Resumen El día 6 de octubre de 2015 la Fundación Nobel anunció que el Premio 2015 de Fisiología o Medicina se concedía, dividido en dos partes.






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Premio Nobel 2015 de Fisiología o Medicina

Jaque al dolor y muerte por parasitismos: homenaje a dos iniciativas formidables de salud

Antonio R. Martínez Fernández

DVM, PhD. Académico de número

RANF, RACVE, ACVCyL

Resumen

El día 6 de octubre de 2015 la Fundación Nobel anunció que el Premio 2015 de Fisiología o Medicina se concedía, dividido en dos partes. La primera mitad a los doctores Williams C. Campbell y Satoshi Ōmura, irlandés afincado en USA y japonés respectivamente, por el descubrimiento y desarrollo del antihelmíntico Ivermectina y derivados. La segunda a la Dra. Youyou Tu, investigadora china, por el redescubrimiento y desarrollo del antipalúdico Artemisinina. Es un reconocimiento tardío en lo referente a los sujetos a los que se rinde homenaje, investigadores eméritos con más de 80 años, y muy justo, ya que a través de ellos se reconoce también el gran tributo a la salud humana y animal realizado por una empresa privada, Merck &Co y una institución estatal, la Academia China de Ciencias Médicas. Los dos primeros homenajeados son: un destacado parasitólogo, miembro de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos, que trabajó y dirigió durante 33 años el Instituto Merck de investigación terapéutica y el Profesor emérito, farmacólogo, pasado investigador y director del Instituto Kitasato de la Universidad homónima del Japón. La Dra. Tu, licenciada en farmacia y en medicina tradicional china, fue directora del grupo Qinghaosu (actividad de la planta qinghao, Artemisia annua) de investigación de la Academia de Medicina Tradicional china (ahora Academia China de Ciencias Médicas). Es de destacar que se rinde homenaje a los iniciadores de dos empujes formidables hacia una salud integral mediante nuevos fármacos de origen natural, las avermectinas, producidas por la fermentación de una bacteria particular, Stretomyces avermitilis, y la artemisininina, extraída de la planta Artemisia annua. Gracias al trabajo de las personas y grupos citados se controlan hoy de modo eficaz, hasta la erradicación en ocasiones, enfermedades espectaculares como la ceguera de los ríos (oncocercosis), elefantiasis (filariosis linfáticas) y miasis, así como las verminosis por nematodos, enfermedades infantiles ocultas, limitantes del desarrollo integral humano. Además, el remplazo que las avermectinas y milbemicinas han realizado de los bencimidazoles en el control de las verminosis y ectoparasitismos de los animales domésticos ha permitido seguir proporcionando a la creciente humanidad las proteínas de alto valor biológico necesarias. Por otra parte, la artemisinina y derivados, mediante su uso combinado con otros fármacos, son el mejor recurso terapéutico de tratamiento y control de uno de los grandes enemigos mortales del hombre, los paludismos o malarias. Aunque los premios Lasker, 2011 a la Dra. Tu y Gairdner 2014 al Dr. Ōmura, lo anticipaban, ha sido una agradable sorpresa. Es un Nobel tardío pero justo. Enhorabuena una vez más al Instituto Karolinska.

Introducción

Pocas veces se ha concedido el premio Nobel a parasitólogos y no siempre con gran acierto. El primero en 1902 a Ronald Ross “por sus trabajos sobre la malaria, por como el agente entra en el organismo”… – no le acompañó en el galardón Jiovanni Battista Grassi, el verdadero descubridor, el que experimentalmente demostró que mosquitos anofeles de los pantanos, transmitían el paludismo. Sí lo recibió en 1907 Charles Louis Alphonse Laveran que había descubierto previamente que era un protozoo el agente causante de la Malaria.

El tercer premio Nobel a un parasitólogo se concedió en 1926. Lo recibió el danés Johannes Andres Grib Fibiger por su hipótesis inflamatoria de la etiopatología del cáncer gástrico provocado por un nematodo espirúrido.

Otro Nobel con motivo parasitológico indirectos es el concedidos en 1927 a Julius Wagner-Jantegg por el tratamiento de la parálisis general e idiocia ocasionada por sífilis mediante la infección experimental con Plasmodium vivax. El parasitismo inducido y la hipertermia de los primeros abscesos palúdicos producían el efecto terapéutico. La infección parasitaria se trataba posteriormente con quinina. No había recidivas puesto que la infección se hacía a partir de sangre de un donante naturalmente infectado, es decir, con sólo esquizontes y merozoitos hemáticos.

