Opciones terapéuticas del Cáncer






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títuloOpciones terapéuticas del Cáncer
fecha de publicación20.08.2016
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Tratamientos en Oncología

Dr. Baptista

Opciones terapéuticas del Cáncer

Locales

– Cirugía

– Radioterapia

– Terapia adyuvante y neo-adyuvante.
Sistémicas

– Citotóxicos

– Hormonas

– Terapia de blanco molecular específico

– Antiangiogénicos.
Terapia en enfermedad temprana:

Adyuvante: Tratamiento sistémico después de algún tratamiento local, eliminando la enfermedad mínima residual. Es objetivo es la curación.

Neoadyuvante: El mismo tratamiento adyuvante, pero antes del tratamiento local. El objetivo es lograr hacer más fácil y eficiente el tratamiento local. Igualmente, el objetivo es la curación.

Terapia en enfermedad metastásica (avanzada):

Acá los objetivos son distintos. Fundamentalmente son prolongación de supervivencia y mantención de la calidad de vida.

Medicamentos citotóxicos

En general, estos medicamentos actúan en la división celular en sus diferentes etapas.

Alquilantes

Colocan -CH3 en las terminaciones carboxílicas. (Actúa en la estructura PRIMARIA del ADN ya formado).

  • Cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, carbopaltino, oxaliplatino, Temozolamida.

Antimetabolitos

Intervienen directamente en la síntesis de ácidos nucleicos, específicamente timidina.

  • 5-Fluouracilo, Metotrexate, capecitbina (5-FU oral). Raltitrexed, Pemetrexed. ARA-C.

Análogos de pirimidinas

De forma similar a los antimetabolitos, intervienen directamente en la síntesis de ADN.

  • Gemcitabina

Análogos de purinas

También intervienen directamente en la síntesis de ADN.

Fludarabina y cladribina
Camptotecanes

Inhiben topoisomerasa I, que actúa en la estabilización del ADN. (Actúa en la estructura SECUNDARIA del ADN ya formado)

  • Irinotecán y topotecán.


Intercaladores

Inhiben topoisomerasa II, que actúa en la estabilización del ADN. (Actúa en la estructura SECUNDARIA del ADN ya formado)

  • Antraciclinas (Doxorubicina (doxorubicina liposomal), epirubicina, daunorubicina, mitoxantrone, idarubicina)

NT. El Doc. Le llama intercaladores también a los camptotecanes.

Alcaloides del vinca

Medicinas muy viejas derivadas de una planta. Actúan en la etapa de mitosis. Se destacan por tener poca toxicidad medular.

  • Vincristina, vinblastina, vinorelbina (la más nueva).


Taxoides

Actúan a diferentes niveles. Funcionan como alquilantes, pero también como inhibidores de mitosis.

  • Paclitaxel, docetaxel, abraxane.


Sitio de acción
Medicamentos Citotóxicos
La mayor parte de los Citotóxicos actúa en la fase S, que en la mayor parte de las células es corta y se mide en horas.

Los inhibidores mitóticos (alcaloides del vinca y taxoides) evidentemente actúan fuera de la fase S. Como pueden ver, también hay medicamentos que actúan durante todo el ciclo.

La diferencia entre las células neoplásicas y normales, es que en las neoplasias la mayor aparte de las células están dividiéndose, a diferencia del tejido normal (con algunas excepciones, como pelo, piel, médula ósea, intestino, etc. que por lo tanto se ven más afectadas con la toxicidad).



Los antimetabolitos como 5-FU y metotrexate, actúan sobre la incorporación del nucléotido purínico timidina. Metotrexate impide el paso a tetrahidrofolato inhibiendo esa enzima, y 5-FU inhibe la timidilato sintetasa.

Por lo tanto, su acción es directa sobre la síntesis de ADN.

Las células tienen diversos mecanismos de resistencia. Un mecanismo de resistencia primaria (no necesita haber contactado con el citotóxico) muy conocido es por medio de los canales del calcio (glucoproteína). Como muchos citotóxicos necesitan estar dentro para actuar, pierden efectividad.

