Bases geneticas de la enfermedad coronaria






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títuloBases geneticas de la enfermedad coronaria
fecha de publicación28.05.2017
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Rev Esp Cardiol 2002;55(4):413-31

Artículo de revisión

BASES GENETICAS DE LA ENFERMEDAD CORONARIA

Francisco Navarro-López

Servicio de Cardiología (ICMCV). Hospital Clínico (IDIBAPS). Universidad de Barcelona.

Correspondencia: Prof. F. Navarro López. Servicio de Cardiología (ICMCV). Hospital Clínico.

Villarroel, 179. 08036 Barcelona. Correo electrónico: navarro@medicina.ub.es
La etiología de la enfermedad coronaria ha sido objeto de intenso estudio durante las últimas décadas. Dado que los factores de riesgo clásico sólo explican a lo sumo la mitad de los casos, se están buscando nuevos factores etiológicos en el ámbito de la genética molecular. Los polimorfismos son mutaciones del ADN, que apenas alteran la función de la proteína codificada, pero son frecuentes y pueden ser un factor de riesgo genético cuando el organismo se enfrenta a determinados factores de riesgo ambientales (colesterol, estrés, tabaco). Los recientes avances en biología molecular han facilitado la detección de numerosos polimorfismos que pueden tener un efecto patógeno, y han hecho pensar en la hipótesis de que la suma de polimorfismos desfavorables y un marco ambiental propicio puede facilitar la aparición de la aterosclerosis y de la enfermedad coronaria en particular, enfermedades típicamente poligénicas y multifactoriales.

En esta revisión se analiza el estado actual de los conocimientos sobre los polimorfismos y mutaciones que pueden estar implicados en la fisiopatogenia de la enfermedad coronaria y sus complicaciones, como los relacionados con el metabolismo lipídico, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema simpático adrenérgico, la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo y la función endotelial, la inflamación y la trombosis. El riesgo coronario puede depender del número acumulado de polimorfismos desfavorables que porta el individuo.
INTRODUCCION

Es bien sabido ya desde los años sesenta que el infarto de miocardio, y en general toda la patología aterosclerosa, tiene un componente hereditario importante. Así se desprende de los numerosos estudios realizados en familias y en gemelos, que han descrito el riesgo que comporta tener un hermano gemelo o un pariente afectado de enfermedad coronaria (tabla 1). La identificación de los genes responsables del aumento del riesgo, sin embargo, ha sido un proceso lento y difícil, acelerado en la última década gracias a los avances de la biotecnología, que han facilitado la detección de los cambios en la secuencia del ADN que pueden tener un efecto patógeno. Estos cambios, que llamamos mutaciones o polimorfismos, pueden ser muy sutiles: unas veces se trata de la sustitución de un simple nucleótido (un simple aminoácido en la proteína codificada) entre miles (SNP o single nucleotide

polimorphism); en otras se produce la inserción o deleción de un segmento, o la repetición de unas secuencias en tándem (VNTR, número variable de tándem repeats). Puede ocurrir en el exón o segmento codificante, en el intrón o en la zona del promotor del gen.

Mutaciones y polimorfismos son en realidad palabras sinónimas. Ambos se caracterizan por la coexistencia de dos variedades o alelos del mismo gen, el alelo natural o silvestre (wild type) y el alelo mutante. Pero suele reservarse el término de mutaciones para los cambios que alteran gravemente la función de la proteína o enzima codificada y basta un gen para provocar una enfermedad (enfermedad monogénica o mendeliana). Son raras y siguen las leyes de la herencia mendeliana, dominante o recesiva. En cambio, se denominan polimorfismos si las variaciones son comunes (por definición ocurren en más del 1% de la población) y la afectación funcional es modesta o mínima, pero supone una minusvalía (un factor de riesgo genético) cuando el organismo debe enfrentarse con un mayor esfuerzo metabólico o un problema ambiental, como puede ser una dieta rica en colesterol, el estrés o el tabaco (factor de riesgo ambiental). Muchos polimorfismos, sin embargo, no tienen consecuencia funcional alguna. La suma de varios polimorfismos desfavorables puede facilitar la aparición de una enfermedad (en este caso poligénica), cuya manifestación requiere a menudo la presencia de un marco ambiental propicio (enfermedad multifactorial).

