9th International Workshop on Clinical Pharmacology of hiv therapy. New Orleans, la, April 7-9, 2008






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9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. New Orleans, LA, April 7-9, 2008.
Nuria Saigi y Montse Tuset. Servicio de Farmacia. Hospital Clínic de Barcelona.

Principales aportaciones:
Interacciones de los antirretrovirales entre sí:


  • Con la administración de una dosis única de 800/100 mg c/24h de darunavir/ritonavir (DRV/r) (pauta para pacientes no pretratados) se consigue mantener unos niveles adecuados de darunavir por un período de tiempo de mínimo 48h, con lo que se esperan beneficios importantes para los pacientes con un bajo nivel de adherencia a la terapia antirretroviral.

  • Raltegravir (RAL) y lopinavir/r (LPV/r) pueden administrarse conjuntamente sin que se requiera ajuste de dosis.

  • Raltegravir y tipranavir/r pueden administrarse conjuntamente sin que se requiera ajuste de dosis.

  • La coadministración de NVP con ATV/r conlleva una disminución de la Cmin de ATV casi a la mitad. Sin embargo, podría ser una alternativa terapéutica válida para aquellos pacientes VIH-positivos que no muestren resistencia a los inhibidores de la proteasa.


Interacciones de los antirretrovirales con alimentos


  • Maraviroc puede administrarse con o sin alimentos.

  • Rilpivirine (TMC278) debe ser administrado conjuntamente con alimentos. La toma de TMC278 sin alimentos o con bebidas ricas en proteínas, disminuye los niveles en un 40-50%.

  • El consumo de zumo de arándanos no altera los niveles plasmáticos de lopinavir/ritonavir ni de atazanavir.


Interacciones de los antirretrovirales con otros fármacos


  • En pacientes con cirrosis hepática Child-Pugh A que deban recibir voriconazol junto con efavirenz, el ajuste de dosis de EFV a 300 mg/24h y de VOR a 200 mg/12h (doble de la dosis recomendada en pacientes con cirrosis hepática Child-Pugh A/B en ausencia de EFV) podría ser una opción terapéutica en aquellos pacientes VIH positivos con cirrosis leve infectados por Cryptococcus.

  • ATV no potenciado incrementó el AUC de una dosis única de 4 mg de rosiglitazona un 35%, mientras que ATV/r la redujo un 17% (lo que indica que prevalece el efecto inductor del CYP2C8 de RTV sobre sobre el efecto inhibidor de ATV).


Interacciones de los antirretrovirales en fase de investigación


  • Ausencia de interacción entre etravirina y digoxina.

  • Elvitegravir puede administrarse con atazanavir como potenciador, ahorrándose la administración de ritonavir.

  • Cuando se asocia elvitegravir/ritonavir (EVG/r) a rifabutina (RFB) se recomienda reducir la dosis de RFB a 150 mg/48h.

  • UK-453,061, un nuevo no nucleósido, aumentó los niveles plasmáticos de zidovudina, disminuyó los de midazolam y no modificó prácticamente las de etinilestradiol/levonorgestrel.

  • Ketoconazol incrementó los niveles de UK-453,061, 1,8 veces aproximadamente, debido a la inhibición del CYP3A4. Por el contrario, rifampicina redujo los niveles de UK-453,061 en un 80-90%, debido a una inducción de CYP3A4 y de la glucuronidación.

  • Maraviroc y UK-453,061 pueden coadministrarse sin que se requiera ajuste de dosis.

  • IDX899, un nuevo ITINN, no aumentó significativamente las concentraciones plasmáticas de atazanavir. Ello sugiere que IDX899 no tiene efecto inhibidor sobre el CYP3A4.


RESUMEN DE LAS PRINCIPALES COMUNICACIONES SOBRE INTERACCIONES
Interacciones de los antirretrovirales entre sí.