Justamente el año siguiente, 1928 se concede a Charles Jules Henry Nicolle, oficialmente por su descubrimiento de la transmisión del tifus exantemático por el piojo corporal (Pediculus corporis), pero también por su fructífera vida como microbiólogo práctico y parasitólogo, creador del medio de cultivo de Leishmania y descubridor del protozoo Toxoplasma gondii Nicolle et Manceaux 1909, en el roedor de laboratorio Ctenodactylus gondi; en los pobres gundís que posiblemente se infectaron con los gatos del animalario del Instituto Pasteur de Tunez, dirigido por Charles Nicoll, ya que libres en el desierto muy raramente se infectan con toxoplasma de modo natural.

En 1951, la concesión recayó en el gran investigador en parasitología tropical Max Theiler ” por sus iniciativas en el combate de la fiebre amarilla”. Con la perspectiva del tiempo, en este premio vemos también el homenaje al trabajo extraordinario de su padre Sir Arnold Thailer eminente microbiólogo y parasitólogo veterinario, emigrado desde Suiza a Sudáfrica, en honor del cual se denominó el género Theileria, un apicomplejo parásito hemático de rumiantes, cuyo ciclo y transmisión estudió; gran limitante junto con Trypanosoma brucei de las producciones pecuarias en el Este africano.

Antes de la ocasión que ahora celebramos, sólo otros galardonados como el de Paul Herman Müller 1942 por el descubrimiento del insecticida DDT, rozan el campo general de la parasitología (60). Es de destacar que a pesar de las resistencias, el DDT, prohibido como pesticida por su impacto ambiental, sigue siendo válido como insecticida de contacto aplicado en el interior de las viviendas. Su eficacia es tan notoria que incluso selecciona las poblaciones de anofeles trasmisores de la malaria que no descansan tras la toma de sangre en el interior de las viviendas donde duermen las personas; vuelan al exterior liberándose así de la muerte que supone posar sus almohadillas plantares sobre las paredes y techos de las viviendas pintadas con DDT u otros preparados insecticidas como el de la empresa española Inesflay (61).

Es curioso resaltar, que también esta vez que el Nobel recae en parasitólogos sea también el paludismo y su terapia uno de los logros reconocidos.

Es curioso también que en 1997 uno de los galardonados en esta ocasión, el Dr. Campbell (62) sugiriera a los parasitólogos más estudios sobre la relación entre parasitismos y cáncer, al tiempo que salía en defensa del único Nobel 1926 a un helmintólogo. Hacia 1907, el Dr. Fibiger había observado la relación entre la infección de la rata por un nematodo que denominó Gongylonema neoplasticum Fibiger et Ditlevsen, 1914 (Nematoda, Spirurida) y un cáncer gástrico, lo que reprodujo experimentalmente, hazaña sin duda para su tiempo. El trabajo premiado fue duramente criticado posteriormente ya que en condiciones de alimentación correcta, con suficiente aporte de vitamina A, el nematodo no causaba más que transformaciones celulares precancerosas. Con la elegancia que le caracteriza indica Campbell que merece la pena volver sobre el tema pues hay nuevas evidencias relacionadas con parasitismos y cáncer como el sarcoma canino mortal ocasionado por Spirocerca lupi, un nematodo de la misma clase que el estudiado por Fibiger. Pedía con ello limpiar el honor mancillado de Fibiger; lejos estaba en su proverbial modestia de reclamar para sí el galardón que ahora le otorgan. Aunque no sea de momento el trastorno más evidente causado por los parasitismos, sí es cierto que otros helmintos como Opisthorchis viverrini y otros opistórquidos parásitos hepáticos, intervienen activamente en la alta prevalencia de colangiocarcinomas en las áreas endémicas del sudeste asiático (63). Además, mientras redactaba esta revisión/homenaje al nobel de los parasitólogos, aparece en New England Journal of Medicine un trabajo inquietante, que cambia conceptos, al asociar parasitismo con cáncer: describe la diseminación metastática de un cáncer de células no humanas; de un cáncer del cestodo Hymenolepis nana en un paciente inmunocomprometido con SIDA (64)

En esta ocasión el Nobel de Fisiología o Medicina premia a dos iniciativas terapéuticas antiparasitarias, la del antihelmíntico ivermectina (65), un ecdisocida (66), y la del antimalárico artemisinina.

