El síndrome de Reye es una enfermedad, con frecuencia mortal, que afecta a todos los órganos del cuerpo, siendo más perjudicial en hígado y cerebro






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fecha de publicación11.06.2015
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SINDROME DE REYE

El síndrome de Reye es una enfermedad, con frecuencia mortal, que afecta a todos los órganos del cuerpo, siendo más perjudicial en hígado y cerebro.

Fue descrito por primera vez a principios de los años 60 y publicado por R. Douglas Reye en 1963 en The Lancet como un síndrome nuevo, el cual sospechó que la enfermedad podría ser desencadenada por un fármaco o veneno.

Ocurre principalmente en los niños con edades comprendidas entre los 3 y 12 años, con mayor frecuencia durante la recuperación de una infección viral; aunque también puede afectar a cualquier edad, siendo peor el pronóstico.

ETIOLOGÍA

Aunque se desconoce aún el mecanismo exacto por el que se produce, se sabe que la ingestión de aspirina durante una afección vírica como la varicela o la gripe aumenta de forma significativa la incidencia del síndrome de Reye. En un estudio epidemiológico realizado se observó que el 90% de los pacientes afectados por esta enfermedad habían ingerido salicilatos antes o durante una infección vírica. Esto se debe a que los salicilatos desacoplan la fosforilacion oxidativa, comportándose como tóxicos de la mitocondria hepática, lo que ocasiona una serie de alteraciones metabólicas como hiperamonemia, acidosis láctica y elevación de los ácidos grasos plasmáticos, que serían los responsables de las lesiones cerebrales asociadas.

Aunque es posible desarrollar el síndrome de Reye sin haber ingerido aspirina, hay numerosos estudios que lo relacionan con el uso de salicilatos; un estudio en 1999 por Belay encontró niveles de salicilatos en sangre perceptible en el 82% de 531 pacientes con síndrome de Reye.

Por ello, en 1980 el CDC emitió su primera advertencia sobre dar aspirina a los niños con varicela o influenza. La FDA y la Academia Americana de Pediatría han apoyado esta advertencia. En 1999 un estudio de Belay mostró que la incidencia del síndrome de Reye ha disminuido desde 1980, cuando fueron informados 555 casos.

Además de su asociación a infecciones por virus Influenza y Varicela, también están relacionados con este síndrome los Adenovirus, Coxsackie, Ebstein Barr, Sarampión o vacunaciones con DTP y triple vírica.

También se ha postulado que el factor de necrosis tumoral liberado por los macrófagos activados por toxinas, tóxicos o infecciones víricas produce efectos metabólicos parecidos a los de dicha patología.

CLINICA

Es un cuadro con una mortalidad elevada, entre el 20-40 %, aunque con buen pronóstico para aquellos que superan el cuadro agudo.

Los síntomas generalmente se presentan después de una enfermedad viral, en un 90% por Influenza B en niños entre 10-14 años; aunque también puede producirse en un 5-7% por varicela, apareciendo en este caso en niños entre 5-9 años.

Cursa con encefalopatía de comienzo abrupto y edema cerebral asociado a daño hepático, con hepatomegalia y degeneración grasa.

Aparece generalmente como una enfermedad bifásica. En una primera fase aparecen síntomas como vómitos, deterioro del nivel de conciencia con somnolencia, estupor o delirio. A las pocas horas, en la segunda fase, pueden aparecer convulsiones, hiperapnea, rigidez de descerebración y coma. Son frecuentes los síntomas de hiperactividad del sistema simpático.

La encefalopatía dura de 3 a 4 días causando la muerte si no se instaura tratamiento.

CLASIFICACION DE LOS ESTADIOS DEL SINDROME DE REYE

Estadio 0

Estado alerta, historia anormal y hallazgos de laboratorio compatibles con el síndrome de Reye, sin manifestaciones clínicas.

Estadio 1

Vómitos, somnolencia y letargia.

Estadio 2

Nerviosismo, irritabilidad, agresividad, desorientación, delirio, taquicardia, hiperventilación, pupilas dilatadas, hiperreflexia, signo de Babinski positivo y respuesta apropiada a los estímulos nociceptivos.

Estadio 3

Embotamiento, coma, rigidez decortical y respuesta inapropiada a los estímulos nociceptivos.

