Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
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| Darbepoetina alfa en oncología Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica Revisión 4-6-2003 1.- Identificación del fármaco y autores del informe Identificación del fármaco: Aranesp (Darbepoetin alfa) Autor del informe: Jordi Ginés (Servicio de Farmacia). Pendiente de revisar por Dr Andrés Novo (Hematología), Dr Javier Martín ( Oncología), Dra Iziar Martínez (Farmacia) 2.- Solicitud: Dr. Juli Rifá. Servicio de Oncología. Fecha solicitud: 23-12-2002 3.- Area descriptiva del medicamento PRESENTACIONES: Aranesp® 150 mcg jeringa precargada para uso subcutáneo c/4 unidades. PVL: 1063,79 euros. Aranesp ® 300 mcg jeringa precargada para uso subcutáneo c/1 unidad. PVL:530,09 euros. GRUPO TERAPEUTICO:Antianémico. B03XA02. DESCRIPCIÓN: Darbepoetin alfa presenta un mecanismo de acción exactamente igual al de la hormona natural (eritropoyetina). La eritropoyetina se produce en los riñones y ayuda a la médula ósea a producir más glóbulos rojos. Darbepoetin alfa se sintetiza por tecnología genética en células de ovario de Hámster Chino (CHO-K1). 4.-AREA DE ACCION FARMACOLOGICA: Indicaciones clínicas: Indicado en el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en adultos y niños a partir de los 11 años y para tratar la anemia en pacientes adultos con tumores sólidos (no hematológicos) tratados con quimioterapia (por ejemplo, con un nivel de Hemoglobina 11). Farmacocinética: Darbepoetin alfa tiene cinco cadenas de azúcares unidos a N mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas humanas recombinantes (r-HuEPO) tienen tres. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetin alfa y las r-HuEPO tienen idénticos mecanismos de acción y darbepoetin alfa mantiene la gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina demostrada por las r-HuEPO. Dentro de las r-HuEPO disponibles en el mercado hay que destacar a la eritropoyetina alfa (Epopen ®, Eprex ®) y a la eritropoyetina beta (Neorecormon®) . Debido a este mayor contenido en carbohidratos, darbepoetin alfa tiene una semivida plasmática superior a las r-HuEPO y, consiguientemente, una mayor actividad “in vivo”. Esta mayor actividad o potencia “in vivo” ha sido confirmada en ensayos clínicos de pacientes con insuficiencia renal (1). En dicho ensayo, la semivida en suero de darbepoetin alfa tras administración iv de una dosis única fue 3 veces mayor que la de una dosis equimolar de r-HuEPO (25,3 horas frente a 8,5 horas). La semivida de darbepoetin alfa administrada por vía sc fue de 48,8 horas, con una biodisponibilidad del 37%. Las características farmacocinéticas (Cmáx, Tmáx) de darbepoetin alfa tras una única inyección sc de 2,25 mcg/kg administrada en 14 pacientes con cáncer fueron de 8,96 ng/ml y 86,1 horas respectivamente (2). Posología: Aranesp se inicia a una dosis de 2,25 mcg/kg peso vía subcutánea una vez a la semana. El objetivo del tratamiento es conseguir elevar los niveles de Hemoglobina (Hb) por encima de 12 g/dl y reducir las necesidades transfusionales. Si el incremento de Hemoglobina es inferior a 1 g/dl al cabo de 4 semanas se puede doblar la dosis (4,5 mcg/kg peso una vez a la semana). Si después de ello, los niveles de Hemoglobina siguen siendo inadecuados debería valorarse la suspensión del tratamiento por falta de eficacia. El tratamiento debería continuar hasta aproximadamente 4 semanas después del final de la quimioterapia. Si el nivel de Hb excede de 14 g/dl, el tratamiento con darbepoetin alfa debería interrumpirse hasta que baje la Hb por debajo de 13 g/dl, reanudándose el tratamiento con una reducción de dosis del 50% de la inicial. 5.-EVALUACION DE LA EFICACIA: La Tabla 1 muestra un resumen de los ensayos clínicos publicados de darbepoetin alfa para el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer.