Primera parte del Nobel 2015. IVERMECTINA

La primera mitad a “W.C. CAMPBELL y S. Ōmura for discovering avermectin, "the derivatives of which have radically lowered the incidence of river blindness and lymphatic filariasis, as well as showing efficacy against an expanding number of other parasitic diseases"

Ivermectina 1. Descubrimiento

El descubrimiento de este grupo de antibióticos antihelmínticos se realizó en 1975 en el Instituto Merck para Investigaciones Terapéuticas MSDRL (Merck, Sharp & Dohm Rsearch Laboratory), Rahway, New Jersey, USA, en el Departamento de “Descubrimiento de Nuevos Fármacos”, dentro del programa liderado por el Dr. W.C. Campbell de cribado de nuevos compuestos para uso veterinario. Gracias a la eficacia del modelo experimental de infección controlada de ratones con el nematodo Heligmosomoides polygyrus (sin. Nematospiroides dubidus) se detectó la actividad del caldo de cultivo de uno de los Streptomyces aislados y enviados a Merck por el Instituto Kitasato dirigido por el Prof. Sitoshi Ōmura, dentro de un programa de colaboración financiado por Merck. Entre 50 aislamientos crecidos, el caldo donde se había cultivado la cepa OS-3153, aunque muy tóxico en el primer ensayo para los ratones hospedadores, poseía una actividad nematodicida radical. Repetido el ensayo tanto con el medio de cultivo como con el micelio lavado no se observó toxicidad alguna conservándose la actividad. Había nacido la droga que denominaron C-076, una mezcla de antibióticos con actividad antihelmíntica. La bacteria productora de esta droga había sido aislada de una tierra recogida en el campo de Golf Kawana, a la orilla del mar, cerca de la ciudad turística de Ito en la prefectura Shizoka, situada frente al Pacífico en el sureste de Honsū.

El programa de búsqueda de nuevos principios de origen natural procedentes de fermentaciones de microorganismos, bacterias y hongos principalmente, contaba con los modelos parasitológicos de terapéutica experimental. Este laboratorio creado entre otros por el eminente parasitólogo Ashton C. Cuckler (1910-2000) (67) y seguido por W.C.Campbell tenía en su haber el desarrollo de coccidiostáticos tan útiles como sulfaquinoxalina, nicarbacina, amprolium, etopavato, etc. y muy particularmente los antihelmínticos Thiabendazol y Cambendazol los primeros bencimidazoles, así como el fasciolicida rafoxanida. Pero además, de la fermentación de microorganismos procedían los antibióticos ionóforos de tanto éxito frente a coccidios que por este tiempo se desarrollaban. Un laboratorio con el bagaje histórico, los conocimientos y las herramientas adecuadas para detectar moléculas antiparasitarias activas.

A partir de la gran actividad manifestada por la cepa C-076 frente a nematodos se formó en el centro de investigación de Merck un extenso equipo de químicos, biólogos, parasitólogos, microbiólogos y veterinarios que aislaron e identificaron, guiados por el ensayo in vivo del laboratorio de Campbell, los componentes activos frente a nematodos parásitos, excretados por la cepa. Casualmente, se observó también la actividad de estos antibióticos frente a artrópodos: primero frente a ácaros, los que espontáneamente infectaban a uno de los conejos utilizados en los ensayos farmacológicos, sobre insectos, más tarde, ya que al ensayar la actividad nematodicida en caballos naturalmente infectados con pequeños estróngilos, el tratamiento, ocasionó primero la expulsión masiva de las larvas parásitas de un múscido (gasterófilus, rednos) que infectaban también a los caballos utilizados como modelo. La droga del cultivo de la cepa C-076 era activa frente a nematodos y artrópodos. Por esta causa, en el primer trabajo en que se denuncia el descubrimiento del nuevo antiparasitario (68) denominaron a estos antibióticos como avermectinas (a, sin –anti , verm de la raíz latina vermis-is ,vermes, más ect de ecto, externo, diminutivo de ectoparásito y el subfijo in, sustancia; es decir, avermectin, sustancia anti endo y ectoparásitos, endectocida, neologismo que se acuña para significar la actividad frente a endo y ectoparásitos). Se describe en este trabajo pionero, mediante ensayos controlados de actividad realizados en ovejas, vacas, perros , gallinas y ratones experimentalmente infectados, que las avermectinas extendían su actividad al menos a ocho familias de nematodos: Filariidae, Oxyuridae, Trichinellidae, Trichuridae, Heterakidae, Metastrongylidae, Trichostrongylidae y Strongylidae, tanto frente a adultos como frente a estados larvarios, intra y extra-intestinales hipobióticas o activas, de especies tanto susceptibles como resistentes a bencimidazoles. Había nacido una nueva y formidable herramienta antiparasitaria. A esta primera publicación del equipo liderado por WC Campbell sobre actividad antiparasitaria se sucederán otras varias,(69), (70), (71) y especialmente el libro editado en 1989 (72), donde a través de 21 capítulos firmados por investigadores de MSDLR se desgranan los diversos aspectos del descubrimiento, producción, actividad, farmacología y el uso en medicina veterinaria y humana, así como pesticida de estos antibióticos. El relato del descubrimiento del fármaco lo describe entre otros el propio autor Willian C. Campbell (73) y (74). El laboratorio del Dr. Campbell que había desarrollado los primeros grandes antihelmínticos después de las piperazinas, contaba con los modelos parasitarios de terapéutica experimental adecuados, tenía la capacidad previa de búsqueda de un antiparasitario y lo encontró.