La arteriosclerosis es su ejemplo más clásico (fig. 1) y se han descrito un buen número de polimorfismos que pueden estar implicados en su patogenia (tabla 2). El método que se utiliza para describir un alelo de riesgo consiste en identificar un gen polimórfico como posible candidato y demostrar su asociación estadística con el fenotipo clínico (enfermedad coronaria) y con el fenotipo intermedio (valores biológicos que dependen de la enzima (o proteína)).




Fig. 1. Etiología de la aterosclerosis coronaria: factores genéticos y ambientales. En cursiva y dentro de la figura elíptica, se indican los genes polimorfos. Las flechas finas señalan las interacciones entre factores ambientales y genéticos. AGN: gen del angiotensinógeno; apo-E: apolipoproteína E; AT1: receptor de la angiotensina; ECA: angina conversiva de la angiotensina; FGN: fibrinógeno; HDL: lipoproteína de alta densidad; HTA: hipertensión arterial; IRS-1: sustrato del receptor de la insulina; LDL: lipoproteína de baja densidad; Lp(a): lipoproteína (a); MTHR: tetrahidrofolatorreductasa; NOS: sintasa del óxido nítrico; NADH: NADH oxidasa; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno.
TABLA 2. Variaciones genéticas comunes (polimorfismos) que favorecen la cardiopatía isquémica y factores ambientales relacionados




Genes

Polimorfismos (alelos de riesgo)

Frecuencia del genotipo heterozigoto/homozigoto

Fenotipo intermedio o clínico

Interacción con factores ambientales

LDL/VLDL

apo-E

E4 (Cys112Arg)

E2 (Arg158Cys)

15% / 1%

8% / 0,5%

LDL

Ingesta grasa

Lp(a)

apo(a)

Apo(a)

- / -

Lp(a) ≥ 30 mg/dl

< 10%

HDL Transporte reverso

LPL

Asp9Asn


2 - 4 / -

HDL, TG

Obesidad

Tabaco

Asn291Ser

1 – 7




Gly188Glu, etc.

0,01




Ser447Ter(HindIII)

17 – 22 / -

HDL, TG




CETP

Taql-B

35% / -

-

Alcohol

PON1

-192Q/R 55 L/M

30% / 11%

-




ABC1

-477T/C

- / -

-

apoA-I-CIII-A-IV

Apo A 1 (múltiples)

- / -

HDL

LH










Cys: Cisteína, Arg: Arginina, Asp: Acido Aspártico, Asn: Asparagina, Ser: Serina, Gly: Glicina, Glu: Acido Glutámico, Ter: Treonina???

GENES RELACIONADOS CON LAS LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD

La lista empieza con las variaciones genéticas que afectan la concentración plasmática de las lipoproteínas de baja densidad, ricas en colesterol (LDL), cuyo depósito y efecto lesivo sobre la pared vascular constituye el fenómeno central de la aterogenia (fig. 2).


Fig. 2. Genes del metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL). Los genes implicados en la etiología de la aterosclerosis coronaria se indican en cursiva dentro de un recuadro. En el encarte: esquema de una partícula esférica de LDL, el agente específico del ateroma, con su molécula de apo B filamentosa que la rodea, a la que se añade una cadena con anillos kringle IV, la apo(a), para formar el complejo Lp(a). Flecha 1: vía de formación y transporte de las LDL a los receptores LDL-R de los hepatocitos o las células periféricas; flechas 2: transporte de las LDL, LDL pequeñas (tipo B) y Lp(a) a la pared vascular, donde, tras sufrir oxidación, son captadas por los receptores SR-B1 de los macrófagos. Apo-B, E, (a): apolipoproteínas B, E y (a); IDL: lipoproteínas de densidad intermedia; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LDL-R: receptores de las LDL; SR-A: receptores basureros (scavenger receptors); VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.
Receptor de las LDL