La sobreexpresión de canales de calcio provoca resistencia a tratamiento. Por qué no usamos nifedipina o algo así? Las dosis deberían ser enormes y tóxicas. No es una opción.

Efectos adversos
Medicamentos Citotóxicos

Hay efectos adversos genéricos muy comunes, como mielosupresión (casi todos la dan), alopecia, mucositis, y demás en tejidos de alta replicación.

Pero también hay efectos particulares. Por ejemplo, las antraciclinas (inhibidores de TOPOII) suelen causar cardiotoxicidad manifestada por miocardiopatía dilatada irreversible dosis dependiente que puede causar ICC. Pacientes cardiópatas tienen más riesgo.

La neuropatía periférica se ve más que todo en inhibidores mitóticos como inhibidores del vinca o taxanos. En ocasiones es progresiva e irreversible que inicia sensitivamente y puede terminar como motora.

Neumonitis (fibrosis) suele verse en medicamentos como bleomicina y oxaliplatino.

Cistitis hemorrágica suele verse con ciclofosfamida e ifosfamida.

Muchos medicamentos son tóxicos locales y pueden producir úlceras.

Filosofía del tratamiento con citotóxicos

Al igual que los antibióticos, la combinación de medicamentos da mejores resultados. Eso sí, la combinación de estos es muy especial y pretende que los medicamentos tengan distintos perfiles tóxicos, para no comprometer la seguridad.

Este tipo de sopas de letras son muy utilizadas en Oncología. Representan las combinaciones de medicamentos y cómo se conocen habitualmente para no decir ese montón de malas palabras.

El doc lee los medicamentos que corresponden a ABVD, utilizados en linfoma de Hodgkin, pero no parece estar interesado en que sus emocionados estudiantes intenten aprenderlas.

La muerte de los citotóxicos?

Hoy en día el 95% de los medicamentos nuevos son terapia de blanco específico, y el restante 5% representa a los moribundos citotóxicos. En 1990 esta relación estaba invertida.

Difícilmente los citotóxicos mueran del todo, porque tienen actividad aceptable en diversas enfermedades.

Hormonoterapia

Fue el primer tipo de terapia de blanco específico en surgir. En 1896 un cirujano en Filadelfia descubrió que una vaca con CA de mama, a la cual por alguna razón se le quitaron los ovarios, se le resolvió el cáncer. El señor empezó a hacer ooforectomías y obtuvo resultados impresionantes. Murió sin saber por qué carajos se curaban las pacientes, pero dejó el legado del tratamiento de blanco específico: eliminaba los estrógenos que estimulaban el crecimiento del cáncer.

Es utilizada fundamentalmente en 2 pequeñísimas enfermedades: próstata y mama, que representan como el 80% del cáncer que existe. Por ejemplo, existen análogos de GnRH (a la cual el doc llama LHRH) que inhiben la secreción pulsátil de gonadotrofinas. Hay antiandrógenos que actúan en la interacción directa con el receptor, algunos inhiben la síntesis de testosterona, tenemos la castración (química o quirúrgica), antiestrogénicos, etc. Ooforectomía es incluso el gold stándard para comparar todos los tratamientos de cáncer de mama RE positivo premenopáusico... ciento y pico de años después de que se hiciera en una vaca.

Tamoxifeno es un medicamento súperfamoso, antiestrogénico directo. Es el medicamento más estudiado no sólo en Oncología, sino en toda la Medicina.

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Aquí el doc se dedica a describir un poco el par de artículos que nos mandó, siempre insistiendo asiduamente en que tenemos que leerlos para el examen. Ambos son sobre etiología del cáncer y las capacidades adquiridas de las células cancerosas (a lo cual corresponde esta imagen).

Él dice que sí va a preguntar



Terapia de blanco específico

Acción

Fundamentalmente utiliza el conocimiento histológico de los subtipos moleculares del cáncer. Esto en cáncer de mama, pulmón y colon está especialmente desarrollado, y estos cánceres no se tratan sin conocer estas cuestiones.