Estadio 4

Coma profundo, rigidez descerebrada, pupilas fijas y dilatadas, pérdida de los reflejos oculovestibulares.

Estadio 5

Convulsiones, parálisis flácida, ausencia de los reflejos tendinosos profundos, ausencia de respuesta pupilar y parada respiratoria.

Estadio 6

Pacientes que no pueden ser clasificados por haber sido tratados con curare u otras medicaciones que alteran el nivel de conciencia.

Centers for Disease Control: Reye syndrome surveillance- United States, 1989. JAMA 1991; 265:960

DIAGNOSTICO

El diagnóstico se inicia con la presentación clínica del paciente. Además, se deben realizar pruebas complementarias para la confirmación del cuadro patológico.

Para ello, se realizan pruebas de función hepática observándose un incremento de las transaminasas (aspartato o alanina) por encima de 100 umol/l; aumento del tiempo de protrombina (TP) y aumento del amonio preferentemente arterial, así como hipoglucemia y acidosis metabólica con alcalosis respiratoria

Otras pruebas a realizar son:

  • ECG: el cual es indicativo de la gravedad y progresiva afectación encefálica.

  • Biopsia hepática: la cual es concluente.

Tras el estudio de la pieza, en los cortes preparados por congelación, se observa una degeneración esteatósica hepatocelular con infiltración microvacuolar intracitoplasmática uniforme y panlobular.

Con microscopía electrónica, el tejido hepático presenta una lesión mitocondrial que varía con la gravedad de la enfermedad y que se asocia a disminución del glucógeno, proliferación del retículo endoplasmático liso, afectación de los peroxisomas y tumefacción de la matriz mitocondrial.

Al existir lesiones mitocondriales en otras estirpes celulares extrahepáticas, la biopsia muscular por punción podría ser una alternativa, sobre todo si existe coagulopatía que dificulte la hepática, aunque no ofrecería grandes diferencias significativas.

Como perspectiva, en la RMN con espectroscopia se describe ya en el primer día de la enfermedad altos niveles de glutamina y bajas concentraciones de derivados de colina, además de exceso de lactato, siendo una buena alternativa diagnóstica no invasiva.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial incluye encefalopatías por otras causas, encefalitis, meningoencefalitis (descartada por el estudio del LCR), diabetes, síndrome de muerte súbita infantil, fracaso renal o hepático, abuso de drogas de diseño y otras intoxicaciones, así como los desórdenes metabólicos innatos.

TRATAMIENTO

El paciente con Síndrome de Reye debe ser internado inmediatamente en una unidad de cuidados intensivos para la monitorización de fluidos, electrolitos, gases hemáticos, presión arterial y presión intracraneal. El tratamiento incluye:

  • Tratamiento del edema cerebral (es habitualmente la causa de la muerte): evitar punciones lumbares.

    • Hiperventilación manteniendo pCO2 entre 26-29 mmHg.

    • Monitorización de presión intracraneal a través de craneotomía.

    • Perfusión de manitol a dosis de 0,5 g/kg, en 15 minutos cada 6 horas si fuera necesario.

    • Restricción de aporte de líquidos a 2/3 de necesidades basales, máximo.

    • Coma barbitúrico: atención en los posibles errores del ciclo de la urea, ya que en ocasiones el fenobarbital puede empeorar los niveles de amonio.

  • Tratamiento de la hiperamonemia.

    • Restricción absoluta de ingesta de proteínas al menos las primeras 48 horas.

    • Activar la NAGS para sintetizar NAG:

      • Aportar L-arginina a dosis de 400-500 mg/kg/día en perfusión i.v. u oral continua en solución al 10% con glucosado al 5%.

      • Existe la posibilidad de dar un análogo del NAG, el N-carbamilglutamato (NCG), que se emplea en los déficits de NAGS, y que también activa la carbamilfosfato sintetasa.

    • Derivar el exceso de amonio y de glutamina, transformándolos en fenilacetilglutamato, dando fenilbutirato a dosis de 0,5 g/kg/día por vía nasogástrica a débito continuo. El aporte de benzoato sódico también deriva el amonio a hipurato; se emplea a dosis de 0,25-0,5 g/kg/día.