QT: Quimioterapia Nos hemos centrado únicamente en los estudios publicados en base a la indicación aprobada de darbepoetin alfa en nuestro país, es decir para tratar la anemia en pacientes con tumores sólidos (no hematológicos) tratados con quimioterapia. De todas formas, su aprobación en tumores hematológicos se hará efectiva en breve. a) Dosis darbepoetin alfa semanalSolamente existe un estudio fase III publicado (8). En este estudio, multicéntrico, aleatorizado, con control placebo, realizado en 320 pacientes con cáncer de pulmón con anemia (Hb 11) inducida por quimioterapia (platino), los pacientes tratados con darbepoetin recibieron el factor por vía sc a dosis de 2,25 mcg/kg administrado una vez por semana durante un máximo de 12 semanas. La dosis de darbepoetin alfa podía doblarse a 4,5 mcg/kg/semana en los no respondedores. Resultados:. Cuando se analizan los resultados desde la semana 5 hasta el final del tratamiento, darbepoetin alfa disminuyó los requerimientos transfusionales (52% placebo frente a 27% darbepoetin alfa p<0.001).(Tabla 2)
Estos resultados pueden interpretarse como que necesitamos tratar aproximadamente 4 pacientes con darbepoetin alfa para evitar que un paciente sea transfundido. La fiabilidad de estos resultados fue valorada comparando el porcentaje de pacientes que alcanzaron un nivel de Hb 8 g/dl o que recibieron una transfusión sanguínea partir de la semana 5 de tratamiento en ambos grupos de tratamiento para así evitar posibles diferencias en cuanto a los criterios de transfusión utilizados en los distintos centros implicados en el estudio y que hubieran podido afectar al porcentaje de pacientes que recibieron una transfusión en cada uno de los grupos. Si se tiene en cuenta el porcentaje de pacientes transfundidos a partir de la semana 5 o con un nivel de Hb 8 g/dl, éste, es ligeramente superior al porcentaje de pacientes transfundidos a partir de la semana 5, tanto para el grupo tratado con placebo (62%) como para el grupo tratado con darbepoetina alfa (32%). La diferencia también es estadísticamente significativa (p< 0.001). Ante la falta de estudios directamente comparativos entre darbepoetina y eritropoyetina, la tabla 3 muestra un meta-análisis de los estudios publicados con eritropoyetina y su efecto sobre las necesidades transfusionales con respecto a un grupo control de pacientes (9,10). Como puede observarse, los NNT (número necesario de pacientes a tratar para evitar que un paciente sea transfundido) calculados, se asemejan al resultado obtenido por el estudio de Vaansteenkiste (8).
Volviendo al estudio inicial, se calculó también la cantidad media de concentrados de hematíes utilizada por paciente transfundido. La utilización de concentrados de hematíes también fue menor en el grupo tratado con darbepoetina (0.67 ± 1.7) que en el grupo placebo (1.92 ± 3.27), siendo la diferencia estadísticamente significativa (p<0.001). Cuando todas estas variables fueron analizadas desde la semana 1 de tratamiento hasta la 12, las diferencias obtenidas también fueron estadísticamente significativas a favor del grupo tratado con darbepoetin alfa (p<0,001). Este hecho contrasta con los resultados obtenidos en algunos ensayos con r-HuEPO (11,12,13), los cuales muestran la existencia de un periodo de tiempo ,cercano a un mes, para que la r-HuEPO comience a demostrar eficacia clínica, e incluso en uno de ellos (11) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre r-HuEPO y placebo cuando los resultados del primer mes fueron incluidos en el análisis. La respuesta hematopoyética, definida como un incremento del nivel de Hb de 2 g/dl sobre el basal o un nivel de Hb mayor o igual a 12 g/dl en ausencia de transfusiones en los últimos 28 días, fue determinada como una medida adicional de la eficacia. El porcentaje de pacientes con respuesta hematopoyética fue más alto en el grupo de pacientes tratados con darbepoetin alfa (66% IC 95% =58-74%) que en el grupo placebo (24% IC 95% =16-31%) (p<0.001). Como conclusión podemos decir que, el uso de darbepoetin alfa disminuyó las necesidades transfusionales, incrementó los niveles de Hb y redujo la fatiga o cansancio de los pacientes incluidos en este estudio. Los pacientes en tratamiento con darbepoetin alfa estuvieron menos días hospitalizados (media de 10,3 días frente a 13 días para placebo). Además, en un análisis retrospectivo de los datos se observó que los pacientes con cáncer microcítico de pulmón tratados con darbepoetin alfa tuvieron mejores resultados que los pacientes del grupo placebo en el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (34 semanas frente a 23 semanas). Esta relación no se observó en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Existe otro estudio, abierto, fase I/II, multicéntrico, con grupo control tratado con eritropoyetina alfa (3,4), en pacientes anémicos (Hb 11) con tumores sólidos en tratamiento con quimioterapia. En la primera parte del estudio (parte A), los pacientes se asignaron de manera aleatoria a ser tratados con darbepoetin alfa (n=216) con dosis secuenciales de 0,5; 1; 1,5; 2,25; 4,5; 6 ; ó 8 mcg/kg 1 vez por semana sc durante 12 semanas o a ser tratados con eritropoyetina alfa (n=53) a la dosis de 150 UI/kg/3 veces a la semana sc durante 12 semanas. En caso de respuesta inadecuada (incremento de Hb < 1 g/dl tras 8 semanas), el protocolo permitía doblar dosis de eritropoyetina alfa, pero no la de darbepoetina alfa. Los resultados obtenidos demostraron una relación lineal dosis-respuesta hasta llegar a una dosis de darbepoetin de 4,5 mcg/kg. Dosis superiores no incrementaban la eficacia. La eficacia se valoró en función de algunas variables relacionadas con los valores de Hb: cambio medio del valor de Hb a las 4, 8 y 12 semanas, respuesta de Hb, tiempo medio hasta la respuesta de Hb, respuesta hematopoyética., y por último, porcentaje de pacientes que requirieron transfusiones desde la semana 5 hasta el final del tratamiento (12 semanas). (Tabla 4).