Existen una serie de mecanismos sumamente complejos que tienen que ver con el mensaje entre el exterior y el núcleo. Pueden ser externos al citoplasma (comunicación vía receptores) que por una serie de vías de transformación enzimática, a través de complejos tirosín quinasa y fosforilaciones proteicas, incorporan un mensaje en el centro del núcleo que puede involucrar hacer o no metástasis, apoptosis, mitosis, etc. Es absurdamente complejo y los medicamentos buscan bloquear por algún lado estos estímulos.

Muchos de estos medicamentos no son citotóxicos sino citostáticos (inhiben el crecimiento y la división). Por esta razón, dependen de los mecanismos proapoptóticos para la destrucción de las células, pero aun así bloquean otros mecanismos como duplicación, invasión, metástasis, angiogénesis y demás características fundamentales de la célula cancerosa..

Tipos

En general, tenemos anticuerpos monoclonales que por su tamaño no entran a la célula (esos que suelen terminar en AB) y también moléculas pequeñas que sí entran a la célula e intervienen en la cadena de segundos mensajeros (suelen terminar en IB).

Antiangiogénicos:

Bevazizumab es el más utilizado, pero también hay moléculas pequeñas como Sunitinib.

Actúan transformando la capacidad angiogénica que adquieren las células cancerosas al metastatizar. Estos vasos son complejos y porosos, y permiten para que se alimenten las células cancerosas. Sin embargo, estos vasos no permiten que los medicamentos lleguen adecuadamente al tumor.

Estos medicamentos no sólo inhiben el crecimiento de estos vasos, sino que de alguna forma normalizan los que ya existen. Así los medicamentos llegan adecuadamente a la célula cancerosa.

Anticuerpos monoclonales simples:

Tienen diversas acciones. Incluso en Costa Rica los utilizamos.

Rituximab tiene como blanco CD20 y es utilizado en linfomas de células B. Esto provoca que la célula sea más fácilmente por ADCC (citotoxicidad mediada por anticuerpos). Es de los más eficientes que hay y ha revolucionado el tratamiento de muchas neoplasias de estirpe B (no sólo linfoma sino también leucemias y linfoproliferaciones B) y no sólo eso, sino que también se ha utilizado por ejemplo en artritis reumatoide (por su reducción de ADCC).

Trastuzumab ha revolucionado el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo. Interactúa con uno de los receptores de membrana del factor de crecimiento epidérmico llamado HER2.

Cetuximab es un medicamento que también apunta al factor de crecimiento epidérmico, con una utilidad más cuestionada. Se usa en cáncer de colon, de pulmón, de cabeza y cuello. No ha transformado de forma importante el tratamiento de estas enfermedades.

Alemtzumab utilizado en leucemias agudas refractarias.
Anticuerpos monoclonales complejos:

Se llaman complejos cuando se unen a algunos isótopos radioactivos. Ibritumomab tuitexan es un anti CD20 utilizado en algunos linfomas. Luego de ser reconocido por CD20 es internalizado y produce radiación, a modo caballo de Troya. La vida media de estos radioisótopos es corta, por lo que son difíciles de transportar.
Inhibidores de tirosín-quinasa:

Imatinib fue el primero y es utilizado leucemia mieloide crónica, transformando revolucionariamente su tratamiento (respuesta molecular -es decir desaparición de actividad de cromosoma Filadelfia- en más de 70%). También se usa en GIST (tumor sarcomatoso del estroma del tubo digestivo). Apunta al CD117 e inhibe el crecimiento de estas células.

Sunitinib es uno de los primeros utilizados en cáncer de riñón, y lo transformó de una enfermedad sin tratamiento a una bastante tratable. Luego hubo una avalancha y hay muchísimas moléculas para cáncer de riñón.
Inhibidores de mTor:

MTOR es un componente de una cascada llamada PPI3K, que interactúa con el núcleo para aumentar división celular. Se utilizan en cáncer de mama y en tumores neuroendocrinos.

Aquí empieza la locura: algunos estudios de diferentes medicamentos

Trastusumab en CA de mama: ha habido un aumento en la curabilidad temprana. En estudios de más de 10mil mujeres que no sólo aumentó la supervivencia sino la curabilidad y además la supervivencia en enfermedad avanada. El CA de mama HER2 positivo es alrededor de 25% del cáncer de mama.