Darunavir/ritonavir
Sekar V., Spinosa-Guzman S., Meyvisch P., Stevens T., De Pauw M., Vangeneugden T., et al. Cocktail study to investigate the in-vivo drug interaction potential of darunavir co-administered with low-dose ritonavir (DRV/r) on cytochrome P450 enzymes 2D6, 2C9 and 2C19 [Abstract P23]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. New Orleans, LA, April 7-9, 2008.
Tanto darunavir como ritonavir presentan efecto inhibidor del CYP3A4. Adicionalmente, la coadministración de ritonavir como potenciador farmacocinético de darunavir explica el efecto inductor sobre CYP2C9, CYP2C19 así como el efecto inhibidor sobre el CYP2D6 que se observa al administrar darunavir potenciado con ritonavir.
Sekar V. et al., realizaron un estudio voluntarios sanos (n=12) de fase I abierto, aleatorizado y de diseño cruzado. Los voluntarios recibieron una dosis única de un cóctel de fármacos que consistió en warfarina 10 mg (metabolizada por CYP2C9) suplementada con 10 mg de vitamina K1 (para contrarrestar los efectos de warfarina en los voluntarios sanos), dextrometorfano 30 mg (metabolizado por CYP2D6) y omeprazol 40 mg (metabolizado por CYP2C19) (tratamiento A). El tratamiento B consistió en darunavir/ritonavir (DRV/r) 600/100mg c/12h durante 7 días y el séptimo día se administró el mismo cóctel de fármacos. En presencia de DRV/r, el AUC de S-warfarina disminuyó un 21% y la razón de AUCs entre omeprazol y su metabolito 5-OH-omeprazol disminuyó un 31% sugiriendo en ambos casos una inducción de CYP2C9 y CYP2C19. En cambio la razón de AUCs entre dextrametorfano y su metabolito aumentó hasta 3 veces más debido a un aumento en las concentraciones de dextrometorfano sin que se modificaran las de su metabolito. Ello sugiere que intervienen en este caso tanto la inhibición del CYP2D6 como la del CYP3A.

Boffito M., Moyle G., Hill A., Sekar V., Lefebvre E., De Pauw M., et al. The pharmacokinetic profile of darunavir with low-dose ritonavir (DRV/r) in various multiple-dose regimens over 120 hours [Abstract P31]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. New Orleans, LA, April 7-9, 2008.
Con la administración de una dosis única de 800/100 mg c/24h de darunavir/ritonavir (DRV/r) se consigue mantener unos niveles adecuados de darunavir por un período de tiempo prolongado, con lo que se esperan beneficios importantes para los pacientes con un bajo nivel de adherencia a la terapia antirretroviral.

El estudio TMC114-C137 es un ensayo de fase I, abierto y de diseño paralelo, en el que se evaluó la PK de distintas pautas terapéuticas de dosis múltiples de DRV/r a lo largo de períodos de 120h. Se incluyeron 40 voluntarios sanos que se dividieron en 5 paneles de 8 individuos. Cada panel recibió, durante 7 días 5 pautas distintas de DRV/r: 400/100 mg C/24h, 800/100 mg c/24h, 1200/100 mg c/24h, 400/100 mg c/12h y 800/100 mg c/12h. Los fármacos se administraron después un desayuno estándar. La Cmin para todas las pautas de DRV sobrepasó 55ng/mL (EC50 in vitro del virus salvaje corregida para la unión a proteínas plasmáticas). La dosis 800/100 mg c/24h, investigada en pacientes naive, se mantuvo por encima de la EC50 durante al menos las 48h posteriores a su administración. Para las pautas c/24h, la Cmin y el AUC aumentaron de forma proporcional a la dosis y la semivida de DRV en los distintos regimenes fue de 10,9 – 17,2h.
Raltegravir-Lopinavir/ritonavir

Rhame F., Long M., Acosta E. RAL-KAL: Pharmacokinetics of coadministered Raltegravir and Lopinavir-Ritonavir in healthy adults [abstract 019]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. New Orleans, LA, April 7-9, 2008.
Raltegravir (RAL) y lopinavir/r (LPV/r) pueden administrarse concomitantemente sin que se requiera ajuste de dosis.

Rhame F. et al llevaron a cabo un estudio abierto, de tres períodos y secuencial con 15 voluntarios sanos, que recibieron en el primer período 400 mg/12h RAL durante 4 días, en el segundo período 2 tabletas/12h de LPV/r durante 10 días y en el tercer período: 400 mg/12h RAL + 2 tabletas/12h de LPV/r durante 4 días. Se compararon los parámetros farmacocinéticos obtenidos en los distintos períodos. La combinación fue bien tolerada y no se observaron modificaciones en los parámetros de laboratorio. Los parámetros farmacocinéticos para RAL, LPV, RTV fueron comparables en los distintos periodos del estudio y similares a los obtenidos en anteriores estudios, a excepción de la Cmin de RAL , que fue un 30% menor en presencia de LPV/r (34,4 ng/mL en comparación con 49,4 ng/mL con RAL solo), pero se mantuvieron dentro de los niveles terapéuticos (IC95 para RAL: 33 nM ó 15 ng/mL). Por ese motivo las dosis para los fármacos no necesitan ser reajustadas.
Raltegravir-tipranavir/ritonavir

Rahal A., Soulié C., Schneider L., Ghosn J., Boué J., Reynes J. et al. Therapeutic Drug Monitoring of Raltegravir (MK-0518) in experienced HIV-infected patients [Abstract 025]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. New Orleans, LA, April 7-9, 2008.
La Cmin de raltegravir (RAL) no se ve afectada por darunavir (DRV) pero sí por atazanavir (ATV) o tipranavir (TPV).