Respuesta de Hb: Incremento del valor de Hb >= 2 g/dl con respecto a su valor basal sin que el paciente hubiera recibido transfusiones en los últimos 28 días. Respuesta hematopoyética: Valor de Hb > 12 g/dl ó incremento del valor de Hb >= 2 g/dl sobre el valor basal sin que el paciente hubiera recibido transfusiones en los últimos 28 días. Darbepoetin alfa administrado a dosis de 4,5 mcg/kg 1 vez a la semana obtuvo una tasa de respuestas de Hb del 76% frente al 60% obtenido con eritropoyetina alfa 150 (300) UI/kg 3 veces por semana. El tiempo medio hasta obtener respuesta de Hb para los pacientes tratados con darbepoetin alfa (4,5 mcg/kg 1 vez por semana sc) fue de unas 7 semanas, mientras que con r-HuEPO (150 UI/kg 3 veces a la semana sc), el tiempo medio de respuesta fue de alrededor de 10 semanas, parecido al obtenido con darbepoetin alfa a la dosis de 2,25 mcg/kg 1 vez a la semana sc. El porcentaje de pacientes que requirió transfusiones desde la semana 5 hasta el final del tratamiento fue del 6% (IC95% 2-30%) con darbepoetin alfa 4,5 mcg/kg/sem, del 13% (IC95% 4-23%) con darbepoetin alfa 2,25 mcg/kg/sem y del 23% (IC95% 10-36%) con epoetin alfa. b) Dosis de darbepoetin alfa cada 2 semanas En la segunda parte del estudio de Glaspy et al. (3,4) Parte B, los pacientes se asignaron de manera aleatoria a ser tratados con darbepoetin alfa (n=213) (3; 5 ; 7 ó 9 mcg/kg 1 vez cada 2 semanas) o a ser tratados con eritropoyetina alfa (n=32) (40.000 UI (*) sc 1 vez a la semana). Si en la semana 6 el aumento de Hb era < 1 g/dl, se incrementaban las dosis de eritropoyetina alfa a 60.000 UI sc 1 vez a la semana), pero no la de darbepoetin alfa. La duración del tratamiento era de 12 semanas. (*) En EEUU es muy común el uso de la dosis única semanal de eritropoyetina de 40.000 UI sc/semana a raíz de un ensayo clínico fase IV, publicado por Gabrilove JL (13). Sin embargo se trata de un ensayo no aleatorizado y sin grupo control. Los grados de respuesta hematológica obtenidos en este estudio son equiparables a los obtenidos con la dosis de eritropoyetina 3 veces a la semana (Demetri et al, 1998) En este aspecto sería necesario poder contar con estudios comparativos fase III que pudieran corroborar la equivalencia de la dosis única semanal con la de tres veces as la semana. Las dosis más bajas de darbepoetina alfa, clínicamente efectivas, en este estudio fueron las de 3 y 5 mcg/kg/cada 2 semanas, sin que se observara beneficio adicional para dosis más altas. El porcentaje de pacientes que alcanzó respuesta hematopoyética en los grupos tratados con 3 y 5 mcg/kg/cada 2 semanas fueron del 66% (IC95% 46-86%) y del 84%(IC95% 67-100%) respectivamente, comparado con el 63% (IC95% 46-81%) del grupo tratado con eritropoyetina alfa (Tabla 5).
