Diagnóstico genético para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar: realidad o ficcióN






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fecha de publicación16.06.2015
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DIAGNÓSTICO GENÉTICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: REALIDAD O FICCIÓN

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en la sociedad occidental. Debido a que el riesgo de la enfermedad coronaria o cardiopatía isquémica (CI) es multifactorial, hay numerosos genes implicados en la determinación del riesgo por lo que una simple variación en un gen, únicamente tendrá un efecto moderado en el riesgo global y por tanto un valor predictivo pequeño. Sin embargo, un 10% de la enfermedad coronaria antes de los 65 años es atribuible a la hipercolesterolemia familiar (HF), una de las enfermedades monogénicas más frecuentes en la población. La HF se hereda de forma autosómica dominante y la mitad de los descendientes de ambos sexos de una persona afectada tienen elevadas las concentraciones plasmáticas del colesterol desde el nacimiento. Tiene una incidencia estimada de una de cada 400 a 500 personas. Esto representa de 80.000 a 100.000 personas en España. Esta causada por un gran número de mutaciones en el gen que codifica el receptor de las LDL, una proteína que interviene en la regulación del colesterol. En la HF heterocigota, solo el 50% de estos receptores son funcionales. Se caracteriza por un aumento de las concentraciones plasmáticas de colesterol entre 300 y 500 mg/dl. lo que resulta en un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular prematura y muerte súbita. En pacientes con HF los indices de mortalidad estandarizada por edad y sexo son de 4 a 5 veces más elevados que en la población general. Por esto, sin un diagnóstico y un tratamiento adecuado la esperanza de vida en esta población es de 20 a 30 años menor que en la población general. En el Registro Español de HF el 55% de los varones y el 22% de las mujeres han desarrollado alguna manifestación de enfermedad cardiovascular (CV) antes de los 60 años.
Tradicionalmente, el diagnóstico de HF se basa en una serie de criterios clínicos, que incluyen datos analíticos, hallazgos físicos y antecedentes familiares de hipercolesterolemia y CI prematura. Sin embargo, la expresión clínica de la enfermedad se puede solapar con otras hipercolesterolemias y a menudo no se dispone de datos familiares. Además, el comienzo y la severidad de la enfermedad ateroesclerótica varía considerablemente, incluso en individuos que comparten el mismo defecto genético. Actualmente se puede realizar un diagnóstico de certeza, demostrando el defecto genético que conduce a esta enfermedad: una mutación en el gen del receptor LDL. La principal ventaja del diagnóstico genético mediante el estudio del ADN es su elevada especificidad cuando se compara con los criterios clínicos. La heterogeneidad observada en los pacientes con HF en relación con las concentraciones plasmáticas de colesterol y el riesgo de CI puede deberse a diferencias en la naturaleza de la mutación en el gen del receptor LDL. La clase de mutación puede tener implicaciones en la presentación clínica, en el pronostico y en la respuesta al tratamiento. Varios estudios han mostrado diferencias significativas en las concentraciones de colesterol entre varios tipos de mutaciones. También varia considerablemente el riesgo cardiovascular en función del tipo de mutación. Así, los portadores de una mutación de alelo nulo suelen tener el perfil lipídico mas aterogénico combinado con un mayor riesgo cardiovascular y en ocasiones con una menor respuesta al tratamiento hipolipemiante con estatinas. Por tanto, el diagnóstico genético facilitará el análisis de la interacción gen-ambiente que contribuirá a realizar una medicina predictiva en los pacientes con HF.

Debido al gran impacto que tiene la HF en la medicina preventiva, se necesita un método de detección de las mutaciones que la causan. Hasta ahora el diagnóstico genético solo es posible por técnicas convencionales de biología molecular que son caras y lentas. Por esto, se necesita desarrollar un “microchip o biochip” que sea capaz de detectar un gran número de mutaciones. En la HF se han detectado más de 800 mutaciones diferentes. En España a través de un Registro de HF se han recogido más de 1.500 casos que se han diagnosticado mediante el estudio del ADN. Esto ha permitido la identificación de 201 mutaciones diferentes, de las que unas 80 se han descrito por primera vez. Por lo tanto se necesita una herramienta diagnóstica rápida, segura y eficaz para poder hacer un diagnóstico genético a nivel poblacional. Esta herramienta conocida como biochip se basa en la capacidad que tiene el ADN para reconocer su secuencia complementaria y permite el análisis simultaneo de miles de secuencias de ADN. En nuestro país se ha desarrollado el primer biochip para el diagnóstico genético de la HF y ya se está utilizando en algunos centros hospitalarios del Sistema Nacional de Salud.
Si el diagnóstico y el tratamiento para reducir el colesterol se inicia precozmente, se puede obtener un importante beneficio para la salud. Por esto, se necesita un programa de detección para identificar a la población con HF mediante el diagnóstico genético y una búsqueda familiar activa. De acuerdo con las recomendaciones de la O.M.S. para que un programa de detección de una enfermedad sea realmente útil se requiere: 1) un diagnóstico de certeza mediante un test sensible y específico que la detecte cuando todavía no ha dado síntomas, 2) facilidades para su identificación, 3) un tratamiento eficaz que disminuya los costes sanitarios y sociales, 4) presencia de centros de referencia. En el caso de la HF la etiología es bien conocida, existen criterios clínicos y el conocimiento de sus bases moleculares nos permite un diagnóstico genético de certeza. Además el tratamiento farmacológico de la hipercolesterolemia con estatinas que esta basado en el conocimiento de las bases moleculares de esta enfermedad, produce una reducción sustancial del riesgo de enfermedad cardiovascular prematura.
La hipercolesterolemia familiar es el paradigma de la medicina molecular. Y proporciona un excelente modelo para demostrar como la prevención de la enfermedad cardiovascular en un grupo poblacional de elevado riesgo, se puede facilitar por la caracterización molecular de una enfermedad genética. En la era de la medicina genómica los médicos tendrán en el futuro la oportunidad de moverse desde una medicina dirigida a la intervención a una medicina predictiva y más individualizada. Para la hipercolesterolemia familiar el futuro ya ha comenzado.

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