Rituximab en linfoma tipo B aumenta la curabilidad en todas las circunstancias.

Alemtuzumab presenta respuestas en enfermedad refractaria.

Cetuximab en cáncer de colon, pulmón y cabeza y cuello aumenta la curabilidad en combinación con radioterapia.

Voy a seguir poniendo algunos ejemplo que de ninguna manera son “inclusivos”, pero es para que sepan que todo esto son cosas reales”. Todo esto ha sido maravilloso, pero el problema es que todo esto cuesta mucha plata. Como cada vez los tratamientos son más específicos, cada vez son para grupos de pacientes más pequeños y por lo tanto más caros. Hoy día ya hay como 5 o 6 tipos de cáncer de células no pequeñas de pulmón con diferentes tratamientos. Llegaremos al punto de diseñar moléculas específicas para cada paciente”

Iplimumab

Aquí ha existido una revolución, ya que el melanoma era una enfermedad completamente intratable. Un melanoma metastásico era como para buscar una caja de una vez. Hoy día, tenemos un anticuerpo monoclonal llamado Iplimumab.

En 2011 se comparó quimioterapia + placebo vs quimioterapia + Iplimumab. El resultado fue espectacular para melanoma, con supervivencias muy superiores. Antes era inconcebible que el 20% de las personas con melanoma estuviesen vivas a los 3 años. La supervivencia media pasó de 9 meses a 11 meses.

Trastuzumab

La sobreexpresión de HER2 es el factor de predicción de supervivencia más importante que existe. Y ojo, que hay muchos cánceres en los que se expresa, entre ellos el gástrico (en el que se tiene alguna experiencia con trastuzumab).

HER2 debe dimerizarse con HER1 (Ambos son factores de crecimiento epidérmico, pero suele llamársele así a HER1 (EGFR en inglés) y a HER2… se le llama HER2), y esto lleva a proliferación celular. Si lo inhibimos, no ocurre la proliferación!

En 2001 se notó que en enfermedad metastásica, trastuzumab + quimioterapia era mejor que la quimioterapia sola para mejorar la supervivencia de los pacientes, especialmente cuando el tumor era positivo en inmunohistoquímica (cerca de 40, como pueden ver en el gráfico).

Después se hicieron 4 grandes estudios pero en enfermedad temprana (sólo en el pecho) con tratamiento adyuvante. La diferencia en la supervivencia fue de nuevo el 40% en los pacientes HER2 positivo… en oncología médica nunca se había visto algo así.

Los estudios en cáncer gástrico avanzado, como un 5% de los pacientes expresan HER2, y hubo una mejoría en su supervivencia.

Imatinib

Es un inhibidor de tirosín quinasa, ya lo habíamos mencionado. 83% respuesta molecular y 94% de respuesta hematológica.

Actúa en CD117 (una molécula de membrana, pero lo agarra “desde adentro”), que se encuentra sobreexpresado en el GIST. Ocupa el sitio de ligación del ATP, impidiendo que haya función tirosis quinasa y por lo tanto frena la cascada de señalización.

Erlotinib y Gefitinib

Activos en cáncer de pulmón y páncreas, específicamente en los que tienen alta expresión de factor de crecimiento epidérmico (como 12% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas).

Sunitinib

En cáncer de riñón hipernefroma y actúa sobre múltiples blancos.

Sorefenib

Activo en hipernefroma y además en hepatocarcinoma, que antes no respondía a nada.

Vemurafenib

40% de los pacientes con melanoma sobreexpresan el oncogen BRAF. El vemurafenib es un anti-BRAF, por lo tanto se inhibe una transmisión que lleva a proliferación.

Esto era bonito en el papel, pero en 2011 salió el primer estudio de verdad. Este es un gráfico de supervivencia libre de progresión (tiempo que pasa desde que se termina el tratamiento hasta que la enfermedad vuelve a crecer) que presenta una curva absurdamente concluyente que parece más de antibiótico que de anticanceroso… y en el de supervivencia, mejora un abismal 67% vs ese antineoplásico.