El primer gen que se relacionó con el infarto de miocardio fue el gen que codifica los receptores de las

LDL (R-LDL). Las mutaciones de este gen impiden totalmente la síntesis del receptor en los hepatocitos («mutación nula») o lo deforman de tal manera que son incapaces de captar las LDL circulantes para su eliminación por la bilis. En consecuencia, se produce la acumulación de estas partículas, que caracteriza la hipercolesterolemia familiar (HF). En su forma heterozigota, relativamente frecuente (1 de cada 500 individuos), la cifra del colesterol aumenta hasta 300-500 mg/dl, y esta cifra se duplica en los pacientes homozigotos, que son excepcionales (1/1.000.000). Esta concentración tan elevada facilita la entrada pasiva de las macromoléculas a través de las uniones de las células endoteliales al espacio subendotelial, donde sufren las modificaciones químicas (peroxidación lipídica, glucación) que las convierten en partículas proinflamatorias, procitotóxicas y aterogénicas.

Poco después de descubrir el defecto molecular de la hipercolesterolemia familiar, que les valió el Premio Nobel en 1984, Goldstein y Brown describieron las primeras mutaciones causales de la enfermedad. Hoy se conocen más de 230. Estas mutaciones presentan una gran variabilidad regional.

En nuestro país, en la zona mediterránea, el 55% de las mutaciones detectadas en pacientes heterocigotos tenía una «mutación nula». El resto tenían mutaciones de un simple nucleótido, siendo las más frecuentes las 1146 G/A, 1301 C/G, y 829 G/A.

La gravedad de la hipercolesterolemia y de la enfermedad coronaria también es muy variable: unas veces aparece el infarto de miocardio en edades muy jóvenes; en cambio, algunos pacientes heterozigotos alcanzan la séptima u octava década de la vida sin complicaciones. Ello depende: a) del tipo de la mutación (las «mutaciones nulas» son las más graves); b) de la interacción con otros factores genéticos, el más importante de los cuales parece ser una cifra favorable de lipoproteínas de alta densidad (HDL) plasmática, debida quizás a la herencia adicional de una lipoproteinlipasa mutante heterozigota, o c) de la importancia de los factores ambientales (el contenido de colesterol y grasas de la dieta), como indica el distinto pronóstico de los familiares que han emigrado cuando se compara con el de los autóctonos.

Se conoce también una variante común, el polimorfismo Pvu II en el intrón 15 (que permite el corte por la enzima Pvu II y da lugar a fragmentos de distinta longitud en el estudio electroforético: polimorfismo RFLP (restriction fragment lengh polymorphism). Poco se sabe de esta variante, pero al parecer influye en la concentración de LDL y en el riesgo coronario.
Apolipoproteína B (apo-B100)

Otra causa de hipercolesterolemia familiar, menos grave, es la mutación Arg3500Gln (y excepcionalmente la Arg3531Cys) de la apolipoproteína B (apo-B100), la molécula que actúa de ligando para los receptores LDL (defecto familiar de la apo-B o FDB). La mutación impide su reconocimiento por el receptor LDL y dificulta su eliminación del plasma. Su prevalencia es de un caso cada 250-1.000 individuos. En cambio, se conocen algunos polimorfismos comunes del gen de la apo-B cuya asociación con la hipercolesterolemia y la enfermedad coronaria es muy sugestiva, pero los resultados contradictorios de algunos estudios la ponen en duda. Se trata de los polimorfismos Sp I/D (inserción/deleción en el péptido señal de la apo-B), EcoRI y MspI (polimorfismos RFLP). Algunas mutaciones raras (0,3/1000) codifican formas truncadas de apo-B100 (apo-B55) y dan lugar a cifras bajas de colesterol (Hipobetalipoproteinemia o HBLP), que tienen probablemente un efecto protector contra la enfermedad coronaria.
Polimorfismos de la apolipoproteína E (apo-E)

La apo-E es una proteína que comparte con la apo-B la función de ligando de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL] y de densidad intermedia [IDL]). Se presenta en tres versiones principales: la apo-E3, la isoforma natural, la más común, y dos formas mutantes, la apo-

E2, en la que se ha sustituido arginina por cisteína en la posición 158, y la apo-E4, que cambia cisteína por arginina en posición 112.