En el estudio de Rahal A. et al, se evaluó la variabilidad de los niveles de RAL en pacientes pretratados(n=213) incluidos en el programa de acceso espandido French EAP. Los pacientes fueron incluidos en un estudio multicéntrico donde recibieron alguno de los 3 tratamientos siguientes en combinación con etravirina (64%), enfuvirtide y 2 análogos de nucleósidos: A) RAL + DRV/r; B) RAL + ATV/DRV/r y C) RAL + TPV/r.
La determinación de las Cmin de RAL en los distintos tratamientos (expresada como mediana e IQR) fue de 96 (38-259), 182 (76-452), 52 (30-224) ng/ml para los tratamientos A, B y C, respectivamente, con diferencias que resultaron estadísticamente significativas entre A/B, A/C y B/C. La Cmin de RAL determinada al administrarlo con DRV/r, no varía a pesar de la importante variabilidad interindividual de DRV (estudios anteriores llegaron a los mismos resultados). Sin embargo, en la coadministración de RAL con TPV/r, la Cmin de RAL disminuye significativamente y con ATV se incrementa en un 40%.
Cabe recordar que, según la ficha técnica del producto, RAL puede ser administrado con todos estos fármacos sin que se requiera ajuste de dosis. Ello se basa en los datos presentados por Kumar et al.
Kumar P.N., Cooper D.A.,. Steigbigel R.T, Zhao J., Teppler H.,. Nguyen B-Y for the BENCHMRK-1 and BENCHMRK-2 Study Groups. Efficacy of Raltegravir, an HIV Integrase Inhibitor, in Combination with Regimens Containing Enfuvirtide, Darunavir, or Tipranavir in Patients with Triple-class Resistant Virus: Combined Results from BENCHMRK-1 and BENCHMRK-2 [abstract P7.2/06]. 11th European AIDS Conference /EACS. Madrid, Spain, October 24-27, 2007.
Los estudios BENCHMRK-1 y 2 son estudios internacionales, aleatorizados y a doble ciego que evaluan la administración de raltegravir (400 mg c/12h) ó placebo junto con terapia optimizada de base en pacientes pretratados con infección por VIH y resistencias a las 3 clases de antiretrovirales. RAL demostró una eficacia superior a placebo: 62 vs 35% de los pacientes, respectivamente, con CV <50 copias/mL a las 16 semanas y mayor aumento de linfocitos CD4: 84 vs 36 (resultados similares a las 24 semanas). La eficacia a las 24 semanas de los pacientes que recibieron raltegravir junto con tipranavir y cuyo VIH era sensible a TPV (test genotípico) (n=53) fue comparable a la de los que recibieron raltegravir y no recibieron TPV (n=350): 70% vs 66% de los pacientes con CV <50 copias/mL a las 24 semanas. El respectivo aumento en el recuento de linfocitos CD4 fue tambien similar: +83 vs +86.
Nevirapina-atazanavir/ritonavir

Moltó J., Llibre JM., Valle M., Miranda C., Cedeño S., Pérez Alvarez N., et al. The effect of nevirapine (NVP) on the steady-state through concentrations of atazanavir/ritonavir (ATV/r) [Abstract P20]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. New Orleans, LA, April 7-9, 2008.
La coadministración de NVP con ATV/r conlleva una disminución de la Cmin de ATV casi a la mitad. Sin embargo los niveles de ATV se mantuvieron más altos que aquellos obtenidos previamente con ATV 400 mg no potenciado con ritonavir. El tratamiento fue bien tolerado, sugiriendo así una alternativa terapéutica válida para aquellos pacientes VIH-positivos que no muestren resistencia a los inhibidores de la proteasa.

Moltó et al presentaron los resultados de un estudio abierto, de secuencia fija en pacientes VIH-positivos (n=13). ATV/r 300/100 mg c/24h se inició un mínimo de 2 semanas antes de empezar NVP. Se administró NVP 200 mg/24h durante los 14 primeros días (período 1; días 0-14) y luego NVP 200 mg/12h (período 2; días 14-28). Se compararon las Cmin de ATV los días 0 y 28 y las Cmin de ATV y NVP con valores históricos. La razón de las medias geométricas (GMR) de las Cmin de ATV administrado el día 0 y el día 28 fue de 0,59, lo que indica una disminución del 41% en presencia de NVP. Sin embargo este valor fue más alto que el obtenido en los pacientes que recibieron ATV no potenciado (datos históricos en pacientes). La Cmin de NVP en este estudio fue un 46% mayor a la obtenida en ausencia de ATV/r (datos históricos en pacientes).

