Protocolos de preparacion endometrial para la paciente receptora






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PROTOCOLOS DE PREPARACION ENDOMETRIAL PARA LA PACIENTE RECEPTORA

Juana Hernández Hernández. Ginecóloga. Clínica Ginecológica Juana Hernández


INTRODUCCIÓN
La transferencia embrionaria es el último y más vulnerable paso de la fecundación in vitro (FIV) tanto con óvulo propio como con óvulo de donante. Los resultados de la FIV pueden optimizarse una buena preparación endometrial, sobre todo cuando se trata de receptoras en ciclos de OVODONACIÓN (OD).

En los seres humanos, la implantación es controlada por una compleja y sofisticada interacción entre el embrión y el endometrio, que comienza ya en las primeras etapas de la maduración del ovocito. El objetivo de la preparación artificial del endometrio, en pacientes sometidas a transferencia de embriones procedentes de ovocitos donados, es estimular el crecimiento del endometrio imitando al ciclo natural.

La mayor complejidad ocurre cuando queremos coordinar a la donante con la receptora para la transferencia de embriones obtenidos en ciclos con ovocitos frescos. En estos casos se exige tanto la sincronización de ciclos, como la preparación endometrial que permitan una buena receptividad endometrial.

El perfil ovulatorio de la receptora es una variable a considerar para la preparación endometrial. Devroey (1) informó que la terapia de reemplazo hormonal debería diferenciar entre pacientes con función ovárica y pacientes sin función ovárica (2).

  • Las causas de que mujeres con función ovárica recurran a la ovodonación son alteraciones genéticas o cromosómicas, fallos repetidos de FIV O ICSI (por baja respuesta ovárica, mala calidad ovocitaria, fracasos repetidos de fecundación, fallos de implantación, mujeres > 40 años con reglas regulares u ovarios inaccesibles para punción.

  • Las mujeres sin función ovárica que recurren a la ovodonación pueden ser por fallo ovárico primario (Disgenesia gonadal pura, Síndrome de Turner, Síndrome de SWYER, Síndrome de Savage) o por fallo ovárico prematuro (yatrogénico, autoinmune, metabólico, infeccioso, menopausia precoz)

Antes de iniciar ningún tratamiento de preparación endometrial se requiere un estudio clínico detallado con exploración general y una evaluación exhaustiva del útero y la cavidad endometrial descartando pólipos endometriales, miomas y sinequias. Se recomienda intervenir: miomas que distorsionen la cavidad endometrial, miomas mayores de 4 cm., pólipos endometriales, pólipos endocervicales y eliminar de sinequias cervicales y endometriales si existen.
Se han empleado diferentes protocolos para proporcionar una adecuada preparación del endometrio y disponemos de una serie de marcadores morfológicos que nos informan de su evolución.

PREPARACIÓN ENDOMETRIAL DE LA RECEPTORA


  1. El ciclo natural no está indicado en los casos de ovodonación en fresco por su complejidad (hay un 7-12% de ciclos cancelados por ovulación inadvertida), pero se podría utilizar en ciclos de criotransfer, aunque en estos casos es preferible el ciclo natural modificado (3):

El ciclo natural modificado precisa seguimiento ecográfico y analítico estricto para inducir la ovulación con HCG (folículo ≥ 18 mm., endometrio trilaminar > 8 mm y estradiol > 200 pg/mL); a las 48 h se analiza la progesterona sérica si la progesterona es > de 3 ng/mL y se inicia tratamiento con progesterona vaginal o subcutánea; la transferencia del embrión se hace contando los días en que esté criopreservado el embrión desde el inicio del tratamiento con Progesterona:

  • Si los embriones han sido criopreservados en D+3: 5 días después de la administración de HCG ó 3 días después del inicio de la Progesterona.

  • Si los embriones han sido criopreservados en D+5: 7 días después de la administración de HCG ó 5 días después del inicio de la Progesterona.

Las dosis de Progesterona pueden ser inferiores a las utilizadas en ciclo sustituido.

El ciclo natural modificado podría utilizarse para la preparación endometrial en pacientes en las que se realizó criopreservación de los embriones por no conseguir buena sincronización con la donante.