El alelo polimórfico apo-E4 tiene una menor afinidad que la apo-E3 para los receptores apo-B/E y se asocia a un ligero aumento de colesterol y los triglicéridos plasmáticos. Su relación con la enfermedad coronaria es de las más firmes. Los portadores de este alelo tienen un riesgo coronario de un 40% superior al de los alelos apo-E3 o apo-E2. El estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) ha podido comprobar el efecto letal del alelo apo-E4 en pacientes que han padecido un infarto de miocardio, pues la mortalidad asociada a este alelo fue del 15,7% a los 5,4 años de seguimiento, cuando en el resto de pacientes fue del 9%. Además, el alelo apo-E4 permitía predecir una buena respuesta al tratamiento hipolipemiante: la mortalidad de los pacientes portadores de este alelo se redujo del 15,7 al 6%, en tanto que en el resto la reducción de la mortalidad fue sensiblemente menor (del 6 al 5,1%). Este dato confirma que la respuesta al tratamiento con estatinas depende del genotipo

apo-E, como se había descrito previamente. Se ha señalado también que el alelo apo-E4 disminuye la probabilidad de alcanzar edades muy avanzadas, pues la prevalencia en nonagenarios (11,6%) es inferior a la de los individuos de mediana edad (22%). Por otra parte, el alelo apo-E4 se acompaña de un ligero aumento del riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer.

En cambio el alelo apo-E2 parece tener un efecto favorable. Un reciente estudio comparativo sobre el efecto de la ingesta rica en colesterol en pacientes con distintos genotipos apo-E1???, B, C-III, E y R-LDL ha demostrado que los individuos con el alelo apo-E2 tienen los niveles más bajos de cLDL y no responden al aumento del colesterol en la dieta, mientras que las mutaciones de la apo B tienen las elevaciones más altas, sobre todo si coexisten con el alelo apo-E4. El alelo apo-E2 se ha relacionado también con: a) la hipobetalipoproteinemia (cLDL < 70 mg/dl), cuya prevalencia en el Framingham Off-Spring Study fue del 2%. La otra causa de hipobetalipoproteinemia, la apo B truncada, es mucho menos frecuente, y b) la disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III), una enfermedad rara que afecta a pacientes con el alelo apo-E2, está producida por una deficiencia completa de la apo-E y se asocia sobre todo con enfermedad vascular periférica.
Polimorfismo de la apo(a)

Las lipoproteínas (a) [Lp(a)] son un pequeño subgrupo de partículas LDL que contienen, además de una molécula de apo-B100, una molécula de apo(a), que es extraordinariamente parecida al plasminógeno, pero carece de su efecto mediador de la fibrinólisis. Esta molécula presenta numerosas secuencias repetidas (hasta un máximo de 37) del anillo kringle IV (kringle en recuerdo de una pasta danesa), el mismo que se repite 5 veces en el plasminógeno.

Las Lp(a) son particularmente nocivas, porque: a) son atraídas por la fibrina depositada en las lesiones de la íntima; b) tienen un efecto antifibrinolítico, pues compiten con el plasminógeno y bloquean su efecto potenciador de la lisis del coágulo en los accidentes coronarios agudos, y c) anulan el efecto activador de la plasmina sobre el factor TGF-β, que tiene un importante efecto inhibidor de la proliferación y migración de las células musculares lisas.