Efavirenz-emtricitabina y tenofovir

Bousquet L., Pruvost A., Didier N., Farinotti R., Mabondzo A. Combination of Tenofovir and Emtricitabine plus Efavirenz: In Vitro modulation of MRP transporter and intracellular drug accumulation [Abstract P21]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. New Orleans, LA, April 7-9, 2008.

Emtricitabina (FTC), efavirenz (EFV) y tenofovir diproxil fumarato (TDF) juntos o separados reducen la función de MRP1 pero no la de la glicoproteína P (Pgp) en los linfocitos in vitro. Este efecto es más pronunciado en combinaciones de TDF+EFV y FTC+TDF+EFV. Debido al bloqueo de MRP1 las concentraciones intracelulares de estos fármacos se incrementan en combinación, y particularmente EFV aumenta los niveles de FTC y TDF. Ese estudio in vitro apoya la efectividad de estas terapias combinadas en pacientes VIH-positivos.
Etravirina-enfuvirtide

Kakuda TN., Schöller-Gyüre M., Peeters M., Corbett C., De Smedt G., Woodfall BJ. et al. Pharmacokinetics of etravirine are not affected by sex, age, race, use of enfuvirtide or treatment duration in HIV-1 infected patients [Abstract P34]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. New Orleans, LA, April 7-9, 2008.
Kakuda TN. et al. presentaron los resultados de un subestudio farmacocinético de los estudios DUET realizados con etravirina. En este subestudio se incluyeron 25 pacientes con infección por el VIH de los que se obtuvieron datos sobre sus concentraciones plasmáticas a las 4 semanas y a las 28 semanas (n=23) y se investigó la posible relación de la farmacocinética de etravirina con diversas covariables. La farmacocinética de etravirina no varió en función de la edad, raza, sexo o del uso concomitante de enfuvirtide. En cambio, en presencia de tenofovir, el AUC de etravirina fue un 26% inferior. Los pacientes coinfectados por VHB ó VHC tuvieron un AUC de etravirina 1,35 veces mayor. También se observaron mayores concentraciones del fármaco en los pacientes con un peso más bajo y aquellos que tenían una mayor adherencia al tratamiento. Sin embargo, no se requiere ajuste de dosis para ninguna de estas covariables.

Administración de doble inhibidor de proteasa como único tratamiento antirretroviral

Peytavin G, Chazallon C, Descamps D, Capitant C, Katlama C, Pialoux G, et al. Pharmacokinetic, safety and efficacy of two dual PI regimens (FPV/r bid/ATV qd and SQV/ATV/r qd) for the treatment of antiretroviral-naïve HIV-1 subjects: a randomized pilot study (ANRS 127) [Abstract P39]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. New Orleans, LA, April 7-9, 2008.

La administración de doble inhibidor de proteasa (FPV/r+ATV ó SQV/r + ATV) como único tratamiento antirretroviral es bien tolerada pero debido a su perfil de eficacia, quedaría restringida a los pacientes naive con una carga viral baja a intermedia.

ANRS 127 es el estudio piloto en pacientes naive aleatorizado de dos ramas, la primera de las cuales recibió FPV/r 700/100mg c/12h más ATV 300mg c/24h (n=30) y la segunda SQV/ATV/r 1500/300/100mg c/24n total (n=31). Los valores basales de CV y recuento de linfocitos CD4 eran de 4,8 log10 copias/mL y 271 linfocitos CD4/mm3. El “end point” primario de eficacia era la obtención de una CV<50 copias/mL a las 16 semanas y este objetivo debía alcanzarse por lo menos en un 50% de los pacientes. Cualquier modificación del tratamiento antes de las 16 semanas se consideró como fracaso. A pesar de que las pautas fueron bien toleradas, en ninguna de las ramas se alcanzó el objetivo deseado. A las 16 semanas tan sólo alzancaron una CV<50 copias/mL un 40% de los pacientes en la rama de FPV/r/ATV y un 41,9% en la rama de SQV/ATV/r. Las Cmin de ATV, APV y SQV estuvieron dentro de los margenes esperados.No se observó relacion entre las Cmin de los IPs y la respuesta virológica a las 16 semanas.

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