  1. El ciclo artificial o sustituido, es el que permite una mejor sincronización con la donante al prescindir de la necesidad del pico ovulatorio en la receptora.

    1. EN MUJERES CON FUNCION OVÁRICA:

2.1.1. Sin frenación hipofisaria:

- Anticonceptivos en el ciclo previo e interrumpirlos 4-6 días antes de la regla calculada de la donante.

- Estimular directamente el endometrio el 1º-2º día del ciclo con estrógenos a una dosis fija de 6 mg diarios.

2.1.2 Con frenación hipofisaria:

  • La frenación con agonistas GnRH depot se puede realizar o no durante la toma de anticonceptivos, alrededor de del día 16-18 del tratamiento, con la donante también bajo tratamiento anticonceptivo. A partir del primero o segundo día menstrual se inicia una pauta de estimulación creciente o fija con estrógenos. Cuando el endometrio alcanza un grosor deseado se asocia progesterona y pasados unos días se transfiere el embrión. La justificación del agonista es disminuir las tasas de cancelación por luteinización precoz.

  • También puede hacerse con agonistas desde el primer día del ciclo de la receptora, manteniéndolos al menos 8 días y empezar con estrógenos el primer día del ciclo de la donante.

  • Otras pautas utilizan antagonistas desde el primer día del ciclo hasta sincronizar con la donante y empiezan con estrógenos el primer día del ciclo de la donante.




    1. EN MUJERES SIN FUNCION OVÁRICA: Iniciar el estradiol el 1º o 2º día del ciclo de la donante (a dosis creciente o dosis de 6 mg diarios) y la Progesterona el día +0 ó +1 de la punción de la donante.


TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO CON ESTROGENOS EN LA PACIENTE RECEPTORA


  1. DOSIS Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN:

  • Parches o gel transdérmicos: 75 – 200 mg cada 48 horas o una aplicación cada 24 horas (su absorción es muy variable)

  • Estrógenos por VIM: posibles pero innecesarios

  • Estradiol micronizado: 2 mg cada 8 horas en dosis fija o en dosis creciente, empezando por 2 mg diarios e ir subiendo de 2 en 2 cada 3-4 días hasta alcanzar los 6 mg. diarios.

Su absorción es mejor por vía vaginal (los esteroides se absorben fácilmente a través de la mucosa vaginal, de tal manera que la administración vaginal E2 da como resultado niveles séricos 10 veces superiores y endometriales hasta 70 veces. a los obtenidos por la vía oral (4)

  1. DURACIÓN DE LA FASE DE ESTIMULACIÓN ESTROGÉNICA: Existen publicaciones que consideran que 5-7 días de estimulación podrían ser suficiente para la mayoría de las respondedoras normales (5) y que el intervalo de 10-14 días, que contemplan la mayoría de los protocolos de sustitución podría no ser necesario. A favor de esta afirmación, Michalas (6), concluye que la duración óptima de tratamiento con estrógenos está entre 6-11 días. Sin embargo otros autores como Borini (7) encuentran que una fase proliferativa de menos de 10 días eleva el riesgo de aborto.

  2. MONITORIZACIÓN:

  • Grosor endometrial: medido por ecografía vaginal es un método eficaz de evaluación del desarrollo endometrial y predice su receptividad (8). Parece existir unanimidad en que cuando el endometrio es < 6 mm, el embarazo es poco probable (9). En general, se admite que el grosor endometrial debe está comprendido entre 8 y 14 mm.

  • Patrón ecogénico endometrial: hay controversias según la literatura revisada, pero el patrón trilaminar parece estar asociado a mejores tasas de embarazo (10, 11, 12)

Cuando la respuesta endometrial no es adecuada puede ocurrir que la transferencia en fresco no sea posible. En este caso se puede hacer la captación en la donante y criopreservar embriones.

Pero si el grosor endometrial alcanza los valores adecuados antes que la donante esté preparada ¿hasta cuándo puede prolongarse la receptividad endometrial mientras se espera la recuperación ovocitaria?. En respuesta a esta pregunta, existen trabajos que estiman que esta cualidad puede mantenerse durante 1- 2 meses (13-17).

  • Es necesario medir el E2 sérico durante la estimulación?