La concentración plasmática varía según los individuos entre menos de 1 y más de 100 mg/dl (10 mg/dl de promedio) y guarda una estrecha relación inversa con el número de anillos de la apo(a). La cifra, en cambio, es muy constante en cada individuo y poco susceptible de modificación dietética o farmacológica, ya que el factor genético es responsable del 90% de la variabilidad. Como han confirmado ya numerosos estudios epidemiológicos, la presencia de concentraciones elevadas de Lp(a) (> 30 mg/dl) se asocia a un aumento de la incidencia de infartos de miocardio, de reestenosis y de accidentes vasculares cerebrales. Se ha señalado incluso que puede ser la causa principal del 25% de los infartos de miocardio en EE.UU. Tiene además un significado pronóstico desfavorable. En los pacientes con infarto de miocardio del ensayo clínico escandinavo 4S la mortalidad a los 5,4 años de los pacientes con una concentración elevada de Lp(a) era el doble que en el resto. Más llamativo aún, si coincidían dos polimorfismos desfavorables, el de la Lp(a) y el alelo polimórfico apo-E4, la mortalidad era más del triple, lo que es un buen ejemplo del efecto amplificador de la interacción entre dos genes. Por otra parte, la presencia del polimorfismo Apo(a) predecía una respuesta más eficaz al tratamiento con simvastatina, con una reducción de la mortalidad del 50%. Esta reducción ascendía al 80% si el paciente poseía ambos polimorfismos desfavorables, el de la Apo(a) y el de la Apo-E.
GENES RELACIONADOS CON LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD (HDL) Y EL TRANSPORTE INVERSO

El estudio Framingham ya dijo que la baja concentración plasmática de las HDL es uno de los factores de riesgo coronario más potentes, tanto o más que las cifras altas de LDL. Ello se atribuye al importante papel protector de estas partículas, que son responsables del transporte inverso del colesterol desde la pared vascular a los receptores hepáticos SR-B1 (scavenger receptor tipo B1) para su eliminación por la bilis. Las concentraciones de HDL plasmáticas –y la eficacia del transporte inverso– dependen de la actividad física o el consumo de alcohol, pero tienen componente genético importante que se cifra en un 35-50%, en el que está implicado un buen número de polimorfismos (fig. 3).



Fig. 3. Genes del metabolismo de las HDL y los triglicéridos (TG). En cursiva se indican los genes polimórficos que codifican las enzimas y los receptores del metabolismo de los TG y las HDL, y se han implicado en la aterogénesis. Flecha 1: vía del transporte inverso del colesterol desde la placa de ateroma al hígado, para su eliminación por la bilis. Su eficacia depende de las producción de las enzimas que facilitan la extracción del colesterol de los macrófagos (ABC1) y su incorporación a las partículas de HDL (LCAT, HL), de los componentes de las HDL (apoproteínas A1-CIII-A4, PONA), o de los receptores hepáticos específicos (SR-B1); flecha 2: vía de transporte alternativo del colesterol de las HDL a las VLDL e IDL, regulada por la enzima CETP. En el recuadro: vía de transformación de las partículas ricas en triglicéridos, VLDL y IDL, en LDL, bajo la acción de la lipasa lipoproteica (LPL). ABC1: transportador ABC1; apo: apolipoproteína; CETP: proteína de transferencia del colesterol esterificado; HL: heparinlipasa; LCAT: enzima lecitín aciltransferasa; IDL: lipoproteínas de densidad intermedia; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LDL-R: receptores de las LDL; SR-B1: receptores basureros (scavenger receptors); VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.
Lipasa lipoproteica y triglicéridos

La lipoproteinlipasa (LPL) es la principal enzima del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL e IDL). Tiene dos funciones principales: a) cataliza la liberación de los triglicéridos (TG) de las VLDL cuando pasan por los capilares y las degrada a remanentes o IDL, y luego a LDL, y b) una vez realizada su función enzimática, se desprende de su anclaje en el endotelio y actúa de ligando de las IDL para su captación y eliminación por los receptores hepáticos.

