motor. La incidencia y tipo de efectos secundarios fue similar en ambos grupos de tratamiento, sin producirse ninguna reacción adversa de gravedad. Sin embargo una importante limitación metodológica del ensayo, es que no especifica nada acerca del error que se asume, ni de la máxima diferencia considerada como significativa que se pretende demostrar, ni de la potencia del estudio. Esto imposibilita el cálculo del tamaño de muestra adecuado, de modo que el empleado en el estudio pudo no ser suficiente para detectar diferencias en los distintos grupos de tratamiento. Cirugía abdominal y tronco
Se incluyeron pacientes de entre 18 y 80 años candidatos a cirugía de la parte inferior del tronco, con estado ASA I-III. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir un total de 20 mL de levobupivacaína 0,75% o bupivacaína 0,75% vía epidural hasta una dosis de 150 mg. No se detectaron diferencias significativas en cuanto al tiempo necesario hasta alcanzar el bloqueo adecuado para la cirugía, ni en cuanto a la duración del bloqueo motor. La incidencia del bloqueo motor no revela diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento, 89% en pacientes a los que se les administró levobupivacaína frente al 96% de los pacientes que recibieron bupivacaína. El perfil de seguridad es comparable en los dos grupos de tratamiento, no existen diferencias significativas en cuanto a la incidencia y tipo de efectos adversos. El efecto secundario más frecuente fue la hipotensión, que se presentó en proporción similar en ambos grupos de tratamiento, 21% de pacientes con el isómero levo y 18% de pacientes con el racémico.
Los pacientes incluidos eran candidatos a cirugía de la parte inferior del tronco, con estado ASA I-II y de edades comprendidas entre los 19 y 80 años. Recibieron dosis de 15 mL de levobupivacaína 0,5 (75 mg) o 0,75%(112,5 mg) o 15 mL de bupivacaína 0,5% vía epidural (75 mg). El tamaño de muestra fue de 88 pacientes Al comparar las soluciones anestésicas de la misma concentración, no se detectan diferencias significativas en cuanto al inicio ni a la duración del bloqueo sensorial. La incidencia del bloqueo motor y tiempo de inicio fue similar en los tres grupos de tratamiento, sin embargo se observa una tendencia significativa a experimentar mayor duración de bloqueo motor en el grupo de la levobupivacaína al 0,75%. No se presentaron efectos adversos graves en ninguno de los grupos de tratamiento. Las implicaciones cardiovasculares fueron similares en todos los grupos. Se observa una tendencia a alcanzar un bloqueo sensorial eficaz en menos tiempo y presentar mayor duración del efecto analgésico cuando se usan concentraciones más altas de la solución anestésica. El cálculo de la potencia del estudio permite detectar diferencias sólo a nivel de la duración del bloqueo sensorial. El resto de aspectos evaluados pueden haber sido subestimados. Pediatría
1. La muestra incluye niños de entre 6 meses y 10 años que se someten a cirugía sub umbilical con una duración prevista de menos de 90 minutos. A todos se les indujo anestesia con propofol y fentanilo, y se mantuvo con propofol. Dependiendo del tipo de cirugía se usa una dosis total de 1mL/Kg o de 0,5mL/Kg. La concentración de las distintas soluciones anestésicas fue de 2,5 mg/mL. La variable principal que se mide es la eficacia en el bloqueo caudal durante la cirugía, definida como ausencia de movimientos bruscos o cambio significativo en el pulso o frecuencia respiratoria al aplicar el forceps o con la incisión inguinal. Como variables secundarias se midieron el tiempo de inicio de de la analgesia, alivio del dolor con el bloqueo caudal y bloqueo motor residual. El análisis se realizó por intención de tratar. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la proporción de niños que alcanzaron un bloqueo caudal adecuado, sin embargo los pacientes que recibieron bupivacaína requirieron analgésicos una hora más tarde que los pacientes de los grupos de levobupivacaína y ropivacaína. El tiempo de inicio de la analgesia fue similar en todos los grupos, no obstante, la potencia del estudio no fue calculada para detectar diferencias a este nivel. En cuanto al bloqueo motor residual, al despertar fue significativamente mayor en el grupo de la bupivacaína, sin embargo, tres horas después no se encontraron diferencias significativas en este aspecto. Diferencias en cuanto a efectos secundarios en los distintos grupos de tratamiento no fue considerada variable objeto de estudio. No obstante, no se encontraron diferencias en los distintos grupos, y los efectos adversos detectados fueron considerados como leves o moderados. Un aspecto criticable del estudio es que según el tipo de cirugía se usa una dosis total de 1mL/Kg o de 0,5mL/Kg, y el análisis posterior de los resultados no hace distinción entre ambas situaciones. 2. Se incluyen niños de entre 1 mes y 10 años de edad candidatos a cirugía subumbilical de duración inferior a 90 minutos. Se indujo la anestesia indistintamente con propofol o inhalación de sevofluorano. Los pacientes recibieron dosis de 2,5mg/Kg de las soluciones anestésicas a una concentración de 2,5 mg/mL. La variable principal de estudio fue la eficacia del bloqueo caudal al inicio del procedimiento y durante el período postoperatorio. Se definió como ausencia de movimientos bruscos o cambio significativo en el pulso o frecuencia respiratoria al aplicar el forceps o con la incisión inguinal. Como variables secundarias se midieron el tiempo de inicio de de la analgesia, alivio del dolor con el bloqueo caudal y bloqueo motor residual. El análisis se realizó por intención de tratar. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la eficacia del bloqueo caudal en los dos grupos de tratamiento. Tampoco se detectaron diferencias en cuando al inicio de la analgesia ni en lo relativo al bloqueo motor residual en ambos grupos. Sin embargo la potencia del estudio no fue calculada para detectar diferencias a estos niveles. En ningún caso se produjeron efectos adversos durante el período de observación. Se indujo anestesia con sevofluorano o propofol, y se mantuvo con isofluorano o sevofluorano. La evaluación de la eficacia de la anestesia caudal es más complicada cuando se combina con anestésicos inhalatorios. Los resultados obtenidos pueden ser la consecuencia de la interacción de la anestesia general y la caudal. Esto obliga a interpretar con cautela estos resultados, ya que de este modo se podría explicar el motivo por el que no existen diferencias significativas entre estos tres anestésicos. 3. Se incluyeron niños de entre 1 y 7 años para cirugía subumbilical. Se administraron dosis de 1 mL/Kg de las distintas soluciones anestésicas de una concentración del 0,2%. La anestesia se mantuvo con una infusión de propofol. La variable principal del estudio fue la eficacia del bloqueo caudal. Como variables secundarias se midieron el tiempo de inicio de de la analgesia, alivio del dolor con el bloqueo caudal y bloqueo motor residual. El análisis no fue realizado por intención de tratar. La proporción de niños que lograron un bloqueo caudal eficaz fue significativamente mayor en el grupo de la bupi y levobupivacaína que en el grupo de la ropivacaína. No se detectaron diferencias significativas en cuanto al inicio del efecto analgésico ni a la duración del bloqueo motor en los grupos de tratamiento. No hubo efectos secundarios graves en ninguno de los tres grupos, ni se encontraron diferencias relevantes entre ellos. Sin embargo el estudio no estaba diseñado para detectar diferencias a este nivel. El propofol puede potenciar el efecto antinociceptivo de los anestésicos locales con los que se asocie. En este estudio no se hallan diferencias estadísticamente significativas entre bupivacaína y levobupivacaína, sin embargo la ropivacaína a la misma concentración parece ser menos eficaz a la hora de lograr un bloqueo caudal adecuado Revisión 2008 bibliográfica adicional (Mayo 2008): Ver apartado seguridad 5.4 Evaluación de fuentes secundarias Se dispone de informes de evaluación publicados por 7 hospitales entre 2003 y 2008:
Ver ref bibliográficas al final Revisión de Drug Dex:
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Las reacciones adversas con anestésicos locales de tipo amida son raras, pero pueden aparecer como resultado de una sobredosis o de una inyección intravascular no intencionada y pueden llegar a ser graves. Los acontecimientos adversos más frecuentemente declarados en los ensayos clínicos, con independencia de la relación causal, incluyen hipotensión (22%), náuseas (13%), anemia (11%), dolor postoperatorio (8%), vómitos (8%), dolor de espalda (7%), fiebre (6%), vértigo (6%), distress fetal (6%) y cefalea (5%). Los más graves son los que afectan a nivel cardiaco como bradicardias y alteraciones del electrocardiograma y los que afectan al sistema nervioso central tales como convulsiones, depresión respiratoria y pérdida de consciencia. No existe ningún ensayo en que se analice como variable principal la seguridad de levobupivacaína frente a otros anestésicos locales tipo amida. En los ensayos expuestos anteriormente el perfil de reacciones adversas producidas por los distintos tipos de anestésicos locales es similar y no se produce ningún caso de reacción adversa grave. Sin embargo, dado que ninguno de los estudios está diseñado para estudiar diferencias a este nivel, probablemente carezcan de la potencia suficiente para detectarlas. Las menciones que se hacen sobre la posible menor cardiotoxicidad y neurotoxicidad de la levobupivacaína aluden en la mayoría de los casos a estudios preclínicos realizados en animales de experimentación. Sólo existen datos de ensayos fase I realizados en voluntarios sanos que evalúan la seguridad en cuanto a efectos cardiotóxicos y neurotóxicos entre levobupivacaína y bupivacaína racémica. Hazel Bardsley et al19 diseñaron un estudio randomizado, cruzado, para comparar los efectos cardiovasculares de la levobupivacaína y de la bupivacaína racémica tras una administración intravenosa en voluntarios sanos. Se incluyeron 14 sujetos que recibieron las dos soluciones anestésicas con un periodo de lavado de una semana entre una y otra administración. Se recibió una dosis media de 56,1 mg de levobupivacaína y 47.9 mg de bupivacaína. Se observa una tendencia a experimentarse menor aumento de la presión arterial diastólica y menor prolongación del intervalo PR con la levobupivacaína, sin embargo estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. También se observaron menores efectos inotrópicos negativos con la levobupivacaína, aunque estas diferencias son tan pequeñas que carecen de importancia en la práctica clínica. Tampoco se detectaron diferencias significativas en cuanto a la tolerabilidad por parte del sistema nervioso central de cada uno de los anestésicos.
Jonathan Stewart et al20 diseñaron un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado para comparar los efectos cardiovasculares y neurológicos de la levobupivacaína y ropivacaína en voluntarios sanos. Se concluye que no existen diferencias significativas en cuanto a los efectos adversos cardiovasculares o neurológicos que se pueden presentar con la administración intravenosa de ambos componentes. Según este ensayo en fase I, ropivacaína y levobupivacaína tienen un perfil de seguridad similar, sin embargo, y al igual que sucede entre bupivacaína y levobupivacaína, no existen estudios fase III que estudien directamente como variable principal del estudio la seguridad entre la administración de uno y otro compuesto. En algunos estudios se destaca la menor toxicidad de L frente a B centrándose sobre todo en el bloqueo motor residual. En la siguiente tabla se presentan algunos de ellos.  Revisión 2008 bibliográfica adicional ( Mayo 2008):
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