    • Derivar el exceso de amonio circulante (y de otros metabolitos tóxicos que hubiere; acilcarnitinas, ácidos orgánicos, lactato) con medidas externas: exanguinotransfusión, hemodiálisis con ultrafiltración para quitar agua, hemofiltración.

  • Aporte de energía en forma de glucosa a dosis de 10-15 mg/kg/min, via i.v central, con insulina si las glucemias fueran superiores a 180 mg/dl.

A partir de las 48 horas y en espera de los resultados completos, administrar por nutrición enteral continua o por vía parenteral una alimentación con aportes muy altos de energía con hidratos de carbono, restringida en grasas (en defectos de la b- oxidación mitocondrial), sin triglicéridos de cadena media (MCT) si se sospecha un déficit de la b-oxidación de acidos grasos de cadena media y corta, pero con MCT si se sospecha alteración de transporte de carnitina y/o déficit de b-oxidación de cadena larga y muy larga. El aporte de proteínas (amoniácidos) se comenzará cuando se haya normalizado el amonio, y su restricción dependerá del diagnóstico de sospecha.

  • Terapia de cofactores. Al ingreso desconocemos el diagnóstico etiológico, pero si podemos tener una aproximación a él. El aporte de posibles cofactores enzimáticos puede mejorar el estado del paciente, no produciendo patología añadida:

    • Riboflavina (vit. B2): 50-100 mg/8 horas.

    • Biotina (vit. H): 10 mg cada 8 horas.

    • Piridoxina (vit. B6): 100 mg cada 8 horas.

    • Tiamina (vit.B1): 100 mg cada 8 horas.

    • Hidroxicobalamina (OH-B12): si se sospecha metilmalónico acidemia: 2mg i.m/día.

    • Vitamina K: si hay trastornos de coagulación.

  • Tratamiento con L-carnitina i.v (repartida como máximo cada 4-6 horas), en caso de hemodiálisis y exanguinotransfusion debe ponerse al finalizar la sesión.

    • Si se sospecha deficiencia de CPT I, traslocasa, LCHAD y/o de enzima trifuncional de la b-oxidación mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga (miocardiopatía-miopatía-retinopatía-hepatopatía), utilizar a dosis de 30 mg/kg/día, ya que puede ser peligrosa en mayor dosis.

    • En defectos de transporte citoplasmático de carnitina, la dosis puede ser de 200-400 mg/kg/día.

    • En los defectos de VLCAD, MCAD, SCAD, SCHAD, MAD, complejo II (ETF), acidemias orgánicas con o sin cetonuria y en otras enfermedades metabólicas con hiperamonemia, la dosis de L-carnitina oscilan entre 50-100 mg/kg/día vía i.v.

  • Otras medidas. Si hubiese trastornos de coagulación, poner plasma fresco, y si hubiere antecedentes de varicela, no dudar en tratar con Aciclovir.

  • Urgente: remitir el plasma y la orina estraídos al ingreso lo antes posible al laboratorio especializado correspondiente para estudio. Reclamar resultados como urgentes.

Translated text

REYE SYNDROME

Reye's syndrome is a disease, often fatal, which affects all organs of the body; it is most harmful to the liver and brain.

It was first described in the early '60s and published by R. Douglas Reye in 1963 in The Lancet as a new syndrome, which made him suspect that the disease could be triggered by a drug or poison.

It occurs mainly in children aged between 3 and 12 years, most often during recovery from a viral infection; although it can affect people of any age, the prognosis worsens with age.

ETIOLOGY

Although the exact mechanism of its occurrence is still unknown, it is known that ingestion of aspirin during a viral disease such as the flu or chickenpox significantly increases the incidence of Reye syndrome. An epidemiological study showed that 90% of patients affected by this disease had ingested salicylates before or during a viral infection. This is because salicylates uncouple oxidative phosphorylation, behaving as toxic for liver mitochondria, thus causing a number of metabolic disorders such as hyperammonemia, lactic acidosis and elevated plasma fatty acids, which would be responsible for the associated brain lesions.

Although it is possible to develop Reye syndrome without having taken aspirin, there are numerous studies showing a relationship between syndrome and salicylates intake. A study performed by Belay in 1999 found detectable levels of salicylates in blood in 82% from 531 patients with Reye syndrome.