(*) La dosis se incrementaba a 60.000 UI/semana en la semana 6 si la respuesta obtenida era inadecuada: Incremento Hb < 1 g/dl IC: Intervalo de Confianza. En relación a las necesidades transfusionales a partir de la semana 5 de tratamiento, en el grupo tratado con eritropoyetina alfa se observó una incidencia superior a la de los grupos tratados con darbepoetin alfa; sin embargo, la muestra de pacientes es pequeña y no permite extraer conclusiones definitivas. En resumen, en dicho estudio, darbepoetin alfa administrada a la dosis de 3 mcg/kg/cada 2 semanas se mostró eficaz para tratar la anemia en pacientes con tumores sólidos que reciben quimioterapia y sus resultados fueron comparables a los obtenidos con eritropoyetina alfa (40.000 UI/semana). Incrementar la dosis de darbepoetin alfa a 5 mcg/kg/cada 2 semanas podría ser apropiado para pacientes con una inadecuada respuesta inicial. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD En el estudio fase III de Vansteenkiste (8) los acontecimientos adversos más frecuentes (incidencia mayor o igual al 10%) observados en los pacientes de ambos grupos de tratamiento fueron: náuseas, vómitos, fatiga, disnea y astenia Otros efectos adversos notificados en ambos grupos fueron: fiebre, anorexia, estreñimiento, dolor torácico y tos. La hipertensión fue notificada en 9 pacientes (6%) de los tratados con darbepoetin alfa frente a 6 pacientes (4%) en el grupo placebo. La incidencia de eventos trombóticos fue de un 5% en el grupo tratado con darbepoetin alfa frente a un 3% en el grupo placebo. La incidencia de muerte durante el tratamiento también fue similar en ambos grupos (14% en el grupo darbepoetin alfa y 12% en el grupo placebo). El hecho de que el perfil de acontecimientos adversos notificados en los pacientes tratados con darbepoetin alfa fuera similar al del grupo placebo sugiere que dichos acontecimientos estaban relacionados con la quimioterapia y no necesariamente con la administración de darbepoetin alfa. Si nos centramos en el estudio de Glaspy (3,4), los efectos adversos aparecidos fueron los esperados para una población de pacientes tratados con quimioterapia, y ocurrieron con una frecuencia similar tanto en los tratados con darbepoetina alfa como en los que recibieron eritropoyetina alfa. Con excepción de la fatiga o cansancio, cuya incidencia resultó ser mayor en el grupo tratado con darbepoetina alfa, para el resto de efectos adversos el intervalo de confianza del 95% de la odds ratio incluía el valor 1, lo que sugiere la no existencia de diferencias entre darbepoetin alfa y eritropoyetina alfa en el capítulo de efectos secundarios. Tampoco se apreció ningún aumento en la incidencia ni en la severidad de algún efecto adverso al aumentar la dosis de darbepoetin alfa. Contraindicaciones/Precauciones El uso de darbepoetin está contraindicado en casos de : -Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-HuEPO o a cualquiera de los excipientes. -Hipertensión mal controlada. Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento, pudiendo ser necesario un tratamiento con suplemento de hierro. La falta de respuesta al tratamiento con Aranesp debe investigarse para conocer sus causas. Deficiencias de ácido fólico o de vitamina B12 reducen la efectividad de los factores estimuladores de la eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. La toxicidad grave por aluminio, las infecciones intercurrentes, los episodios inflamatorios o traumáticos, las hemorragias ocultas, la hemólisis o fibrosis de médula ósea pueden comprometer también la respuesta eritropoyética. La enfermedad hepática activa fue un criterio de exclusión en todos los estudios de Aranesp, por lo que no se tienen datos de pacientes con la función hepática alterada. Como se cree que el hígado es la principal vía de eliminación de Aranesp y r-HuEPO, Aranesp se administrará con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Aranesp debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de las células falciformes o epilepsia. Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de Aranesp con otras substancias. Sin embargo, existe una interacción potencial con medicamentos que se unen a los glóbulos rojos, por ejemplo ciclosporina y tacrolimus. Si se administra darbepoetin alfa concomitantemente con cualquiera de estos medicamentos, los niveles de éstos en sangre deberán monitorizarse y sus dosis ajustarse a medida que la hemoglobina aumente. -Embarazo y lactancia. Aranesp no se ha utilizado en mujeres embarazadas. Se desconoce si darbepoetin alfa se elimina por la leche materna. Se recomienda abandonar la lactancia materna si se está siendo tratado con Aranesp. 7. EVALUACION ECONOMICA: Coste tratamiento. El coste de una dosis de Aranesp 150 mcg (aproximadamente 2,25 mcg/Kg/día) para un paciente de 60-80 kg sería de 266 euros sin tener en cuenta el 4% de IVA ni el posible descuento del 2% de Farmaindustria. Teniendo en cuenta un período de tratamiento de 12 semanas, el coste total para un paciente tratado con darbepoetina alfa semanal a la dosis de 2,25 mcg/kg sería de 3192 euros. En la siguiente tabla (Tabla 6) se puede observar la comparación de coste con respecto al tratamiento estandar de referencia actualmente disponible en el hospital (eritropoyetina). Para ello se han tenido en cuenta las dosis habitualmente empleadas en la práctica clínica que ajustan las dosis a las presentaciones comerciales disponibles.