El gen de la lipoproteinlipasa es particularmente propenso a las mutaciones. Se han descrito cerca de 40. Unas se localizan en el segmento terminal C (residuos 313 a 448) y alteran la función de ligando, y otras en el dominio N (del residuo 1 al 312), deprimen la función enzimática y disminuyen el catabolismo de VLDL y las IDL, lo que ocasiona la acumulación de estas partículas en el plasma (el aumento de los TG) y la disminución de las HDL. Se conocen tres mutaciones localizadas en el dominio N. La Asp9Asn y la Asn291Ser, cuya prevalencia en su forma heterozigota es del 3-5%, se asocian a un aumento del 20-30% en los TG en el plasma, una reducción del cHDL ≈ 10 mmol/l y un aumento del riesgo de cardiopatía isquémica (riesgo relativo ≈ 1,3). La Gly188Glu, la menos frecuente (1/1.000), es la que más deprime la actividad enzimática, induce un mayor aumento de los TG (80%), una mayor disminución del cHDL (25 mmol/l) y un aumento más importante del riesgo coronario (riesgo relativo de 5/1).

El mecanismo de la relación entre el aumento de los TG del plasma (el aumento de las VLDL y IDL) y la enfermedad coronaria sigue siendo un tema controvertido. Se han propuesto varias explicaciones: a) se sospecha que la incorporación a la pared arterial de las moléculas más pequeñas de VLDL y de IDL (remanentes de VLDL), que también contienen colesterol aunque en menor proporción, tienen un efecto aterogénico comparable al de las LDL. Pero es difícil disociar este efecto de las importantes modificaciones metabólicas que inducen los TG (las VLDL e IDL) en otras lipoproteínas, como las HDL y las LDL; b) la disminución de las HDL, que guarda una estrecha relación inversa con los TG, atribuible al efecto de los TG (y la insulina) sobre el catabolismo de las apo-A1, la apolipoproteína propia de las HDL; o a la mayor actividad de la enzima CETP, que desvía el transporte del colesterol a otras vías alternativas en detrimento del transporte inverso de la HDL (véase más adelante), o c) el aumento de las LDL pequeñas y densas (LDL tipo B), que tienen un gran potencial aterogénico debido posiblemente a su mayor capacidad de penetración en la pared vascular y su fácil oxidación.

Los análisis de regresión múltiple parecen confirmar que los TG (las VLDL y IDL) son un tercer factor de riesgo epidemiológico independiente de las LDL y las HDL, aunque los resultados no son muy llamativos. El efecto es más aparente cuando se determinan los TG posprandiales, que reflejan mejor la capacidad de respuesta metabólica del individuo. Un reciente metaanálisis de 17 estudios resume los datos que apoyan este concepto.

Estos polimorfirmos de la lipoproteinlipasa presentan una interesante interacción con la obesidad, como ha apuntado el estudio EARS, pues la elevación de los TG inducida por el exceso de peso se acentúa en los portadores de la mutación LPL-291S26. Una cuarta variante, el polimorfismo exónico

Ser447Ter, que se localiza en el terminal C y afecta la función de ligando, reviste un interés especial porque, aparte de ser la más frecuente (su prevalencia en la población general es del 20%), se asocia a una concentración ligeramente más elevada de las HDL (0,04 mmol/l), una reducción de los TG (8%) y un menor riesgo de enfermedad coronaria (riesgo relativo: 0,8). Este efecto protector se atribuye a su mayor afinidad por los receptores, que facilita la eliminación de las partículas remanentes de VLDL. Esta variación está íntimamente ligada al polimorfismo LPL/HindIII (polimorfismo RFLP).
Proteína de transferencia de los ésteres de colesterol (CETP) y alcohol

Las HDL poseen dos enzimas esenciales para el transporte inverso: la LCAT (lecitina-colesterol aciltransferasa), que facilita la captación del colesterol de la pared vascular y da comienzo a la vía del transporte inverso, y la CETP (cholesterol ester transfer protein), que promueve el trasiego del colesterol de las HDL y LDL (ricas en colesterol) a las VLDL e IDL (ricas en TG), e inicia una vía catabólica alternativa para su eliminación por el hígado, menos eficiente que la del transporte inverso.