En la actualidad existe suficiente evidencia para poder afirmar que es innecesario hacer determinaciones de estradiol durante la estimulación ya que, por un lado, las tasas séricas durante esta fase no se han correlacionado con el resultado gestacional y, por otro, niveles bajos de E2(100 pg / ml) han proporcionado buenas tasas de embarazo. (18,19). Además en ciclos artificiales sin análogos previos, los niveles de E2 no se corresponden ni con el grosor endometrial ni con el resultado gestacional (20).

  • Son necesarios los controles de progesterona sérica? Sólo en el ciclo natural.

El meta-análisis de Venetis (21) sobre 60.000 ciclos en FIV concluye que el valor de 0.8 ng/mL (equivalente a 2,54 nmol/L) supone el referente de seguridad y que a que a partir de este valor disminuyen las posibilidades de embarazo. (entre 0.8–1.1 ng/ml: (OR) = 0.79; 1.2–1.4 ng/ml: OR = 0.67; 1.5–1.75 ng/ml: OR = 0.64; 1.9–3.0 ng/ml: OR: 0.68 (P , 0.05 en todos los casos).

TRATAMIENTO CON PROGESTERONA:

¿Cuándo iniciar administración de PROGESTERONA ?

En la revisión de la Cochrane (22) sobre preparación endometrial para transferencia embrionaria, se concluyó que cuando la progesterona se administraba el mismo día de la recuperación ovocitaria, o el día posterior, se producían mejores resultados que cuando se iniciaba el día anterior (OR 1,87; IC del 95%: 1,13 a 3,08; I2 = 0%). Sin embargo no se encontraron diferencias entre el inicio de la progesterona el mismo día de la punción o el día posterior (OR 0,94; IC del 95%: 0,53 a 1,68) (23)

Tampoco se ha comprobaron diferencias (OR 0,75; IC del 95%: 0,24 a 2,34) entre el inicio uno o dos días antes de la extracción de los ovocitos cuando se realiza la transferencia en estadio de blastocisto (24).

  1. DOSIS:

Datos actuales (25) muestran que niveles séricos de P> 5 ng / mL, ya serian suficientes para producir una luteinización ordenada y una receptividad endometrial, similar a la alcanzada por niveles mucho más altos. Sin embargo, mientras que dosis elevadas de progesterona en fase proliferativa pueden causar luteinización precoz y alterar la receptividad endometrial, una inadecuada duración de suplementación con progesterona puede afectar negativamente a la implantación. Las dosis más usuales de progesterona oscilan entre 200 a 800 mg intravaginales, entre 40-100 mg por vía I.M. o 25 mg diarios por vía subcutánea (26). La duración del apoyo de progesterona no está definida, pudiendo finalizar cuando la prueba de embarazo es positiva, o bien cuando se llegue a las diez semanas de amenorrea (27).

  1. VIA DE ADMINISTRACIÓN:

Los diferentes estudios nos hablan de mejores resultados con la vía vaginal, IM o subcutánea. La vía oral no tiene una absorción adecuada y la transdérmica precisaría mucha dosis para conseguir tasas adecuadas. La administración de progesterona por vía subcutánea tiene la misma eficacia que la vía vaginal (26, 28-31).
¿HAY QUE SUPLEMENTAR CON ESTRÓGENOS LA FASE LÚTEA?

En todos los protocolos revisados utilizan estrógenos asociados a la progesterona en la fase lútea, aunque algunos estudios (32,33) llevados a cabo en mujeres sin función ovárica, han encontrado transformación secretora normal en aquellas mujeres que carecían de suplemento exógeno de E2. Aunque los niveles de E2 eran muy diferentes, los niveles de Progesterona fueron similares en los grupos (34). Parece que unos niveles bajos de estradiol (20 pg /mL), son suficientes para el normal desarrollo normal del endometrial en fase lútea.

EN RESUMEN: Como decía Glujovsky en su meta-análisis, no hay evidencias para recomendar un protocolo particular u otro si valoramos las tasas de embarazo, tanto con embriones frescos como con congelados derivados de ovocitos de donante, pero si hay evidencia de peores resultados cuando el inicio del tratamiento con progesterona se hace antes de la punción ovárica en ciclos de ovodonación (22).

BIBLIOGRAFÍA


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