Therefore, in 1980 the CDC issued its first warning about giving aspirin to children with chickenpox or influenza. The FDA and the American Academy of Pediatrics have supported this warning. A study performed by Belay in 1999 showed that the incidence of Reye's syndrome has decreased since 1980, when 555 cases were reported.

In addition to its association with influenza and chicken pox viral infections, Adenovirus, Coxsackievirus, Epstein Barr, measles viruses or vaccination with DTP and MMR are also associated with this syndrome.

It has also been postulated that tumor necrosis factor released by toxin-activated macrophages, viral infections or toxic substances, produce metabolic effects similar to those of REYE pathology.

CLINIC

It is a disease with a high mortality rate, between 20-40%, but with a good prognosis for those who overcome the acute phase.

Symptoms usually appear after a viral infecction, 90% after influenza B in children aged 10-14 years; although it can also occur in 5-7% of cases after varicella infection in children aged 5-9 years.

It appears with abrupt onset encephalopathy and cerebral edema associated with liver damage, with hepatomegaly and fatty degeneration.

It usually appears as a biphasic disease. In the first phase, symptoms such as vomiting impaired level of consciousness with somnolence, stupor or delirium. A few hours later, in the second phase, it can appear as seizures, hyperpnea, decerebrate rigidity and coma. Common symptoms are hyperactivity of the sympathetic system.

Encephalopathy lasts 3 to 4 days causing death if treatment is not promptly initiated.

CLASSIFICATION OF REYE SYNDROME STAGES

Stage 0

Alert status, out of normal clinic historial and laboratory test´s results compatible with Reye syndrome, without typical clinical observations.

Stage 1

Vomiting, drowsiness and lethargy

Stage 2

Nervousness, irritability, aggressiveness, confusion, delirium, tachycardia, hyperventilation, dilated pupils, hyperreflexia, positive Babinski sign and appropriate response to nociceptive stimuli..

Stage 3

Dullness, coma, rigidity and decortical inappropriate response to nociceptive stimuli..

Stage 4

Deep coma, mindless rigidity, fixed and dilated pupils, loss of oculovestibular reflexes.

Stage 5

Convulsions, flaccid paralysis, absence of deep tendon reflexes, absence of pupillary response and respiratory arrest..

Stage 6

Patients who cannot be classified due to have been treated with curare or other medications that alter the level of consciousness..

Centers for Disease Control: Reye syndrome surveillance- United States, 1989. JAMA 1991; 265:960

DIAGNOSIS

Diagnosis begins with the clinical presentation of the patient. Furthermore, additional tests should be performed to confirm the clinical picture.

To that end, liver function tests are performed that will show an increase in transaminases (aspartate or alanine transaminase) above 100 umol / l; increased prothrombin time (PT) and increased ammonium, specifically arterial, as well as hypoglycemia and metabolic acidosis with respiratory alkalosis

Other tests to be performed:

  • ECG which is indicative of the severity and progress of brain involvement.

  • Liver biopsy which is conclusive.

After studying the sample in sections prepared by freezing, hepatic steatosis is observed or fatty liver degeneration (FLD) with intracytoplasmic microvacuolar uniform and panlobular infiltration.

Electron microscopy shows that the liver tissue has a mitochondrial injury that varies according to disease severity and that it is associated with decreased glycogen content; proliferation of smooth endoplasmic reticulum, impairment of peroxisomes and mitochondrial matrix tumefaction.

Due to the existence of mitochondrial injury in other extrahepatic cell lines, muscle needle biopsy could be an alternative, especially if coexistant coagulopathy hinders liver functions, although it does not offer any significant differences.

NMR with spectroscopy is a good noninvasive diagnostic alternative since from the very the first day of the disease, high levels of glutamine and low concentrations of choline derivatives in addition to an excess of lactate, are detected.

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

The differential diagnosis includes: encephalopathy due to other causes, encephalitis, meningoencephalitis (ruled out by the study of CSF), diabetes, sudden infant death syndrome, kidney or liver failure, abuse of designed drugs and other poisoning as well as other inborn metabolic disorders.