Bevacizumab

Su nombre comercial de Avastin. Recuerden que es un anticuerpo que va en contra del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Bevacizumab ha sido usado en diferentes patologías, y la mejor experiencia se tiene con cáncer de colon. A continuación una imagen interesante que muestra diversas formas de “meterse” con el VEGF.



Hay 45533 diferentes estudios en cáncer de colon que comparan Bevacizumab, La cuestión es que siempre es mejor quimio+bevacizumab vs bevacizumab”

También se ha utilizado en cáncer de pulmón, donde no ha mostrado una mejoría en supervivencia, pero sí una mejoría de respuesta clínica y supervivencia libre de progresión (ya antes lo describimos), lo cual es bueno porque en enfermedades incurables ese periodo está libre de tratamiento y efectos de cáncer! CALIDAD DE VIDA. Es uno de los objetivos de enfermedad metastásica (que son mejorar supervivencia y mejorar calidad de vida)



Erlotinib

El cáncer de células no pequeñas antes incluía epidermoide, adenocarcinoma y otros subtipos. Hoy en día sabemos que sólo el adenocarcinoma tiene varios subtipos, y ya tenemos terapias para varios de ellos. Es fascinante… y caro.

Erlotinib es un inhibidor de factor de crecimiento epidérmico. El primer estudio salió en 2005 para pacientes que eran refractarios a tratamiento y que sobreexpresaban factor de crecimiento epidérmico. Lo más importante no fue la supervivencia global, sino la supervivencia libre de enfermedad. El doc tiene una señora que tenía un cáncer de pulmón avanzado… que ya tiene 4 o 5 años de estar con un medicamento de estos con una calidad de vida perfecto.



Vean que clase de curva!!!” NT: (Les pongo una curva mejor que esta al final de la transcri…)

En este caso, el paciente tiene un 84% de beneficio (Hazard ratio 0,16). Si el intervalo en el hazard ratio es grande y está cerca del 1, lo pone a uno a dudar… pero vean que en este caso el intervalo es pequeñito y lejísimos del 1. La supervivencia libre de progresión (PFS) en estos pacientes es 5 vs 13… más del doble…

Crizotinib

EML4-ALK (fusión de genes que incluye la kinasa de señal de linfoma anaplásico, que curiosamente se ha estudiado más en CA de pulmón y se asocia a una inversión en el cromosoma 2) también se encuentra expresado en algunos adenocarcinomas de pulmón (alrededor de 4%).

Tiende a producirse en pacientes mujeres, jóvenes, no fumadoras. “Algo interesante es que el fumado provoca que haya menos de estas mutaciones, por lo que no sólo es factor de riesgo para CA de pulmón, sino que además empeora el pronóstico -porque hay mejores tratamientos para CA con estas mutaciones”.

Puede detectarse con PCR-RT, FISH o IHQ. Se presenta en 5-10% de los adenocarcinomas de pulmón. Los pacientes que tienen la mutación, llamados también ALK positivos, pueden usar entonces crizotinib.

A los dos años, un 54% de los pacientes estaban vivos… antes estos pacientes tenían como 50% de posibilidad de estar vivos a un año.

Sorafenib

Lo habíamos comentado en carcinoma hepatocelular. En enfermedad avanzada ofrece una mejoría muy modesta en supervivencia global, pero una mejoría real. Nada más puede producir una mejoría de supervivencia en esta enfermedad, y con sorafenib hay un hazard ratio de 0,69 vs placebo.

Investigación

“¿Todo esto nació del sueño loco de un investigador o qué? Ha ocurrido un hito, y es dentro de dos días por fin se aprueba la Ley de Investigación Biomédica… a menos que alguien salga con otro domingo 7… o mejor dicho con otro domingo 43 porque llevamos como 4 años con todo este rollo.