Las variaciones conocidas de la LCAT no parece que tengan mayor trascendencia, aunque se ha descrito una mutación, LCAT-Gly230Arg, responsable del 5% de los casos de HDL muy bajas. Se conoce en cambio un polimorfismo TaqI-B del intrón 1 del gen de la CETP (CETP/Taq1), que aumenta la actividad de la enzima y tiene un efecto proaterogénico. Este efecto se atribuye a que: a) la activación de la CETP desvía el colesterol del transporte inverso a la vía alternativa, con lo que disminuye las HDL; b) enriquece el colesterol de las partículas que transportan TG (VLDL e IDL), lo que aumenta su potencial aterogénico, y c) empobrece de colesterol las LDL, y las convierte en partículas más pequeñas y densas (LDL patrón B), especialmente aterogénicas. Se sospecha que la elevación de los TG y la hipertrigliceridemia posprandial (que dura 8 hs y, por tanto, estamos casi siempre en período posprandial a este respecto) desempeñan un papel importante en la génesis de la aterosclerosis, en parte debido a su capacidad de activar la CETP.

Como ha demostrado el estudio REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), los portadores del genotipo B1B1 (frecuencia del 35%) tienen una actividad elevada de la enzima, cifras altas de TG y bajas de HDL, y presentan una mayor progresión de la aterosclerosis coronaria que los portadores de B1B2 y B2B2. La presencia de este alelo permite además predecir una mejor respuesta de las lesiones angiográficas al tratamiento con estatinas. Este polimorfismo presenta una interacción muy notable con el alcohol. Como ha señalado el estudio ECTIM (Etude Control-Temoigne l’Infarctus de Myocarde), la relación entre el polimorfismo CETP y las HDL sólo se manifiesta en los individuos que beben. En cambio, no se observa en los abstemios. Esto indica que el efecto beneficioso de la ingesta moderada de alcohol sobre las HDL podría estar relacionado con su efecto depresor sobre la CETP.
Paraoxonasa (HDL-PON1)

La paraoxonasa/arylesterasa es una enzima específica de las HDL (asociada a las apo-A1) capaz de hidrolizar los peróxidos lipídicos y destruir las moléculas proinflamatorias producidas por la oxidación de las LDL, por lo que se sospecha que puede desempeñar un papel muy relevante en la etiopatogenia de la aterosclerosis. Se detecta normalmente en la pared arterial y su concentración aumenta de forma masiva en las placas de ateroma, posiblemente en respuesta al aumento del estrés oxidativo.

La actividad enzimática de la PON1 presenta una variación interindividual de un 10-40%, atribuible en parte a la presencia de dos polimorfismos: el PON1-192, con sustitución de arginina por glutamina en el codón 192 (A/G 192), que da lugar a una isoenzima R con arginina y una isoenzima Q mutante, y el PON1-55 que sustituye leucina (L) por metionina (M) en el codón 55. Se ha comprobado mediante experimentos de coincubación que la capacidad de las partículas HDL para proteger contra la modificación oxidativa de las LDL es claramente superior en las partículas procedentes de homozigotos QQ/MM que las procedentes de homozigotos RR/LL.

A pesar de que algunos estudios como el ECTIM niegan la asociación del polimorfismo 192 con la enfermedad coronaria, otros más recientes señalan que el genotipo RR/LL puede ser un importante factor de riesgo independiente, sobre todo en pacientes con diabetes tipo 2, en los que la actividad enzimática y los niveles plasmáticos de PON1 están habitualmente disminuidos. El estudio REGICOR ha confirmado que el alelo R aumenta el riesgo de infarto en pacientes diabéticos. Cabe la posibilidad de que el aumento de riesgo (que puede ser del 60%) sólo se detecte en los fumadores.