En la publicación conjunta de investigadores de Merck y Kitasato (75) se denominó la especie productora de estos antibióticos antiparasitarios como Streptomyces avermitilis Burg et al 1979. El epíteto avermitilis no gustó demasiado a alguno de los firmantes de la primera publicación por lo que posteriormente, en un trabajo (76) , por otra parte meritorio, en el que por técnicas de taxonomía molecular sitúan a la nueva especie dentro del contexto de los estreptomices conocidos, proponen re-denominar a la especie como S.avermectinius Takahashi et al 2002 ya que avermectinius significa perteneciente a, procedente de avermectina. El nombre es efectivamente más correcto, pero si se respeta la Ley de la Prioridad de los códigos de nomenclatura, se convierte en un sinónimo tardío. El nombre válido es el primero, S.avermitilis.

Ivermectina 2. ¿Dudas interesadas?

La concesión del Nobel 2015 vino a zanjar la disputa larvada entre el potente grupo japonés y el Dr. W.C. Campbell indefenso jubilado hace 25 años de Merck & Co. A raíz de la concesión en 2014 a Satoshi Ōmura del premio Gairdner (Gairdner Global Health Award) “por el descubrimiento del microrganismo Streptomyces avermitilis y su actividad biológica extraordinaria que, en colaboración con Merck, condujo a la identificación de avermectinas y el desarrollo de ivermectina, un tratamiento altamente eficaz para muchas enfermedades parasitarias , así como al consorcio global dirigido a eliminar la ceguera de los ríos”, parecía que todo el mérito de la existencia de este “fármaco maravilloso” se debía al laboratorio japonés (77), (78), (79) . Al paso salieron los parasitólogos Molyneux y Taylor 2015 (80) reivindicando la real autoría del descubrimiento por William C. Campbell y lo hicieron a tiempo. El Nobel 2015 de Fisiología o Medicina vino a terminar satisfactoriamente esta cuestión.

El trabajo del aislamiento de los principios activos, pautado en el tiempo por el ritmo biológico de la infección experimental con H.polygyrus, ya que cada molécula aislada se pasaba por el modelo in vivo, condujo a la identificación de un conjunto de lactonas macrocíclicas con un residuo disacárido, las avermectinas naturales A1, A2, B1 y B2. Los compuestos A tienen un CH3 en posición 5 y los B un H con un doble enlace entre los carbonos 22-23. Los cuatro compuestos principales se dividen a su vez en ocho componentes, véase Figura 1, adaptada a partir de la original de Fisher y Merozik 1989 Capítulo 1:213 . Los compuestos mayoritarios A1a, A2a y B1a y B2a cuentan con un butil secundario en el C25. Los restantes, minoritarios, están en proporciones entre 1 y 20 %.

La selección genética tras un programa de mutación y modificaciones en el medio de cultivo, optimizó la producción de la molécula nativa B1a con mayor actividad frente a nematodos y artrópodos (ácaros e insectos). A partir de esta molécula un proceso químico que tiene por objetivo modificar el doble enlace entre los carbonos 22-23, produce una mezcla de dos dihidroanálogos con mejores características toxicológicos que la molécula nativa. Esta mezcla semisintética de dos moléculas homólogas es Ivermectina, (22,23- dihidroavermectina: con > 80% de B1a y < 20 % de B1b). También la molécula nativa cuenta con cualidades suficientes para su comercialización directa como endectocida bajo la denominación significativa de Abamectina (¿del arameo abba, padre?).

Así nació una nueva familia de fármacos antiparasitarios, con diferente mecanismo de acción que los hasta entonces conocidos, con amplísimo margen de seguridad, aplicables por vía oral, parenteral y cutánea que desde 1981 en que salieron al mercado como medicamentos de uso veterinario, se convirtieron en el específico más empleado en este campo, con ventas anuales de alrededor de 1000 millones de dólares. Salvo los trematodos y cestodos, que son los otros dos grupos que cuentan con abundantes parásitos de los vertebrados, la práctica totalidad de los macroparásitos, son susceptibles de eliminación o control con estos antibióticos. Las milbemicinas, otras lactonas macrocíclicas de estructura similar, descubierta independientement, sin el disacárido en el carbono 13 (81), fueron identificadas primero como acaricidas y como nematodicidas más tarde una vez visto el éxito en el mercado veterinario de la Ivermectina (IVM).
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