TREATMENT

The patient with Reye's syndrome should be immediately hospitalized in an intensive care unit fit for fluids, electrolytes, hematological gases, blood pressure and intracranial pressure monitoring. Treatment includes:

  • Treatment of cerebral edema (which is usually the cause of death): avoid lumbar punctures.

  • Hyperventilation, keeping pCO2 between 26 to 29 mmHg.

  • Monitoring intracranial pressure via craniotomy.

  • Mannitol infusion: doses of 0.5 g / kg delivered in a time interval of 15 minutes. Repeated every 6 hours as needed.

  • Restriction of fluid intake to a maximum of 2/3 of the basal needs

  • Barbiturate coma: pay special attention on possible failures of the urea cycle, since sometimes phenobarbital can worsen ammonium levels.

  • Treatment of hyperammonemia.

  • Absolute restriction of protein intake at least for the first 48 hours.

  • Enable NAGS to synthesize NAG:

  • Provide L-arginine at doses of 400-500 mg / kg / day by continuous iv infusion or oral solution 10% with 5% dextrose.

  • There is the possibility of providing an NAG analogue such as, N-carbamylglutamate (NCG), used in NAGS deficits, which also activates carbamoyl phosphate synthase.

  • Derive excess of ammonia and glutamine, transforming them into phenyl acetyl glutamate, by providing phenylbutyrate at a dose of 0.5 g / kg / day by continuous nasogastric or continous drain. Provision of sodium benzoate also converts ammonia to hippurate; it is used at doses of 0.25-0.5 g / kg / day.

  • Derive excess of circulating ammonia (and other potentially existing toxic metabolites as acylcarnitines, organic acids, lactate) with external maneuvers: exchange transfusion, hemodialysis with ultrafiltration to remove water, hemofiltration.

  • Energy input in the form of glucose at 10-15 mg / kg / min, doses, via central iv with insulin if glycemia were higher than 180 mg / dl.

48 hours after the start of this treatment, and waiting for comprehensive results, very high energy inputs administered by continuous enteral feeding or intravenous feeding with carbohydrate, fat-restricted (if defects in mitochondrial b-oxidation are suspected) without medium-chain triglycerides (MCT) if a shortage of the b-oxidation of fatty acids of medium and short chain is suspected but with MCT if carnitine transport alteration and / or deficit of b-oxidation of long-chain and very long fatty acids is suspected. The supply of proteins (amino acids) will begin after normalization of ammonium levels, and its restriction will depend on the suspected diagnosis.

  • Cofactors therapy. At admission, the etiology is unknown, but we do have a hint about it. The possible contribution of enzyme cofactors may improve the patient's condition, avoiding added pathologies:

  • Riboflavin (vit. B2): 50-100 mg / 8 hours.

  • Biotin (Vitamin H), 10 mg every 8 hours.

  • Pyridoxine (B6 vit.): 100 mg every 8 hours.

  • Thiamine (vit.B1): 100 mg every 8 hours.

  • Hydroxocobalamin (OH-B12):if methylmalonic acidemia is suspected 2mg im / day.

  • Vitamin K: If clotting disorders exist.

  • Intravenous (iv) treatment with L-carnitine (distributed at least every 4-6 hours), if hemodialysis and exchange transfusion is planned, it should be set up at the end of the session.

  • If deficiency CPTI, translocase, LCHAD and / or trifunctional enzyme of mitochondrial fatty acid oxidation of long chain fatty acids (cardiomyopathy, myopathy, retinopathy, hepatopathy) is suspected, use a dose of 30 mg / kg / day, it can be dangerous at higher doses.

  • In cytoplasmic defects of carnitine transportation, the dose can be 200-400 mg / kg / day.

  • If defects in VLCAD, MCAD, SCAD, SCHAD, MAD, complex II (ETF), acidemias with or without ketonuria organic and other metabolic diseases with hyperammonemia acidemias, the dose of iv L-carnitine varies between 50-100 mg / kg / day

  • Other measures. If coagulation disorders exist, transfuse fresh plasma and if any historythere is of chickenpox, do not hesitate in dealing with Acyclovir

  • Urgent: at admission, send as soon as possible the extracted plasma and urine to the corresponding specialized laboratory for adequate studies. Claim results as URGENT.


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