Como puede observarse el coste, teniendo en cuenta el PVL de los fármacos estudiados, es el mismo tanto para darbepoetin alfa como para eritropoyetina alfa. Si se tiene en cuenta la especialidad (Neorecormon ®, Eritropoyetina beta), actualmente aprobada solamente para tratar anemia de pacientes en tratamiento con quimioterapia que incluya platino, el coste es el mismo que el de la eritropoyetina alfa o el de la darbepoetina, debiéndose administrar también a la dosis de 10000 UI tres veces a la semana. La estimación aproximada del número de pacientes/año en los que se utilizaría el medicamento es nuestro hospital sería de 60-70 y sustituiría al tratamiento habitual con eritropoyetina, con lo que el impacto económico global para el hospital sería nulo, dada la equivalencia de coste existente entre ambos fármacos. 8. CONCLUSIONES La eficacia y seguridad de darbepoetin alfa administrada semanalmente para el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer de pulmón y sometidos a quimioterapia ha sido demostrada en un ensayo clínico comparativo frente a placebo. Los resultados obtenidos, en relación a las necesidades transfusionales, se asemejan a los de un meta-análisis realizado para evaluar la eficacia de la eritropoyetina. Este ensayo ha permitido que tanto la FDA (Food and Drug Administration) como la EMEA (Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos) hayan aprobado su uso para el tratamiento de la anemia en pacientes adultos con tumores sólidos (no hematológicos) tratados con quimioterapia. La efectividad en la reducción de las necesidades transfusionales fue aparente incluso durante el primer mes de tratamiento, lo que contrasta con algunos estudios realizados con eritropoyetina alfa que describen un periodo inicial de ineficacia clínica cercano a un mes. Sin embargo, se requiere de estudios comparativos directos entre darbepoetin alfa y eritropoyetina alfa para poder afirmar de forma concluyente que darbepoetin alfa presenta un inicio de acción más rápido que eritropoyetina alfa. La falta de estudios comparativos directos Fase III entre darbepeoetin alfa y las r-HuEPO dificulta la toma de decisiones, aunque con los datos disponibles una dosis semanal de darbepoetin alfa (2,25 mcg/kg) produce unos resultados clínicos parecidos a los observados para eritropoyetina alfa (150-300 UI/kg/tres veces a la semana). Además, la dosis de darbepoetina alfa de 4,5 mcg/kg/semana parece aumentar la magnitud y rapidez de la respuesta hematológica. Comparada con las r-HuEPO, la prolongada vida media de darbepoetin alfa permite una frecuencia de administración menor, lo que conlleva beneficios claros para el paciente en términos de comodidad al disminuir el número de inyecciones necesarias, así como un potencial beneficio en relación al cumplimiento del tratamiento. La administración semanal de darbepoetin alfa supone una clara ventaja sobre la administración tres veces a la semana de las r-HuEPO (única posología actualmente aprobada por la EMEA). Además, el estudio de Glaspy (3,4) demuestra la eficacia y seguridad de la administración de darbepoetin alfa cada 2 semanas, observándose que la dosis de 3 mcg/kg cada dos semanas de darbepoetin alfa produce una respuesta en los niveles de Hb similar a la de eritropoyetina alfa 40.000-60.000 UI/semana. Si tenemos en cuenta las dosis empleadas en EEUU de forma rutinaria de r-HuEPO (40000 UI/sem) en lugar de las 10000 UI/tres veces a la semana, la administración semanal de r-HuEPO va acompañada de un incremento de la dosis semanal en un 33%, lo que repercute también directamente en el coste del tratamiento. Al margen de ello, ya empiezan a aparecer comunicaciones en la literatura sobre la posibilidad del uso de la darbepoetina alfa con una frecuencia de cada 3-4 semanas en tumores sólidos con resultados alentadores (14), e incluso se encuentran en marcha ensayos clínicos utilizando dosis de carga hasta corrección de los niveles de Hb seguido de dosis de mantenimiento. En base a ello podemos concluir que:
BIBLIOGRAFIA:
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