Esta interacción gen/ambiente puede atribuirse a que el tabaco tiene una acción deletérea sobre la paraoxonasa, que anula el efecto de las diferencias interindividuales.
Transportador ABC1

El transportador ABC1 es una proteína que interviene de manera decisiva en la salida del colesterol de las células, pues forma un canal que permite su paso al exterior de la membrana, donde se transfiere a las partículas que nacen de HDL, previa esterificación por la LCAT. La confirmación de que la enfermedad de Tangier, una enfermedad mendelinana rara que cursa con niveles muy bajos de HDL y enfermedad coronaria prematura, se debe a una mutación del gen del transportador ABCA1 propició la búsqueda de polimorfismos comunes de este gen que pudieran influir en el riesgo coronario. Se ha identificado recientemente un polimorfismo –477T/C ABCA1, cuyos genotipos TT y TC se asocian a una reducción modesta de las cifras de HDL y apo-A1, pero muestran una correlación muy fuerte con la gravedad de la enfermedad coronaria a juzgar por el número de lesiones en la angiografía.
Polimorfismos de la apoproteínas AI/CIII/AIV y la lipasa hepática

Se han identificado variantes de la lipasa hepática y en los loci apo-A1/CIII/AIV (cuyos genes codifican componentes estructurales de las HDL), que pueden influir en la concentración de las HDL y podrían modificar la frecuencia de la enfermedad coronaria. Cabe recordar que existe una enfermedad mendeliana rara, la deficiencia de apo-AI, que en su forma homozigota comporta una ausencia virtual de HDL (alelo nulo) y da lugar a una enfermedad coronaria prematura grave.
IMPLICACIONES CLÍNICAS

El concepto de que la variabilidad genética individual puede desempeñar un papel determinante del riesgo coronario resulta muy atractivo, sobre todo si se tiene en cuenta que los factores de riesgo clásico no son capaces de justificar más del 30-50% de los casos de enfermedad coronaria. Se han descrito ya numerosos alelos de riesgo y la lista de genes candidatos no cesa de ampliarse. Nuestro conocimiento, sin embargo, adolece de importantes limitaciones. En la mayoría de los casos la asociación con el riesgo coronario o el fenotipo intermedio es muy modesta o está en entredicho.

A pesar de sus limitaciones, está tomando cuerpo la hipótesis de que el riesgo de padecer la enfermedad coronaria es función del número de polimorfismos desfavorables que porta un individuo. Las posibles consecuencias de este concepto son importantes:

1. El análisis del perfil genómico (diagnóstico molecular) puede facilitar el diagnóstico de la susceptibilidad genética individual a partir de la suma de los alelos de riesgo presentes. Un ejemplo de lo que puede ser la realidad inmediata lo ilustra un reciente estudio preliminar en el que se analiza el riesgo en función de los 8 polimorfismos más relevantes identificados en el estudio de regresión, relacionados con los lípidos (LPL Pvu y Hind III, CETP), con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (AGT, CMA y sintasa de la aldosterona) y la trombosis (PAI-1)62. La lista definitiva de factores genéticos quizá tenga que esperar a que el Proyecto Genoma Humano-2 (1998-2003) ofrezca el catálogo completo de polimorfismos y dispongamos de tecnología adecuada (microchips) para realizar estudios de asociación en muchos miles de individuos.

2. La descripción de las bases genéticas (fisiopatología) puede resolver el problema de la clasificación etiológica de la aterosclerosis coronaria, una vieja aspiración.

3. Los tests genéticos pueden ser de utilidad en la predicción de la eficacia de un fármaco en un paciente determinado (farmacogenómica). El genotipo es un factor a tener muy en cuenta al interpretar los resultados de los ensayos clínicos.

4. Un tema distinto es considerar el posible beneficio de la estratificación precoz del riesgo genético mediante pruebas del ADN (el cribado sistemático). En qué medida puede sustituir o completar el diagnóstico bioquímico tradicional es todavía tema de debate.

5. El objetivo más ambicioso de la medicina preventiva, la modificación genética que evite el infarto (la terapia génica), queda más lejos, pero quizá menos de lo que parece.

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