Finalmente hay una Ley de Investigación biomédica después de que ya es constitucional luego de meterle un montón de paja que le hacía falta. Finalmente Costa Rica se incorpora a los países desarrollados en el campo: que son todos excepto 2 o algo así… es decir, estábamos en el puesto 217 o algo así en el mundo en investigación, todo un honor.

Todo esto no salió del cielo. Hay 3 clases de personas que están en contra de eso. Hay unos que son perfectos imbéciles que no saben de lo que están hablando, hay otros que tienen muy mala intención por razones políticas y hay un tercer grupo que son fanáticos religiosos (entre ellos algunos colegas suyos) que lo que hacen es estorbar. Es decir, hay colegas de ustedes que pasaron por 7 años de universidad y tienen como 50 años de practicar Medicina y todavía creen que los estudios contra placebo son inmorales. DE DÓNDE DEMONIOS CREEN QUE SALIÓ LA ASPIRINA O LOS ANTIBIÓTICOS POR AMOR DE DIOS!!

O sea, como les digo, o son malintencionados, o son perfectamente imbéciles o, no sé… ESTÁ BIEN QUE UNO SEA OPUS DEI, PERO POR DIOS QUE NO ESTORBE!!!

Esta imagen es la base de todo lo que aparece en todo lado. Las ocurrencias, experiencias, intuiciones… eso no sirve pa’nada!

Y no sale de la nada! Esto ha costado literalmente millones de vidas! Los nazis lo hacían en la guerra sin absolutamente ningún control.

En la conferencia de Helsinki (después de la Guerra en 1952) salió esto. La investigación clínica es algo demasiado regulado.

El documento fundamental de todo esto SE LLAMA CONSENTIMIENTO INFORMADO. Yo admiro la Medicina Cubana en algunas cosas, pero algunos pacientes van y vuelven supuestamente después de haber pasado “por un estudio” y uno les pregunta por el consentimiento informado y no lo tienen. El consentimiento informado es del paciente! O será que no lo sentaron ni le dijeron un carajo?

El otro elemento son los COMITÉS ÉTICOS. Estamos de acuerdo en que había que discutir sobre la Ley de Investigaciones Médicas un asunto muy importante que era la integración de este comité… claro, sin durar 4 años. Estas personas deben recibir paga, y debe tenerse cuidado porque jamás la industria farmacéutica debe tener que ver. Esa organización debe evaluar la ética y la calidad del estudio. También debe monitorear los datos y vigilar constantemente a los pacientes (que ojo, estudios han demostrado que los pacientes que participan en ensayos clínicos son los mejor cuidados, e incluso ese es un problema estadístico de los estudios porque en fase 3 la verdad es que todo es muy artificial. En los estudios en etapa de mercadeo ya a los pacientes no los controlan igual y los resultados son peores).

El investigador debe usar su conocimiento para determinar que la pregunta inicial que lleva su estudio tenga una respuesta fundamental sobre ese tema de Medicina, y no algo comercial (en eso no queda otra que confiar en el investigador, pero para eso existe el comité ético y también la sociedad!).

Ahora yo espero que el próximo paso sea que de alguna manera la Caja se incorpore a este proceso para mejorar la investigación en el país.

En Canadá, uno de los sistemas de Medicina social más desarrollado del mundo (siendo el mejor Inglaterra), ellos después de que pasan la primera y luego la segunda línea de tratamiento, no dejan ya todo tirado, sino que tienen un menú enorme de estudios para ofrecerle al paciente. Esto ayuda a mantener la calidad y además se ahorra la plata de medicamentos carísimos porque la industria farmacéutica da gratis estos medicamentos en prueba. Una institución como la Caja debería tener esto e incluso le ahorraría recursos…”

Como prometí, aquí está una de las curvas más increíbles del automovilismo en uno de los circuitos más increíbles del automovilismo: el Karrousell del circuito Nurburgring Nordschelife de Alemania. Es una curva de poco más de 180º con un peralte enorme recubierto de concreto para mejorar el agarre y que permite tomarla a altísima velocidad. http://3.bp.blogspot.com/-ztreozrxkjk/uetjqkdhpwi/aaaaaaaaa2q/ouqfvf5iene/s1600/karrussel+1.jpg

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